Гастрит и пернициозная анемия
Гастрит и пернициозную анемию в западных странах выявляют с частотой 0,1\%. Эти болезни характеризуются атрофией слизистой оболочки желудка с потерей париетальных и главных клеток. У 90\% больных выявляют антитела к мембранному белку париетальных клеток Na+/К+-зависимой АТФазе и у 70\% — к фактору Касла для витамина B12. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоцитами (CD4+ и CD8+ Т-клетками, В-лимфоцитами).
Лечение симптоматическое.
Целиакия
Целиакия — хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой оболочки, мальабсорбцией.
• Заболевание развивается при поступлении в организм с пищей глютена — компонента пшеницы. В 50\% случаев целиакию выявляют в раннем детском возрасте, в 50\% — у взрослых. Распространена с частотой 1:300 в Ирландии, 1:2000 в Великобритании, 1:6000 в Швеции, крайне редко встречается в странах Азии и Африки. Заболевание ассоциировано с HLA-DQ2: этот аллель экспрессирован более чем у 95\% больных целиакией; у остальных 5\% экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Но целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA-DQ2, а только у малого процента из них.
• Кроме пшеницы, перекрёстную реактивность проявляют рожь, ячмень и овёс (антигенами служат спирторастворимые проламины эндосперма этих злаковых — глиадин, секалин, хордеин, авенин).
• В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпителиальных лимфоцитов — CD7+ γδТ-клеток, CD44+ Тh1-лимфоцитов, a также плазматических клеток, продуцирующих преимущественно IgG и IgM (в норме в слизистой оболочке пищеварительного тракта преобладает образование IgA), эозинофилов и тучных клеток. Иммунопатогенез, тем не менее, неизвестен. Не исключено влияние заражения каким-то энтеровирусом. Гистологическая картина слизистой оболочки даёт основания признать наличие ГЗТ: сначала гипертрофия, затем атрофия ворсинок; гиперплазия крипт; увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации Т-лимфоцитов и макрофагов (DR+, рецептор ИЛ-2+, повышенное образование ИФНу, дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке). В lamina propria много Т-лимфоцитов, специфичных к глиадину, презентированному в комплексе с молекулами, кодируемыми генами HLA-DQ2.
Клиническая картина. У детей выявляют отставание в росте, диарею, обильный стул, увеличение живота, анорексию, общую слабость. В подростковом возрасте возможно спонтанное улучшение. Для взрослых характерна диарея, потеря массы тела, анемия, герпетиформный дерматит, у 50\% — гипоспленизм. Диагноз ставят по данным лабораторных исследований: определяют в сыворотке крови антитела к глиадину, выполняют гистологический анализ биоптата слизистой оболочки тонкой кишки. Анализ на антиглиадиновые IgG более чувствителен (95\%), — более специфичен (нормальные показатели зависят от возраста и наличия в диете продуктов, содержащих глиадин). В связи с повышенной проницаемостью воспалённой слизистой оболочки в сыворотке крови могут быть антитела к другим пищевым антигенам — в-лактоглобулину, казеину, овальбумину. Роль этих антител в патогенезе заболевания, однако, неясна.
Лечение. Пожизненное исключение из диеты всех продуктов, содержащих глиадин и перекрёстно реагирующие проламины. В тяжёлых случаях назначают глюкокортикоиды и другие иммунодепрессанты до улучшения клинического состояния и норма-
лизации гистологической картины биоптата тонкой кишки. Некупированная целиакия часто осложняется ассоциированной с энтеропатией T-клеточной лимфомой (из CD7+ внутриэпителиальных Т-лимфоцитов).
Воспалительные заболевания кишечника
Этим «сборным» термином обозначают идиопатический язвенный колит и нечётко отличающуюся от него болезнь Крона. Встречаются с частотой 10-15:100 000 населения. Как правило, манифестируют в возрасте 20-40 лет. Этиология неизвестна, но подозревают вирусную инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Гистологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфоидными агрегатами и гранулёмами из синцития и эпителиоподобных клеток; характерна гипертрофия нервов и подслизистого нервного сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазматических клеток и лимфоцитов. При болезни Крона симптомы зависят от конкретной локализации и размеров воспаления: лихорадка, боли в животе, диарея, потеря массы тела. Возможны симптомы обструкции, фистулы, абсцессы. В крови больных выявляют антитела к пищевым антигенам и кишечным бактериямкомменсалам, но это рассматривают как эпифеномен (результат патологически повышенной проницаемости воспалённого кишечника). Выявляют также антитела, распознающие поверхностные структуры эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно показано, что эти антитела перекрёстно реагируют с бактериальными продуктами Escherichia coli. Однако, поскольку болезнь Крона и язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными заболеваниями, более вероятны инфекционная этиология и индуцированное инфекцией хроническое воспаление.
