Как факторы противовирусной защиты интерфероны были открыты в 1957 г. А. Isaacs и J. Lindenmann. Выделяют интерфероны I, II и III типов. У человека тип I включает ИФНα, ИФНβ, ИФНκ, ИФНω, ИФНε. Главная роль во врождённой защите от вирусов принадлежит ИФНα (включает 13 членов) и ИФНβ (представлен одним членом). ИФНα и ИФНβ состоят из одной α-спиральной цепи из 165 и 166 аминокислотных остатков соответственно. Гомология между цепями составляет около 70\%. К интерферонам типа II относится ИФНγ, а к интерферонам III типа — интерфероноподобные цитокины ИФН-λ1 (ИЛ-29), ИФН-λ2 (ИЛ-28A) и ИФН-λ3 (ИЛ-28B).
Считают, что основной источник интерферонов типа I в организме — плазмоцитоидные ДК. Интерфероны — небольшие белки, синтезируемые в инфицированных вирусом клетках. Индуктором синтеза интерферонов служат молекулы двуспиральной РНК. Двуспиральная РНК может быть геномной РНК вирусов или промежуточным продуктом транскрипции у ДНК-содержащих вирусов. В клетках млекопитающих собственных двуспиральных РНК нет.
Интерфероны типа I связываются со специфическими рецепторами на поверхности многих типов клеток иммунной системы и стимулируют противовирусный и в некоторых случаях противоопухолевый иммунный ответ. Подробнее эти действия описаны ниже и представлены на рис. 3-10.
Рис. 3-10. Функции ИФНα/β
Влияние ИФНα/β на дендритные клетки и В-лимфоциты (рис. 3-11)
ИФНα/β стимулируют превращение незрелых ДК (1) в зрелые (2). Это приводит к усилению ими синтеза цитокинов, хемокинов, экспрессии молекул МНС, особенно I класса, костимуляторных молекул, экспрессии и секреции главных факторов выживания и активации В2клеток — BAFF и APRIL. Эти лиганды, взаимодействуя с рецепторами В-клеток BAFFR и TACI соответственно, при участии цитокинов ИЛ10, ТФРβ и ИЛ-15, синтезируемых активированными ДК, вызывают в наивных В-клетках (3) переключение иммуноглобулиновых генов CμСγ и Cμ-Сα и их созревание в IgG(4)- и IgA(5)-плазмабласты. ИФНα/β вызывают активацию макрофагов с теми же последствиями, что и для ДК (на рис. 3-11 не показано). ИФНα/β являются необходимыми цитокинами для созревания и пролиферации В1-клеток — главных продуцентов естественных аутоантител в организме.
Влияние ИФНα/в на Т-клетки (рис. 3-11)
ИФНα/β способствуют выживанию и пролиферации CD4+ и CD8+ T-клеток. ИФНα/β усиливают цитотоксические свойства CD8+Т-клеток, а также макрофагов и NK-клеток (на рис. 3-11 не показано). Вместе с тем ИФНα/β оказывают мощное антипролиферативное и проапоптозное действие, усиливая экспрессию проапоптотических молекул. Наличие одновременно пролиферативных и антипролиферативных свойств
Рис. 3-11. Влияние ИФНα/β на клетки иммунной системы. Обозначения: Blys и April — факторы выживания и активации В2-клеток BAFF и APRIL; BAFFR и TACI — рецепторы В-клеток. Этапы 1-5 описаны в тексте
связано, вероятно, с включением на различных этапах инфекционного процесса или адаптивного иммунного ответа различных регуляторных механизмов, определяющих чувствительность клетки к действию ИФНа/р.
Интерфероны типа I индуцируют ферменты, нарушающие репликативный цикл вирусов:
• олигоаденилатсинтетазу, полимеризующую АТФ в 2′,5′-олигомеры (в норме нуклеотиды в нуклеиновых кислотах связаны по 3′,5′). Аномальные 2′,5′-олигомеры активируют эндорибонуклеазу, которая расщепляет их и заодно вирусные нуклеиновые кислоты;
• серинтреониновую киназу Р1 , фосфорилирующую фактор инициации синтеза белка эукариот eIF-2, что приводит к подавлению трансляции, в том числе и вирусных белков;
• белок MX — клеточный белок, необходимый для проявления резистентности клетки к размножению в ней вируса гриппа (по данным генетического нокаута гена mx).