БЭ обусловлены ростом числа копий кодирующих и некодирующих повторов ДНК. В основном это тринуклеотидные повторы. Однако имеются заболевания, обусловленные тетра-, пента- и двенадцатинуклеотидными повторами (см. ниже).
Выделены четыре типа классификаций болезней экспансии: А,
Б, В и Г.
• А. Классификация в зависимости от эффекта мутантного гена.
В основу классификации положено деление БЭ на два класса.
— Первый класс — болезни, обусловленные мутациями с эффектом «минус». Такие мутации приводят к нарушениям экспрессии генов: при атаксии Фридрейха (ген Х25), миотонической дистрофии (гены DMPK и ZNF9), прогрессирующей миоклонус-эпилепсии (ген CSIB) и УО, синдроме Мартина-
Рис. 74. Модели генной конверсии, инициированной двухнитевыми разрывами ДНК (по Cummings C.J. and Zoghbi H.Y., 2000).
Стрелки указывают направление синтеза ДНК в рамках репарации двухнитевых разрывов. Поврежденная молекула ДНК выделена белым цветом. Матричная цепь ДНК выделена черным цветом. Дочерняя вновь синтезированная цепь ДНК имеет серый цвет. Области тандемных повторов обозначены вертикальными линиями.
Модель a демонстрирует разрешение двух четырехнитевых структур (структуры Холидея) — они обведены кругами. Модель a ведет к генной конверсии, ассоциированной с кроссинговером в 50\% случаев. Модель б — синтеззависимый отжиг цепей ДНК. Модель в — перестройки тандемных повторов по модели б. Модель в’ — отделение вновь синтезированной цепи и ее повторный ошибочный отжиг на матрице
Белл (ген FRAXA) или УО, сцепленной с ломкой Х-хромосомой (ген FRAXE). Патогенез этих заболеваний связан либо с выключением экспрессии гена в результате инактивации его промоторной области (гены FMR1 и FMR2), либо с нарушением (блокированием) транскрипции гена (гены DMPK и FRDA).
— Второй класс — болезни, обусловленные мутациями с эффектом «плюс». Такие мутации приводят к появлению токсических белков, повреждающих подкорковые структуры мозга — это все остальные болезни, не вошедшие в класс болезней с эффектом «минус». Их патогенез обусловлен увеличением длины полиглутаминового тракта (9 болезней, связанных с триплетом CAG, кодирующим глутаминовую кислоту) или увеличением длины полиаланинового тракта (одна болезнь). Следует отметить, что белки полиглутаминового тракта приобретают характеристики, напоминающие характеристики прионных белков (см. главу 29): они вызывают токсический эффект в нейронах подкорковых отделов мозга, что связано с апоптозом.
• Б. Классификация в зависимости от кодирующих и некодирующих повторов. В ее основу также положено деление БЭ на два класса.
— Первый класс — болезни, связанные с кодирующими повторами. Среди них 18 заболеваний, включая 9 нозологий, обусловленных полиглутаминовыми трактами: болезнь Кеннеди (Xq12), денторубропаллидольюисова атрофия (12р13.31), СЦА 6 типов: 1 (6р23), 2 (12q24.1), 3 (14q32.1), 6 (19р13), 7 (3р14.1) и 17 (6q27), хорея Гентингтона (4р16.3); а также 9 нозологий, обусловленных полиаланиновыми трактами: блефарофимоз и эпикант (3q23), врожденный синдром центральной гиповентиляции (4р12), клайдокраниальная дисплазия (6р21), семейная алобарная голопрозэнцефалия (13q32), околофарингеальная мышечная дистрофия (14q11), рука-нога-генитальный синдром (17р15), синполидактилия (2q31), Х-сцепленная УО в сочетании с дефицитом гормона роста (Xq26.3), Х-сцепленная УО в сочетании с эпилепсией (Хр22.13);
— Второй класс — болезни, связанные с некодирующими (микросателлитными) повторами. Среди них 9 заболеваний: атаксия Фридрейха (9q13), миотоническая дистрофия, тип 1 (19q13.3) и тип 2 (3q21), синдром Мартина-Белл или УО FRAXA (Xq27.3),
УМО FRAXE (Xq28), прогрессирующая миоклонус-эпилепсия (21q22.3), СЦА трех типов: 8 (13q21), 10 (22q13) и 12 (5q31-33).
• В. Классификация в зависимости от состава моноаминокислотного тракта. Эта классификация входит составной частью в первый класс из 18 болезней классификации Б, включая 9 болезней полиглутаминового и 9 болезней полиаланинового трактов (нозологии приведены выше).
• Г. Классификация в зависимости от локализации копий повторов в транслируемой и нетранслируемой областях генов. В первом случае экспансия колеблется в пределах 40-80 копий повторов, нарушения транскрипции и трансляции мутантных генов отсутствуют, и БЭ возникают в результате неправильного функционирования протяженных трактов. Для таких болезней характерна поздняя манифестация с неуклонным прогрессированием (например, хорея Гентингтона и разные типы СЦА). Во втором случае экспансия достигает больших значений и колеблется от нескольких сотен до нескольких тысяч копий повторов. При таких болезнях характер клинических проявлений и темп прогрессирования тесно связаны с неправильным функционированием протяженных трактов, ибо большое число копий нуклеотидных повторов делает ген нестабильным, приводя к феномену антиципации в семейных родословных.
К этому классу принадлежат: атаксия Фридрейха, миотоническая дистрофия и синдром Мартина-Белл.