Лечение. Сульфасалазин, месалазин; в тяжёлых случаях глюкокортикоиды. В 80\% случаев болезни Крона возникает необходимость в хирургическом вмешательстве.
Вирусные гепатиты, имеющие отношение к аутоиммунной патологии
Хотя этиология таких гепатитов известна как определённо вирусная, в патогенезе большое значение имеет воспалительный компонент. Поскольку Т-клетки разрушают гепатоциты, то могут
формироваться патологические процессы, сходные с аутоиммунными гепатитами (в частности цирроз). Существуют трудности в дифференциальной диагностике поражения печени, вызванного вирусом, в отдалённом, но не в остром периоде, и аутоиммунного гепатита, когда обычно должен выявляться аутоантиген. Описано 7 вирусов гепатита, а точнее 6 идентифицированных (А, В, С, D, Е, G) и 1 неопределённый (не-ABCDEG). Гепатит А
Вирус гепатита A (HAV) — РНК-содержащий пикорнавирус, реплицирующийся в клетках кишечника и печени. Заражение — пероральное, возможно парентеральное. Инкубационный период составляет 15-45 сут. Болеют чаще дети или молодые люди. Молекулярный и клеточный патогенез гепатита неизвестен. Клиническая картина гепатита у большинства больных не слишком тяжёлая. Экстрапечёночной симптоматики мало или нет. Диагноз ставят по идентификации вируса в посевах из фекалий и/или по нарастающим титрам противовирусных антител (IgM) в крови. Выздоровление в большинстве случаев полное. Хронизация гепатита и цирроз — крайне редкие исходы.
Гепатит В
Вирус гепатита В (HBV) — ДНК-содержащий гепатотропный вирус. Это самый распространённый этиологический агент заболеваний печени. Всего в настоящее время инфицировано не меньше 500 млн человек, ежегодно выявляют 50 млн новых случаев заражения. Заражение происходит через кровь или слизистые оболочки (в том числе при стоматологических процедурах и подобных медицинских манипуляциях). Вирус могут переносить постельные клопы. Вирус с высокой вероятностью проникает в плод (трансплацентарно). Подавляющее большинство бессимптомных или субклинических вирусоносителей получили вирус во внутриутробном или раннем постнатальном периоде. Именно у почти бессимптомных вирусоносителей (чаще чем у остро переболевших людей) в исходе болезни может развиться гепатокарцинома (первичный рак печени). В Англии, например, 0,3\% населения — вирусоносители HBV, в странах тропической Африки, Китае и странах Юго-Восточной Азии — 8-35\%. Инкубационный период составляет 50-180 сут. Течение заболевания у большинства больных тяжёлое. Выход в хронический гепатит типичен, причём возможны как хроническое вирусоносительство, так и активный хронический гепатит.
Лабораторные маркёры инфекции HBV, выявляемые в крови инфицированных людей: HbsAg — поверхностный антиген (белок) вируса, HbcAg — сердцевинный антиген (белок нуклеоида), HbeAg — внутринуклеоидный антиген вируса. Антиген HbsAg можно обнаружить в крови за 2 нед или более до манифестации клинических симптомов и/или повышения содержания в крови печёночных ферментов. Обычно лабораторная диагностика гепатита В состоит в определении в острый период в крови HbsAg. Этот антиген выявляют в крови до периода конвалесценции (т.е. до 4-5 мес после заражения, в течение примерно второго месяца после манифестации клинических симптомов). Если HbsAg персистирует в крови более 6 мес, то пациента следует рассматривать как вирусоносителя. Если при этом у данного человека можно выявить ещё и HbeAg, то существует значимый (20\%) риск заражения других людей. Если HbeAg выявить не удаётся, то риск передачи вируса от данного носителя в контактах рассматривают как не слишком большой (5\%). Кроме того, диагностическое значение имеет лабораторное определение нарастающих во времени титров антител к HbcAg. Наличие к данному антигену IgM-антител служит признаком недавней инфекции, если антитела преимущественно IgG-класса, то это признак инфекции «со стажем» (месяцы или годы). Например, по законодательству Великобритании медицинский персонал с позитивными результатами анализа на HbsAg/HbeAg не допускают к контактному обслуживанию пациентов.
