Зрелый иммунный ответ включает сложную последовательность взаимодействий между несколькими типами клеток. Процесс созревания индивидуальных клеток, участвующих в иммунном ответе, начинается на ранних этапах жизни плода. Клетки-предшественники иммунной системы человека образуются в костном мозге и печени плода. Характерные для Т- и В-лимфоцитов маркеры и антигены гистосовместимости могут быть выявлены на лимфоцитах уже на 8-10 нед беременности. По мере созревания клеток иммунной системы на макрофагах, а также на Т- и В-лимфоцитах появляется все большее число рецепторов и маркеров гистосовместимости, однако полное созревание завершается лишь примерно через 2 года после рождения.
В типичных случаях можно наблюдать ответы на инфекционные агенты, которые проходят через плаценту уже во второй половине беременности. Такого рода иммунный ответ обычно проявляется в форме образования антител класса IgM, однако могут образовываться и антитела класса IgG. Выявление иммунного ответа плода в форме антител IgG является более трудной задачей в связи с наличием пассивных IgG антител матери.
Антитела класса IgG материнского организма начинают проходить через плаценту примерно в середине беременности. Во время родов концентрация IgG в крови у ребенка (в основном иммуноглобулины матери) равна соответствующей концентрации в крови матери или даже превышает ее. Это означает, что у ребенка присутствуют все антитела класса IgG, образованные в организме матери. Антитела класса IgA и IgM материнского организма не проходят через плаценту, и, если антитела этих классов обнаружены у ребенка, это означает, что они образовались в организме ребенка.
Образование антител класса IgA часто не устанавливается полностью к моменту родов. Было показано, что полное развитие этой системы может продолжаться в течение первых семи лет жизни. Таким образом, основным источником иммунитета у плода является перенос материнских IgG-антител через плаценту, хотя уже на достаточно ранних этапах развития его иммунная система способная вырабатывать собственную защиту.
Сложности в изучении и трактовке результатов исследования гуморального и клеточного иммунитета у матери и внутриутробного плода привели к поиску новых решений оценки иммунореактивности
на фоне инфекционного процесса во время беременности. Так, нами проведена оценка ряда про- и противовоспалительных цитокинов (интерферонов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли) в различные сроки гестации у внутриутробного плода, матери и новорожденного. Так как цитокины и интерфероны являются универсальными регуляторами всех иммунных реакций, как клеточных, так и гуморальных, их исследование позволяет решить самую важную клиническую проблему — есть ли инфекция у плода и необходимо ли назначать лечение? Доказано, что снижение уровня интерлейки- на-4 в сочетании с увеличением концентрации гамма-интерферона и фактора некроза опухоли в крови матери свидетельствует о наличии внутриутробной инфекции в 86,4\%. Подобные исследования позволяют неинвазивно оценивать риск реализации инфекции у новорожденного.
Патогенез. В патогенезе внутриутробного инфицирования плода существенная роль отводится непосредственному взаимодействию возбудителя и плода. Спектр повреждений, обнаруживаемых при внутриутробной инфекции, весьма широк и зависит от особенностей морфогенеза и ответных реакций плода в тот или иной период внутриутробного развития, специфических свойств и продолжительности действия повреждающего фактора.
Связь вирулентности возбудителя и тяжести поражения плода не всегда является прямо пропорциональной. Нередко стерто протекающая или легкая инфекции у матери, вызванная токсоплазмами, листериями, микоплазмами, хламидиями, вирусами или грибами рода Candida, может вести к гибели плода или рождению тяжелобольного ребенка. Данный факт обусловлен тропизмом возбудителей к определенным эмбриональным тканям, а также тем, что клетки плода, обладающие высокой метаболической активностью, представляют собой благоприятную среду для размножения микробов.
Повреждающее действие бактериального инфекционного агента может реализоваться через развитие деструктивного воспалительного процесса в различных органах с формированием структурного или функционального дефекта и путем прямого тератогенного действия с образованием стойких структурных изменений в виде пороков развития. Вирусные агенты обычно вызывают летальные нарушения или дефекты развития за счет подавления митотического деления клеток или при прямом цитотоксическом воздействии. Репарационные процессы, которые развиваются вслед за воспалени-
ем, нередко ведут к склерозированию и кальцификации тканей, что также нарушает процесс гистогенеза.
