ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ В ПОПУЛЯЦИЯХ

ЛЮДЕЙ

Человечеству свойствен высокий уровень наследственного разнообразия, что проявляется в многообразии фенотипов. Люди отличаются друг от друга цветом кожных покровов, глаз, волос, формой носа и ушной

раковины, рисунком эпидермальных гребней на подушечках пальцев и другими сложными признаками. Выявлены многочисленные варианты отдельных белков, различающиеся по одному или нескольким аминокислотным остаткам и, следовательно, функционально. Белки являются простыми признаками и прямо отражают генетическую конституцию организма. У людей не совпадают группы крови по системам эритро-цитарных антигенов «резус», АВ0, MN. Известно более 130 вариантов гемоглобина и более 70 вариантов фермента Г6ФД, участвующего в бескислородном расщеплении глюкозы в эритроцитах. В целом не менее 30\% генов, контролирующих у человека синтез ферментных и других белков, имеют несколько аллельных форм. Частота встречаемости разных аллелей одного гена варьирует.

Так, из многих вариантов гемоглобина лишь четыре обнаруживаются в некоторых популяциях в высокой концентрации: HbS (тропическая Африка, Средиземноморье), HbС (Западная Африка), HbD (Индия), НЬЕ (Юго-Восточная Азия). Концентрация других аллелей гемоглобина повсеместно не превышает, видимо, 0,01-0,0001 (см. п. 12.2.5).

Считают, что генетическое разнообразие по многим локусам могло быть унаследовано ныне живущими людьми от предковых групп. Вариабельность по таким системам групп крови, как АВ0 и Rh, обнаружена у человекообразных обезьян. Наследственное разнообразие долго было препятствием успешному переливанию крови. В настоящее время оно же создает большие трудности в решении проблемы пересадок тканей и органов. Подбор пар донор-реципиент осуществляется при сравнении антигенов HLA классов I и II. Антигены HLA представляют собой глико-протеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов хромосомы 6 (рис. 12.10). Традиционно гены, кодирующие HLA, и их продукты подразделяются на 3 класса — I, II и III. Первоначально в классах I и II выделяли по 3 гена. Исследования последних лет не только значительно расширили протяженность самого локуса HLA (в 2 раза с 1987 по 2007 г.), но и привели к увеличению числа генов внутри каждого класса. По современным представлениям, система HLA обеспечивает регуляцию иммунного ответа и, в целом, выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. Многообразие чуждых агентов порождает значительную вариабельность генов MHC, и, следовательно, кодируемого ими спектра антигенов, при этом реализация антигенных свойств у гетерозигот осуществляется на основе кодоминирования. Очевидно, чем выше аллельное разнообразие, тем эффективнее защита. И, действительно, ни одна другая функциональ-

Рис. 12.10. Локализация генов HLA в хромосоме 6 человека

ная группа генов не имеет такого числа аллельных форм. Каждый из генов может иметь многие десятки вариантов (рис. 12.11). При этом установлены выраженные межрасовые и межэтнические различия встречаемости тех или иных антигенов HLA (рис. 12.12), что вероятнее всего является следствием выживания этих групп людей в условиях непрерывного воздействия факторов внешней среды и, прежде всего, инфекционного и паразитарного окружения.

Различия распространенности аллелей в современных популяциях людей, безусловно, определялись действием элементарных эволюционных факторов в ходе эволюции человека. Важная роль принадлежит мутационному процессу, естественному отбору, генетико-автоматическим процессам, миграциям.

В зависимости от влияния перечисленных факторов эволюции на частоту встречаемости того или иного аллеля в разных популяциях все многообразие вариантов белков, от-

ражающее разнообразие аллелей в генофонде человечества, можно разделить на две группы.

К одной из них относятся редкие варианты, встречающиеся повсеместно с частотой менее 1\%. Появление их объясняется исключительно мутационным процессом, который создает новые аллели и действует ненаправленно, случайным образом, что и определяет столь невысокую частоту их встречаемости. В этом случае речь идет о генетической гетерогенности (см. п. 11.7). Так, в примере с гемоглобинами к первой группе относятся все варианты, кроме HbS, HbС, HbD и HbЕ.

Вторую группу белков составляют варианты, обнаруживаемые относительно часто в избранных популяциях. Длительные различия в концентрации отдельных аллелей между популяциями, сохранение в

Рис. 12.11. Установленное разнообразие аллельных форм генов HLA классов I и II (данные с сайта hla.allels.org)

Рис. 12.12. Межэтнический полиморфизм в распределении трех антигенов HLA-DR-B1 в 10 популяциях: светлый столбик — DRB*01, серый — DRB*04, темный — DRB*09; 1 — русские поморы; 2 — саамы; 3 — русские москвичи; 4 — мари; 5 — удмурты; 6 — татары; 7 — ненцы; 8 — калмыки; 9 — тувинцы; 10 — буряты (из: М.А. Пальцев, Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев. Иммуногенетика человека и биобезопасность. — М., 2007)

достаточно высокой концентрации нескольких аллелей в одной популяции зависят от действия естественного отбора или дрейфа генов.

Действием последнего из названных факторов можно объяснить различия частоты группы крови А в популяциях индейцев из одного географического района, но изолированных в репродуктивном отношении: в племени черноногих этот показатель достигает 80\%, а у индейцев из штата Юта — 2\%. Другой пример влияния дрейфа генов — высокая частота редкого варианта мутации гена BRCA2, повышающего вероятность развития рака груди в популяции женщин Исландии. Известно, что все население этой страны произошло от небольшой группы норвежцев, высадившихся здесь в 900-х гг. н.э.

