В настоящее время известно, что около 80\% всех ранее необъяснимых привычных потерь беременности (после исключения генетических, эндокринных, анатомических и инфекционных причин) обусловлено иммунологическими нарушениями. Принято различать аутоиммунные и аллоимунные нарушения, ведущие к привычному невынашиванию беременности.
При аутоиммунных процессах предметом агрессии иммунной системы являются собственные ткани материнского организма, т.е. имеет место направленность антительного ответа против собственных антигенов. В этой ситуации плод страдает вторично в результате повреждения материнских тканей. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигенов эмбриона/ плода, полученных от отца и являющихся потенциально чужеродными для организма матери.
К аутоиммунным нарушениям, наиболее часто встречающимся у больных с привычной потерей беременности, относится наличие в сыворотке антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных аутоантител. Так, установлено, что у 31\% женщин с ППБ вне беременности выявляются аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы [thyroid microsomal (thyroid peroxidase) autoantibodies]; при этом риск самопроизвольного прерывания беременности в I триместре гестации возрастает до 20\%.
При привычной потере беременности наличие антинуклеарных и антитиреодных антител указывает на необходимость дальнейшего обследования для выявления аутоиммунного процесса и верификации диагноза. Общепризнанным аутоиммунным состоянием, ведущим к гибели эмбриона/плода, в настоящее время остается антифосфолипидный синдром (синдром Хьюса). Он описан в 1986 г. G.R.V. Hughes. Одним из трех клинических критериев которого является синдром потери плода, а также открытие в конце XX в. целого ряда генетически обусловленных тромбофилий — дефициты протеинов С, S, мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, синдром липких тромбоцитов и др. позволило предположить новый механизм эндотелиальных повреждений, лежащий в основе развития синдрома потери плода и целого ряда других осложнений беременности. Более того, исследователи проблемы тромбофилии в разных странах мира независимо друг от друга получили данные о доминирующей роли приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии, а также их сочетания в синдроме потери плода. По обобщенным данным мировой литературы роль тромбофилии в структуре причин синдрома потери плода составляет от 40 до 75\%.
К аутоиммунным факторам привычной потери беременности относят наличие антител к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ). Механизм действия антител состоит не только в препятствовании связыванию ХГЧ с рецепторами желтого тела яичников, но и в прямом повреждающем влиянии на клетки эмбриональной трофэктодермы. У 95\% женщин с высокими титрами антител к ХГЧ наблюдалась угроза прерывания беременности в I триместре. Антитела к ХГЧ при проведении иммуноферментного анализа перекрестно реагируют с ЛГ и ФСГ, что обусловлено наличием общих антигенных детерминант. Подобные гормональные и аллоиммунные нарушения ведут к раннему развитию ДВС-синдрома (с 3-8 нед беременности) и как следствие к угнетению гормонпродуцирующей и трофической функции трофобласта.
Аллоиммунные нарушения. В настоящее время к аллоиммунным процессам, ведущим к потере беременности, относят наличие у супругов повышенного (более 3) количества общих антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (часто наблюдается при родственных браках); низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери; повышенное содержание естественных клетоккиллеров (NK-клеток CD56, CD16) в эндометрии и периферической
крови матери как до, так и во время беременности; высокие уровни в эндометрии и сыворотке ряда цитокинов, в частности γ-интерферона, фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов-1 и -2. В настоящее время аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности, и пути коррекции указанных выше состояний находятся в стадии изучения. Нет единого мнения о методах терапии. По данным одних исследователей, активная иммунизация лимфоцитами донора не оказывает ожидаемого эффекта, другие описывают значимый положительный эффект при такой иммунизации и лечении иммуноглобулинами. В настоящее время одним из иммуномодулирующих средств в ранние сроки беременности является прогестерон. В частности, в исследованиях доказана роль дидрогестерона в суточной дозе 20 мг у женщин с привычной потерей беременности в I триместре беременности при повышенном уровне CD56-клеток в эндометрии.