Период эмбриогенеза охватывает первые 3 мес беременности, причем наиболее чувствительной фазой к воздействию повреждающих факторов являются первые 3-6 нед органогенеза (критический период развития). Во время имплантации значительно повышается чувствительность к действию повреждающих факторов. Инфекционные эмбриопатии, возникающие в это время, характеризуются возникновением уродств (тератогенный эффект), реже наблюдается эмбриотоксическое действие. В первую очередь поражаются ткани, которые на момент действия агента находились в процессе активной дифференцировки. У различных органов периоды закладки не совпадают по времени, поэтому от длительности воздействия повреждающего агента будет зависеть множественность поражения.
С началом раннего фетального периода у плода появляется специфическая чувствительность к возбудителям внутриутробных инфекций. Поражения плода, возникающие в период после 13 нед, носят название «фетопатии». При фетопатиях септической этиологии возможно формирование пороков развития. Морфологической основой для этого служат альтеративные и пролиферативные процессы, приводящие к облитерации или сужению естественных каналов и отверстий. Подобные изменения ведут к нарушению дальнейшего развития уже сформированного органа. Так, инфекция мочевыводящих путей может привести к гидронефрозу, перенесенный менингоэнцефалит — к гидроцефалии на фоне сужения или облитерации сильвиева водопровода.
При инфицировании после 27 нед гестации плод приобретает способность специфически отвечать на внедрение возбудителя инфекции лейкоцитарной инфильтрацией, гуморальными и тканевыми изменениями. Поражающее действие инфекционного агента реализуется в данном случае в виде функциональных дефектов.
Следует отметить и то, что немаловажными звеньями патогенеза ВУИ являются интоксикация продуктами метаболизма инфекционного агента, гипертермия и гипоксемия. Влияние вышеуказанных факторов на внутриутробного плода проявляется задержкой роста и дифференцировки легких, почек и головного мозга, даже при отсутствии других проявлений внутриутробной инфекции.
Клинические признаки внутриутробного инфекционного заболевания у новорожденного или имеются уже при рождении, или прояв-
ляются в течение первых 3 сут жизни (чаще всего на 1-2-е сут). При инфицировании в постнатальном периоде симптомы инфекционного процесса выявляются в более поздние сроки. Возможен более длительный инкубационный период при внутриутробном заражении («поздние» менингиты, остеомиелит, хламидийные поражения и др.) или, напротив, ранние проявления госпитальной инфекции (особенно у недоношенных детей).
Наиболее частым клиническим проявлением бактериальной внутриутробной инфекции у новорожденных в первые дни жизни является так называемый синдром инфицированности. У такого ребенка выявляются общие клинические симптомы, отражающие признаки интоксикации и выражающиеся в общей вялости, снижении мышечного тонуса и рефлексов (в частности, рефлекса сосания), в срыгивании, отказе от груди. Со стороны сердечно-сосудистой системы — глухость тонов сердца, изменения на ЭКГ гипоксического характера. Наблюдаются бледность кожных покровов, нарушение ритма и частоты дыхания, приступы цианоза. Инфицированность может завершиться развитием септического процесса, в реализации которого имеет значение состояние новорожденного в первые часы жизни, и доза возбудителя. Недоношенность, нарушение дыхания и гемодинамики, внутричерепная травма, гипоксия способствуют снижению сопротивляемости организма новорожденного и являются тем благоприятным фоном, на котором инфекция становится выраженной, приобретая характер септического процесса.
Специфические проявления внутриутробных инфекций у новорожденных различны — от легких локальных форм до тяжелых септических.
Клинические проявления врожденного бактериального или микотического поражения кожи у новорожденного могут иметь характер везикулопустулеза. Процент положительных результатов микробиологического исследования содержимого везикул, взятого сразу после рождения ребенка, невысок, поэтому дискутабельным является вопрос о том, относить ли «асептический» везикулез к врожденной инфекции или рассматривать его как проявление бактериальной аллергии с появлением сыпи на коже. Истинный (микробиологически подтвержденный) везикулопустулез проявляется у инфицированных внутриутробно детей обычно к концу 1-х и на 2-е сут жизни, причем возбудителями чаще всего являются стрептокок-
ки групп В и D, эшерихии, дрожжеподобные грибы (Анкирская А.С. и соавт., 1989).