Вирус гепатита В не цитопатогенен, т.е. он не убивает инфицированные им клетки. Гибель инфицированных гепатоцитов и, следовательно, патологическое воспаление печени и клинические симптомы гепатита вызывают ЦТЛ, специфичные к вирусным антигенам. Сверхострое (фульминантное) клиническое течение вирусного гепатита бывает при интенсивном развитии (быстром и сильном количественно) иммунного ответа на вирус. Напротив, у иммунодефицитных людей вирусный гепатит протекает субклинически, но с развитием персистирующего варианта инфекции, т.е. без санации.
Выделяют 3 варианта хронического вирусоносительства: хронический активный гепатит, хроническая персистенция вируса с субклиническим гепатитом, вирусоносительство при относительно нормальной гистологии печени (по данным прижизненной биопсии). Вирусоносительство выявляют почти у всех (более 90\%)
детей, рождённых инфицированными HBV (HbeAg-позитивными) матерями и у 10\% переболевших взрослых. У большинства пациентов названных групп при биопсии печени обнаруживают картину хронического активного гепатита. У носителей, которые только HbsAg-позитивны и не имеют в анамнезе явной клиники гепатита, в биоптатах печени выявляют либо нормальную гистологическую картину, либо сглаженные симптомы хронического гепатита. Такие носители заразились или внутриутробно, или в раннем постнатальном периоде, что послужило предпосылкой для формирования у них иммунологической толерантности к вирусу (отсутствию иммунного ответа). Внепечёночные симптомы при вирусном гепатите связаны с развитием гломерулонефрита, обусловленным «выпадением в осадок» иммунных комплексов антител с вирусными антигенами в почках (особенно при избытке антигена). При избытке антител иммунные комплексы крупнее и вызывают системные васкулиты разной степени поражения и могут выглядеть как узелковый полиартериит (polyarteritis nodosa) или криоглобулинемия.
Гепатома (первичная гепатоцеллюлярная карцинома) — опухоль, часто выявляемая у населения регионов с высокой частотой инфицирования HBV. Риск развития данной опухоли у вирусоносителей в 300 раз выше, чем у невирусоносителей. У 30-95\% пациентов с гепатомой достоверно повышен в крови уровень а-фетопротеина, который служит полезным диагностическим маркёром при анализе состояния печени на предмет развития гепатомы.
Лечение гепатитов В. Примерно в 50\% случаев эффективны продолжительные курсы инъекций ИФНγ (3 мес и дольше). Наступает продолжительная ремиссия, и со временем у многих больных исчезают лабораторные маркёры присутствия вируса в организме. В случае исхода заболевания в цирроз может быть принято решение о трансплантации печени. Однако опыт показывает, что практически в 100\% случаев трансплантат быстро инфицируется вирусами гепатита. Существуют рекомбинантные вакцины (HbsAg в дрожжевом векторе). Эффективность защиты не более 80\%, продолжительность действия — не более 2 лет.
Гепатит С
В 70-х гг. XX в. значительное число случаев посттрансфузионных гепатитов в лабораторной диагностике описывали как «ни А, ни В». Позже идентифицировали новый вирус и обозначили его «С» (HCV). Этот РНК-содержащий вирус весьма вариабельный.
К настоящему времени идентифицировано 6 генетических типов и множество подтипов данного вируса. Для HCV пока не подобраны условия культивирования in vitro, но, тем не менее, его геном клонирован. Основная группа риска — больные наркоманией (более 70\% таких больных в Англии инфицированы HCV). При сексуальных и трансплацентарных контактах риск заражения вирусом гепатита С оценивают в 5\%.
Клинический инкубационный период вируса гепатита С составляет 15-150 сут. Острая первичная инфекция в большинстве случаев мягкотекущая или бессимптомная. Желтуха проявляется только у 10\% больных. Фульминантное течение регистрируют крайне редко. Естественная история развития этого инфекционного заболевания изучена мало. Вероятно, у 80\% инфицированных развивается хронический гепатит С, который через 20-30 лет переходит в цирроз печени, ещё через 10 лет — в гепатокарциному. Лабораторная диагностика состоит в выявлении противовирусных антител (против HCV) и применении в дополнение ПЦР для выявления вирусного генома. Вирусные антигены в крови выявить не удаётся.