Таким образом, привычная потеря беременности является сложной мультифакториальной патологией, обуславливающей высокую перинатальную смертность и заболеваемость, и требующей индивидуального и тщательного подхода к обследованию, лечению и ведению беременности.
Изучение эхографических особенностей развития эмбриона и экстраэмбриональных структур при привычной потере беременности позволило нам установить прогностические неблагоприятные маркеры, представленные в табл. 9. На сегодняшний день, по данным большинства исследователей, важнейшим ультразвуковым критерием, подтверждающим патологическое течение беременности, является несвоевременное обнаружение в полости матки эмбриона.
У 15,24\% выявляется отставание КТР от ожидаемых значений на 6-10 дней, и у 25\% из них сохраняется отставание копчико-теменного размера эмбриона от гестационного срока не более чем на 7 дней. Прогрессирующее снижение КТР эмбриона в сочетании с уменьшением объема плодного яйца позволило диагностировать задержку роста эмбриона, что явилось клиническим симптомом первичной плацентарной недостаточности. При отставании КТР от должного для гестационного срока более чем на 2 нед при сроке менее 9 нед (КТР менее 18 мм) все беременности закончились самопроизвольным выкидышем. Одним из крайне важных маркеров адекватного развития плода и его нормального функционального состояния являются особенности его сердечной деятельности. В нашем исследовании в группе беременных с ППБ в большинстве наблюдений (74,29\%)
Таблица 9. Эхографические особенности эмбриона при осложненном течении гестационного процесса у пациенток с привычной потерей беременности
|
Эхографический признак |
Частота, \% |
Течение беременности |
Исход беременности |
|
Отсутствие эмбриона в плодном яйце >14 мм |
2,78 |
Угрожающее прерывание беременности |
Анэмбриония |
|
Отсутствие сердцебиения при КТР>16 мм |
3,81 |
Угрожающее прерывание беременности |
Неразвивающаяся беременность (100\%*) |
|
Отставание КТР от срока на 6-10 дней |
15,24 |
Без осложнений 59,38\%* |
При прогрессировании отставания КТР: самопроизвольный выкидыш (60\%*), неразвивающаяся беременность (40\%*) |
|
Отставание КТР от срока >14 дней |
3,33 |
Угроза прерывания (57,14\%*), КТР>18 мм |
Самопроизвольное прерывание беременности (42,86\%*), КТР<18мм |
|
Брадикардия |
3,33 |
Угроза прерывания (100\%*) |
Самопроизвольное прерывание беременности (100\%*) |
|
Тахикардия |
18,57 |
Субхориальная гематома V>25 ml (41,03\%*) Угроза выкидыша (58,97\%*) |
Самопроизвольный выкидыш (при выраженной тахикардии на фоне начавшегося выкидыша) (12,5\%) |
Примечание. *Процент рассчитан из числа беременных с указанными изменениями сердечной деятельности эмбриона/плода.
динамика изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) эмбриона соответствовала параметрам физиологически протекающей беременности. У беременных с клинической картиной угрожающего прерывания у 10,95\% эмбрионов отмечена тахикардия. Выраженное возрастание ЧСС в пределах 190-210 уд/мин отмечается на фоне начавшегося самопроизвольного прерывания беременности.
Выявлено также снижение частоты сердечных сокращений (брадикардия до 90 уд/мин) у 3,33\% пациенток с клинической картиной угрожающего самопроизвольного выкидыша и диагностированной впоследствии гибелью эмбриона. Сравнение результатов исследования сердечной деятельности плода в I триместре с дальнейшим течением и исходом беременности установило, что величина ЧСС имеет прогностическое значение, прежде всего для первых 12 нед. Наблюдаемые нами изменения сердечной активности в 96\% свидетельствовали о патологическом течении I триместра беременности.