Конъюнктивит, ринит и отит, появившиеся на 1-3-и сут жизни, также могут быть проявлениями внутриутробной инфекции. При врожденном конъюнктивите, кроме микробиологического исследования отделяемого из глаз на условно-патогенные микроорганизмы, необходимо взять мазки для исследования на гонококк.
Внутриутробная пневмония — наиболее часто встречающаяся форма врожденных инфекций новорожденного. У детей с момента рождения наблюдаются признаки дыхательной недостаточности: одышка, цианоз, часто притупление перкуторного звука и мелкопузырчатые влажные хрипы. Рентгенологическое исследование, проведенное в первые часы жизни, подтверждает наличие очагов пневмонии. Врожденная аспирационная пневмония может проявиться и на 2-3-й день жизни. При микробиологическом исследовании аспирата из трахеобронхиальных путей у новорожденных с аспирационной пневмонией чаще всего выделяют грамотрицательные бактерии, тогда как при пневмониях новорожденных, носящих госпитальный характер, чаще всего выделяют золотистый стафилококк. Течение врожденной пневмонии тяжелое, поскольку в результате аспирации выключаются из дыхания обширные участки легкого (нижняя и средняя доли) вследствие обтурации бронхов аспирационными массами — инфицированными околоплодными водами, содержащими примесь мекония, чешуек кожи плода.
Энтероколит у новорожденных также может носить характер внутриутробной инфекции, когда происходит проникновение возбудителя вместе с околоплодными водами в желудочно-кишечный тракт. Для врожденного энтероколита характерны следующие клинические проявления: вялое сосание, срыгивание, вздутие кишечника, увеличение печени и селезенки, расширение венозной сети передней брюшной стенки, частый жидкий стул. Диспепсические явления обычно развиваются на 2-3-и сут жизни. Важное значение имеет микробиологическое исследование кишечного содержимого (признаки нарушения формирования микроценоза кишечника — количественное преобладание клебсиелл, протея, синегнойной палочки).
Поражение центра льной нервной системы при ВУИ у новорожденных может быть как первичным (менингит, энцефалит), так и вторичным, обусловленным интоксикацией. Проникновение возбудите-
ля в мозг плода чаще всего происходит по ликворным путям, поэтому инфекция развивается в оболочках головного и спинного мозга и протекает в виде менингита и менингоэнцефалита. Возникают также изменения в сосудистых сплетениях боковых желудочков мозга, что может сопровождаться развитием врожденной гидроцефалии.
Сепсис у новорожденного трудно диагностировать в связи с низкой реактивностью его организма. В начале заболевания клинические проявления могут быть маловыраженными, возможно наличие только признаков общей интоксикации, без явного очага инфекции (синдром «инфицированности»). Необходимо уделять внимание таким симптомам, как вялость, плохое сосание, срыгивание, замедленное восстановление или вторичное снижение массы тела, задержка заживления пупочной ранки, развитие омфалита. Типичными симптомами инфекционной интоксикации у новорожденного являются нарушения дыхания и тканевого метаболизма. Отмечается бледно-цианотичная, с сероватым оттенком окраска кожных покровов с выраженным сосудистым рисунком (мраморность кожи). Интоксикация сопровождается нарушением экскреторной функции печени, развитием затяжной желтухи. К симптомам сепсиса также относится увеличение селезенки и периферических лимфоузлов. Информативными признаками является отек подкожной клетчатки, гипохромная анемия, нарушение функции почек и печени, водносолевого и белкового обмена (гипопротеинемия) (Анкирская А.С. и
соавт., 1989).
Также следует учитывать неспецифические проявления внутриутробной инфекции. У новорожденных, этой группы нарушаются реакции адаптации таких жизненно важных систем, как центральной нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной и иммунной. Часто отмечается низкая оценка по шкале Апгар в первую минуту после рождения. Нередко в раннем неонатальном периоде наблюдаются срывы адаптации в виде гипоксического синдрома, синдрома дыхательных и сердечно-сосудистых расстройств, надпочечниковой и церебральной патологии. Следует иметь в виду и возможность таких проявлений, как врожденная гипотрофия, отечный синдром, гипербилирубинемия, ДВС-синдром крови.