Лечение (не считая симптоматического). Курс ИФНу в течение 6 месяцев у 50\% инфицированных нормализует активность печёночных ферментов (аминотрансфераз) и улучшает гистологическую картину при биопсии печени. В 50\% случаев «улучшения», однако, наступает релапс. В целом лишь 15-20\% пациентов хорошо поддаются лечению ИФНу по состоянию на 6-12-й мес после прекращения курса такого лечения. Ориентировочные факторы, предрасполагающие к хорошим эффектам от интерферонотерапии: возраст до 40 лет; срок инфицирования меньше 10 лет; масса тела не больше 70 кг; отсутствие явлений цирроза; низкий уровень виремии (т.е. небольшое количество вируса в организме); генотипы HCV 2 или 3. В комбинации с ИФНу некоторый положительный результат может дать рибавирин, но не в режиме монотерапии.
Гепатит дельта
Вирус гепатита дельта (HDV) — неполноценный РНК-содержащий вирус, способный к репликации только совместно с вирусом гепатита В. Такая коинфекция неблагоприятна для организма больного. Парное инфицирование обусловливает более тяжёлое течение острого гепатита, чем при «чистой» инфекции HBV, и более высокую смертность. В исходе — чаще хронический активный гепатит и цирроз печени.
Гепатит Е
Вирус гепатита E — энтеральный РНК-содержащий вирус. Распространён в Азии (особенно в Китае и Индии, на Среднем Востоке), Африке и в Центральной Америке. У большинства заболевших наступает самоизлечение, но у беременных, особенно заражённых в III триместре, высока (25\% и более) летальность. Плод, однако, чаще не инфицируется. Хронические формы не выявлены.
Гепатит G
Вирус гепатита G — парентерально передающийся агент, сам по себе не вызывающий клинических проявлений. Его обнаруживают у 2\% «здоровых» доноров крови и у 20\% пациентов, получающих по тем или иным показаниям препараты из крови человека.
Гепатит не-ABCDEG
В 10\% случаев острых гепатитов в лабораторных исследованиях не выявляют ни один из известных вирусов. Как правило, у этих пациентов сильная желтуха, высокие уровни печёночных ферментов в крови, но наступает полное выздоровление. Пути трансмиссии не известны.
Аутоиммунные заболевания печени
В настоящее время в качестве аутоиммунных заболеваний печени рассматривают 3 нозологические единицы: аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз. Как и при других аутоиммунных заболеваниях, исходный этиологический агент ни в одном случае точно не известен, предполагают инфекционную этиологию, инициировавшую многие месяцы или годы назад аутоиммунное деструктивное воспаление. Гистологический признак, на основании которого можно рассматривать процесс как аутоиммунный, — лимфоцитарные инфильтраты в очагах поражения печени. При всех трёх указанных нозологиях в лимфоцитарных инфильтратах больной печени (в отличие от здоровой) отношение CD4+ N-лимфоцитов к CD8+ Т-клеткам возрастает в сторону преобладания CD4+ (в здоровой печени преобладают CD8+ Т-клетки).
Аутоиммунный гепатит
• Диагноз хронического гепатита ставят при продолжительности воспалительного процесса в печени более 6 мес. По гистологической картине при биопсии печени выделяют 2 категории
хронического гепатита: хронический персистирующий гепатит (незначительные признаки воспаления) и хронический активный гепатит (выраженные признаки воспаления).
• При хроническом персистирующем гепатите признаки воспалительного процесса выражены только в портальных зонах. Это можно наблюдать в исходе вирусных гепатитов В и С, при алкогольном повреждении печени, гиперреактивности организма на лекарственные средства, хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Необходимости в применении глюкокортикоидов нет. Прогноз благоприятен. В цирроз заболевание прогрессирует редко.
• При хроническом активном гепатите гистологическое исследование биопсийного материала позволяет выявить инфильтраты мононуклеарами как в портальных зонах, так и в паренхиме. Виден некроз отдельных перипортальных гепатоцитов. По мере прогрессирования процесса очаги некроза распространяются от портального тракта в сторону центральной вены — это и есть патоморфология развития цирроза печени.
• У многих пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляют антитела и клоны T-лимфоцитов, специфичные к внутриклеточным антигенам микросом, а именно к цитохрому Р450. Выявлен даже характерный сегмент ДНК V-области β-цепи TCR, экспрессированный в аутореактивных клонах, — Vβ3-Jβ1.2. T-лимфоциты из очагов воспаления в печени при заболевании продуцируют преимущественно ИЛ-4.