Кроме исследования эмбриона и оценки его жизнедеятельности, самого пристального внимания на ранних сроках беременности заслуживает изучение экстраэмбриональных структур плодного яйца, при этом наибольшего внимания заслуживают желточный мешок, хориальная и амниотическая полости. Из экстраэмбриональных структур наибольший интерес исследователей привлекает желточный мешок, так как данное образование первым (после плодного яйца) выявляется при ультразвуковом сканировании. В нашем исследовании эхографические отклонения в размере, форме и структуре желточного мешка выявлены у 31,48\% беременных. Из них у 48,53\% пациенток эти изменения встречались изолированно, у остальных 51,47\% они сочетались с другими отклонениями в развитии структур плодного яйца. У беременных с ППБ увеличение диаметра желточного мешка с эхопозитивным содержимым сочетается с многоводием и частичной корпоральной отслойкой хориона (рис. 18). В этом наблюдении на сроке 9 нед была диагностирована неразвивающаяся беременность. В дальнейшем течение беременности у пациенток с большим размером желточного мешка осложняется угрозой прерывания, преждевременным созреванием плаценты, гестозом. Таким образом, изучение размеров, структуры и формы желточного мешка позволяет не только прогнозировать неблагоприятные исходы беременности в I триместре, но и формирование ПН в последующем. Таким образом, благоприятный перинатальный исход
Рис. 18. Увеличение диаметра желточного мешка свыше 7 мм у пациентки с ретрохориальной гематомой, ранним маловодием и утолщением хориона в I триместре беременности
отмечен у 65\% пациенток с эхографическими особенностями желточного мешка, неблагоприятный — в 35\% наблюдений при условии сочетания с нарушениями развития других структур плодного яйца. Следовательно, эхографически регистрируемые аномалии желточного мешка не могут однозначно свидетельствовать о патологическом развитии беременности, однако их выявление является обязательным показанием для детального изучения эмбриона и экстраэмбриональных образований (амниотической и хориальной полостей).
При исследовании объемов плодного яйца раннее маловодие было нами установлено у 21,76\% плодов. Во всех наблюдениях уменьшение объема плодного яйца и амниотической полости (раннее маловодие) сопровождалось клиническими признаками угрозы прерывания беременности.
Несомненный интерес представляет выявленная нами взаимосвязь между ранним маловодием и наличием в анамнезе нарушений менструального цикла в виде недостаточности лютеиновой фазы, гиперандрогении, гиперпролактинемии различного генеза. Малые размеры плодного яйца выявлены у каждой пятой женщины старше 32 лет.
Ультразвуковое обследование установило у 65\% женщин основной группы наличие корпорального расположения гематомы, для которой явились характерными жалобы на тянущие боли внизу живота. Вместе с тем при супрацервикальной отслойке хориона (35\%) пациенток беспокоили преимущественно мажущие кровянистые выделения из половых путей.
Анализ течения и исхода беременности установил отрицательное прогностическое значение большого объема гематомы и ее корпорального расположения. Так, в 41\% наблюдений выраженная клиническая картина угрозы прерывания сочеталась с отслойкой плодного яйца в области одной из стенок полости матки. Наряду с этим, у двух пациенток с гематомой, расположенной в области проекции корня пуповины, произошел самопроизвольный выкидыш. Сопоставление клинических симптомов с данными ультразвуковой эхографии у женщин с частичной отслойкой хориона позволило выделить следующие особенности течения беременности. Так, симптомы угрожающего выкидыша, проявляющиеся болями внизу живота, явились наиболее характерными для корпорально расположенной гематомы. В свою очередь, супрацервикальная отслойка хориона сопровождалась преимущественно кровянистыми выделениями из половых путей.
Кроме желточного мешка, мы оценили эхографические характеристики хориона при ППБ. Исследование показало, что его патологические изменения в виде истончения, утолщения, нарушения структуры отмечались в 6,94\% наблюдений. У активно курящих женщин (4,2\%) хорион отличается диффузной неоднородностью за счет эхонегативных включений небольших размеров. В свою очередь, в 14,81\% установлено повышение эхогенности структуры, которое в 66,7\% происходило на фоне уреаплазменной инфекции.
Важно отметить, что у 88,2\% пациенток с патологией хориона диагностирован благоприятный исход беременности. Сравнительный анализ полученных результатов не выявил связи эхографического изображения хориона с особенностями течения беременности при
ППБ.
Наряду с эхографической оценкой развития плодного яйца, в работе определено влияние параметров маточно-плацентарно-плодового кровотоков в I триместре на течение и исход беременности при ППБ.
На основании результатов проведенного нами исследования определены особенности патогенеза ПН у женщин с ППБ и угрозой прерывания беременности:
• ранние признаки задержки роста эмбриона;
• нарушение сердечной деятельности эмбриона;
• изменения структуры провизорных органов и трофики эмбриона;
• недостаточные гестационные изменения в спиральных артериях;
• патология амниона;
• нарушение сопряженности становления маточно-плацентарного кровотока, кровотока в сосудах желточного мешка и плодовоплацентарной гемодинамики.
Нами было установлено, что существует четкая взаимосвязь неблагоприятных исходов беременности в I триместре с выявленными нарушениями кровотока в различных сосудистых звеньях системы мать-плацента-плод, сосудистой сети провизорных органов, артериальной и венозной гемодинамики плода позволяет рассматривать некоторые из них как прогностически неблагоприятные признаки, что позволяет скорректировать терапию и тактику ведения беременной.
Для самопроизвольного прерывания беременности прогностически неблагоприятными являются:
• наличие ретрохориальной гематомы большого (более 20 мл) объема и повышение сосудистого сопротивления в межворсинчатом пространстве и спиральных артериях;
• повышение сосудистого сопротивления в артериях желточного мешка и желточного протока;
• сохранение пульсирующего спектра кровотока в вене пуповины. В настоящее время, несмотря на большое количество работ,
доказывающих высокую эффективность предгравидарной подготовки женщин с привычной потерей беременности, в практической деятельности мы имеем дело с пациентками, не получившими должного обследования и лечения перед следующей беременностью. В связи с этим, при осложненном течении последующей беременности у пациенток с ППБ врачу приходится эмпирически подбирать адекватную патогенетическую терапию еще до получения результатов лабораторных методов исследования, поэтому особенно актуально использование разработанных эхографических критериев, позволя-
ющих не только своевременно диагностировать отклонения в течении беременности и становления системы мать-плацента-плод, но и выбирать наиболее рациональную лечебную тактику в отношении каждой пациентки с ППБ.
На основании результатов комплексного клинико-лабораторного, эхографического и допплерометрического обследования женщин в I триместре гестации с учетом клинико-анамнестических и лабораторных данных предложен дифференцированный подход к ведению беременности у пациенток с ППБ (табл. 10).
При наличии у пациенток с клинической картиной угрожающего выкидыша, осложненным акушерским анамнезом и низкими значениями базальной температуры сочетанное снижение объемов амниотической и хориальной полостей по данным эхографии производится назначение традиционной спазмолитической терапии (ношпа, папаверин, «Магне Вб») не вызвает положительной динамики клинической симптоматики. Кроме того, при эхографии, как правило, выявляется отсутствие полноценного желтого тела яичника, а у части женщин отмечается снижение базальной температуры до 36,8-37,0 °С.
В связи с этим целесообразно также назначение гормональной терапии гестагенами (дидрогестерон по 20 мг 2-3 раза в сут или микронизированный прогестерон по 200 мг 2-3 раза в сут перорально или интравагинально с последующим снижением до 16 нед беременности). В результате данного лечения отмечается регресс всей клинической симптоматики на фоне достоверного увеличения размеров плодного яйца и адекватный прирост эмбриометрических параметров (КТР). Указанная терапия также позволяет в 2 раза снизить преждевременное созревание плаценты, избежать формирования плацентарной недостаточности и в 84\% — появления клинической картины угрожающего прерывания беременности во II-III триместрах.