Аутоиммунный гепатит ассоциирован с аллелем HLA-DR4. Женщины болеют гораздо чаще мужчин. Возраст манифестации — молодой и средний. Не менее чем в 60\% случаев у тех же пациентов выявляют другие аутоиммунные заболевания: инсулинзависимый диабет, тиреоидит, гломерулонефрит.
Лечение аутоиммунного гепатита. В острый период, как правило, быстрое и заметное улучшение клинического состояния удаётся достичь назначением глюкокортикоидов (преднизолон по 30 мг/сут). При диагностической сравнительной биопсии печени можно видеть, что на фоне лечения глюкокортикоидами существенно уменьшаются и гистологические признаки воспаления, однако картина цирроза постоянна. При достижении клинической ремиссии дозу гормонов снижают насколько это возможно. Минимизировать дозу, а иногда даже отменить препараты позволяет
назначение в дополнение к глюкокортикоидам иммунодепрессантов (азатиоприна).
Диагностическая биопсия печени показана для взвешенного прогноза у каждого пациента. При отсутствии гистологических признаков цирроза и при правильном лечении 10-летнее выживание вероятно более чем у 95\% пациентов. При выявлении признаков цирроза при биопсии вероятность 10-летнего выживания составляет около 60\%. В случае витального цирроза показана трансплантация печени: 5-летнее выживание имеет эмпирическую вероятность около 80\%.
Первичный склерозирующий холангит
Этиология первичного склерозирующего холангита, как и при других аутоиммунных процессах, неизвестна. Патологическая морфология: облитерирующий фиброз жёлчных протоков с интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией очагов и деструкцией эпителия жёлчных протоков. Среди лимфоцитов печени возрастает доля CD4+ Т-клеток и у5Т-лимфоцитов (до 10\% при 3\% в здоровой печени).
Примерно у 80\% пациентов первичный склерозирующий холангит ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника, также относимыми к аутоиммунной патологии. Первичный склерозирующий холангит развивается примерно у 5\% пациентов с язвенным колитом (особенно с панколитом). Прогрессирование процесса приводит к билиарному циррозу. Специального лечения не подобрано. При декомпенсации цирроза назначают трансплантацию печени.
Первичный билиарный цирроз
Патоморфологический процесс при первичном билиарном циррозе — гранулёматозное воспаление портальных зон и прогрессивная деструкция мелких и средних жёлчных протоков. Лимфоцитарный инфильтрат состоит преимущественно из CD4+ Т-лимфоцитов, и лишь по периферии гранулём присутствуют CD8+ Т-клетки. При биохимическом анализе биопсийного материала в ткани печени обнаруживают заметное возрастание содержания меди. Этот факт используют для подтверждения диагноза заболевания на поздних стадиях.
При первичном билиарном циррозе нормальным компонентом собственных тканей, ставшим объектом атаки иммунных лимфо-
цитов, служит белок митохондрий, а именно Е2-компонент митохондриальной пируватдегидрогеназы, в норме локализованный на внутренней стороне мембраны митохондрий. Известен даже эпитоп для аутоиммунной атаки — домен E2L2, содержащий липоевую кислоту. Есть данные, что Т-лимфоциты человека с рецепторами для данного домена (последовательность аминокислот в эпитопе AVDKA) перекрёстно распознают липоилсодержащий эпитоп пируватдегидрогеназного комплекса Escherichia coli с последовательностью аминокислот EGDKA, т.е. не исключено, что в этиологии аутоиммунного первичного билиарного цирроза существенную (если не решающую) роль играет молекулярная мимикрия микробных продуктов и антигенов нормальных тканей человека. В патогенезе же, очевидно, значима ещё и аберрантная экспрессия молекул MHC-II на эпителиальных клетках жёлчных протоков (в норме этого нет).
От 20 до 50\% пациентов с первичным билиарным циррозом оказываются под наблюдением ещё в клинически бессимптомный период. Их выявляют случайно по данным лабораторных анализов (повышены количество билирубина у 75\%, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови у 97\% и содержание IgM у 80\%; присутствуют антимитохондриальные антитела у 90\% больных). При правильно начатом лечении среднее время выживания таких пациентов около 10 лет. Если больной попал под наблюдение в стадии манифестировавших клинических симптомов (желтуха, зуд кожи, слабость, висцеральные геморрагии, боли в животе, гепатомегалия, спленомегалия, отёки, асцит, усиление пигментации кожи), то прогноз выживания около 5-7 лет.
Лечение. Помимо симптоматического лечения, применяют иммунодепрессанты. При декомпенсированном циррозе — только трансплантация печени с прогнозом на выживание 80\% в течение 5 лет.