У каждой пятой беременной с угрожающим выкидышем при ультразвуковом исследовании выявляют сочетанные эхографические изменения размеров плодного яйца (маловодие или многоводие), структуры хориона и желточного мешка. У каждой четвертой беременной после 10 нед зарегистрированы изолированные нарушения кровотока в венозном протоке плода. Гемостазиологическое исследование в этих наблюдениях обычно выявляет повышение агрегационной активности тромбоцитов. Учитывая полученные данные, всем
Таблица 10. Основные эхографические критерии и тактика ведения беременных с ППБ
пациенткам следует назначать терапию гестагенами (Дюфастон по 20 мг 2-3 раза в сут или Утрожестан по 200 мг 2-3 раза в сут перорально или интравагинально с последующим снижением до 16 нед беременности) и антиагреганты (дипиридамол по 0,25 мг 3 раза в сут; ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут на протяжении 3 нед). На фоне лечения отмечается положительная динамика клинических и эхографических данных, в среднем к 14-15 нед беременности установлен нормальный прирост фетометрических показателей. При контрольном допплерометрическом исследовании выявляется нормализация кровотока в венозном протоке к 18-20 нед гестации.
В тех наблюдениях, где угроза выкидыша сопровождается изолированным уменьшением объема амниона без изменения других структур плодного яйца, а так же при нормальной гемодинамике в венозном протоке плода после 10 нед, эффективной является традиционная спазмолитическая и седативная терапия (пиридоксин, дротаверин, папаверин, экстракт валерианы и др.; физиотерапия).
При выявлении ретрохориальной гематомы, наряду со спазмолитической терапией, является целесообразным назначение депротеинизированного гемодеривата с целью коррекции выявленных изменений и улучшения плацентации. Актовегин применяют в виде драже по 200 мг 3 раза в сут на протяжении 3 нед с последующим эхографическим и допплерометрическим контролем.
У женщин на фоне указанной терапии отмечалось быстрое уменьшение размеров корпорально расположенной гематомы, нормализация кровотока в межворсинчатом пространстве и спиральных артериях, сердечного ритма плода, наблюдается значительное уменьшение размера гематомы, наряду с ее организацией. Терапия Актовегином при наличии ретрохориальных гематом больших размеров позволяет снизить количество осложнений во время беременности, тем самым, способствуя ее пролонгированию до срока нормальных родов.
Выявление при эхографии многоводия и повышенной эхогенности хориона при наличии клинических проявлений угрожающего выкидыша в I триместре сочетается с наличием урогенитальной инфекции (хламидиоза, уреаплазмоза, кандидоза). Ранняя диагностика данного осложнения способствует своевременному проведению адекватной антибактериальной терапии в начале II триместра гестации, что снижает частоту возникновения угрозы прерывания до 13\%, в основном за счет уменьшения в 2,7 раза частоты развития многоводия.
Особого внимания заслуживает тактика ведения и терапия при привычной потерей беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом. Терапия низкомолекулярным гепарином у беременных с впервые диагностированным АФС в сроки гестации 12-20 нед и выраженными исходными клинико-гематологическими нарушениями позволяет купировать клинические признаки угрожающего прерывания беременности в 60\% наблюдений, а также обеспечить адекватное становление маточно-плацентарно-плодового кровотока по данным допплерометрии в 81\%. На фоне терапии низкомолекулярным гепарином (НМГ) в непрерывном режиме практически полностью отсутствуют лабораторные признаки активации внутрисосудистого свертывания и в 74\% удается обеспечить нормальную функцию тромбоцитарного звена. В 26\% наблюдений в сроке гестации 28-30 нед на фоне длительного применения НМГ наблюдается гиперактивация тромбоцитов, которая купируется коррекцией дозы НМГ. Ликвидация исходной тромбофилии в 94\% наблюдений происходит на 7-10-й день применения профилактических доз НМГ. В 6\% наблюдений для купирования выраженной активации внутрисосудистого свертывания требуется применение лечебных доз препарата.
Женщины с синдромом потери плода нуждаются в комплексном дифференциально-диагностическом обследовании и плановой предгравидарной подготовке. Беременные с АФС должны находиться под тщательным динамическим контролем, направленным на выявление ранних признаков гестоза, плацентарной недостаточности, тромбоза. Наблюдение следует осуществлять с обязательным допплерометрическим исследованием маточно-плацентарно-плодового кровотока и ультразвукового сканирования каждые 4-6 нед после 18-20 нед беременности. После выявления циркуляции антифосфолипидных антител и подтверждения диагноза АФС определение волчаночного антикоагулянта в динамике не представляется целесообразным, так как не является значимым для прогнозирования течения беременности и выработки тактики ведения, не служит критерием эффективности проводимой терапии, и, кроме того, может давать ложноположительные результаты на фоне антиагрегантной и антикоагулянтной терапии. Монотерапия НМГ у беременных с АФС должна начинаться с I триместра после подтверждения наличия плодного яйца в полости матки, проводиться непрерывно до родов и 7-10 дней в послеродовом периоде. НМГ применяются в профилактическом режиме:
150 ICU/кг подкожно 1 раз в сут или 5000 ЕД/сут подкожно 1 раз. При начале терапии на фоне выраженной активации внутрисосудистого свертывания и/или клинических проявлениях тромбоза необходимо применять лечебные дозы НМГ: 250 ICU/кг подкожно 2 раза в сут или 200 ЕД/кг подкожно 1 раз в сут либо 100 ЕД/кг подкожно 2 раза в сут с дальнейшим переходом на профилактический режим.
На фоне длительной терапии НМГ рекомендуется определять количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения, на 7-10-е сут и далее каждые 6-8 нед. При изменении дозы препарата также требуется определение уровня тромбоцитов с целью ранней диагностики возможной иммунной тромбоцитопении. Определение хронометрических параметров системы гемостаза (АВР, АЧТВ и др.) не является необходимым для контроля безопасности терапии НМГ. С целью контроля эффективности терапии НМГ при исходной активации внутрисосудистого свертывания рекомендуется определять маркеры ДВС (ТАТ, ПДФ, D-димер) на 10-е сут терапии. При проведении профилактики с ранних сроков беременности в постоянном режиме без выраженных клинических осложнений, определение маркеров ДВС не является необходимым. Срок беременности 28- 30 нед является оптимальным для контроля функции тромбоцитарного звена гемостаза на фоне длительной монотерапии фраксипарином. В это время возможна своевременная коррекция дозы препарата в зависимости от изменения массы тела при выявлении нарушений гемостаза без выраженных осложнений течения гестационного процесса. При наличии клинических признаков угрожающего прерывания беременности, гестоза и/или плацентарной недостаточности проводить контрольные исследования и осуществлять коррекцию необходимо раньше.
Критериями эффективности противотромботической профилактики, проводимой беременным с синдромом потери плода и тромбофилией, являются клинические и лабораторные критерии, представленные в табл. 11.
По данным А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Т.Е. Матвеевой (2000), у беременных с гипергомоцистеинемией назначение дифференцированной противотромботической профилактики, включающей низкомолекулярный гепарин, антиоксиданты и витамины группы В, позволило в 90\%, а при своевременном (до 28 нед) назначении терапии — в 100\% наблюдений довести беременность до успешного завершения. Дифференцированная противотромботическая профи-
Таблица 11. Критерии эффективности противотромботической
профилактики у беременных с синдромом потери плода и тромбофилией
|
Критерии эффективности |
|
|
Клинические |
Лабораторные |
|
Купирование угрозы прерывания беременности |
Отсутствие циркуляции маркеров тромбофилии: ТАТ, PF4, F1+2, D-димер |
|
УЗИ-контроль |
Нормализация агрегации тромбоцитов |
|
Допплерометрия маточно-плацентарного кровотока |
Нормализация количества тромбоцитов |
|
Отсутствие тромботических осложнений |
|
лактика, включающая низкомолекулярный гепарин, антиоксиданты и витамины группы В, при своевременном ее назначении, позволила в 100\% наблюдений избежать возникновения и рецидивов тромботических осложнений.
Таким образом, использование эхографических критериев оценки роста эмбриона, развития плодного яйца и становления фетоплацентарной гемодинамики в I триместре гестации у пациенток с ППБ позволяет не только определить риск неблагоприятного течения и исхода беременности, но и своевременно подобрать адекватную патогенетическую терапию.