Естественный отбор, обеспечивая приспособленность групп людей к разнообразным условиям существования, также приводит к межпопу-ляционным различиям, повышая концентрации определенных аллелей, что определяет генетический полиморфизм популяций (см. п. 11.7). Ряд аллелей, имеющих приспособительное значение, представлен в табл. 12.4.

Учитывая слабую техническую оснащенность, плохие экономические и гигиенические условия жизни основной массы населения планеты на протяжении значительной части истории человечества, можно представить, какую большую роль играли возбудители особо опасных инфекций, паразитарных заболеваний, туберкулеза в изменении генофондов популяций. В этих условиях наследственный полиморфизм способствовал расселению людей, обеспечивая удовлетворительную жизнеспособность в разных экологических ситуациях. Именно различной выживаемостью лиц, отличающихся по группе крови, в условиях частых эпидемий особо опасных инфекций может быть, например, обусловлено неслучайное распределение по планете аллелей эритроци-тарных антигенов АВ0. Области сравнительно низких частот аллеля I0 и относительно высоких частот аллеля IB в Азии примерно совпадают с очагами чумы. Возбудитель этой инфекции имеет Н-подобный антиген. Люди с группой крови 0, имея такой же антиген, не могут вырабатывать противочумные антитела в достаточном количестве, поэтому они особенно восприимчивыми к чуме. Указанному объяснению соответствует факт, что относительно высокие концентрации аллеля I0 обнаруживаются в популяциях аборигенов Австралии и Полинезии, индейцев Америки, которые практически не поражались чумой. Аналогично, частота заболеваемости оспой, тяжесть симптомов этого заболевания и смертность от него выше у лиц с группой крови А или АВ в сравнении с лица-

ми, имеющими группу крови 0 или В (рис. 12.13). Объяснение состоит в том, что у людей первых двух групп отсутствуют антитела, частично нейтрализующие оспенный антиген А. По образному выражению генетиков — в генофондах человеческих популяций отпечатались свирепствовавшие эпидемии.

Помимо возбудителей болезней на эволюцию человеческих популяций оказывали влияние и другие факторы, в частности, появление в рационе новых продуктов питания. Известно, что ген, кодирующий синтез фермента лактазы, расщепляющего молочный сахар, активен у всех людей в младенчестве в период вскармливания молоком. Однако в процессе взросления активность этого гена резко падает или выключается совсем. Несколько тысяч лет назад люди научились получать молоко от домашних животных и стали использовать его в пищу постоянно. Это стало тем фактором, который способствовал закреплению в генофонде популяций, разводивших животных и использовавших в пищу свежее

Рис. 12.13. Относительная частота и показатели тяжести заболеваний оспой у лиц с разными группами крови АВ0

молоко, мутации в одном из регуляторных генов. В результате влияния измененного продукта гена-регулятора ген лактазы стал сохранять свою активность на протяжении всей жизни человека. Сейчас примерно 70\% европейцев легко усваивают молоко в зрелом возрасте, тогда как в отдельных районах Африки, Центральной и Восточной Азии только 30\% взрослого населения имеют активный фермент.

Приведенные выше примеры полиморфизма по конкретным локусам объясняются действием известных факторов отбора и указывают на их экологическую природу. Для подавляющего большинства локусов факторы отбора, действие которых создавало современную картину распределения аллелей в популяции людей, точно не установлены.

В естественных условиях в силу воздействия на фенотипы организмов комплекса факторов отбор осуществляется по многим направлениям. Конечный результат определялся соотношением интенсивности разных направлений отбора. В результате формировались генофонды, сбалансированные по набору и частотам аллелей, обеспечивающие в данных условиях достаточную выживаемость популяций. При этом зачастую действие отбора в направлении, повышающем устойчивость популяции в отношении одного фактора, приводило к закреплению в ее генофонде аллелей, снижающих жизнеспособность в отношении другого фактора. Так, например, мутация в гене рецептора витамина D, которую связывают с предрасположенностью к оспеопорозу (заболевание, характеризующееся хрупкостью костей), повышает устойчивость ее носителя к туберкулезу. Другой пример — мутация гена CFTR, ведущая к муковисцидозу, но защищающая организм от сальмонеллезов, в частности, брюшного тифа. Данный ген кодирует белок на поверхности клеток, который бактерии рода Salmonella используют для проникновения в них. У гетерозигот по этой мутации муковисцидоз не проявляется, а мутантный аллель предохраняет их от кишечных инфекций, делая затруднительным проникновение бактерий в клетки. Таким образом, один и тот же аллель гена может оказаться как вредным, так и полезным, в зависимости от его дозы в генотипе, подверженности его носителя тому или иному влиянию среды и др.

Выявлены также и аллели, обеспечивающие приспособление популяции к определенному фактору в ходе предшествующей эволюции, но оказавшиеся полезными и в новых условиях существования. Так, делеция в гене, кодирующем белок CCR5, увеличивающая сопротивляемость бубонной чуме, возникла примерно 2,5 тыс. лет назад. Мутация распространилась по Европе после эпидемий 1347 г.,

а в Скандинавии еще и в 1711 г. Наличие такой мутации в генотипе ныне живущего человека приводит к невосприимчивости ее носителя к ВИЧ. Частота этой делеции у финнов и русских — 16\%, у скандинавов — 1415\%, а в Сардинии — 4\%. В среднем к ВИЧ сейчас устойчиво примерно 10\% европейцев.

Определенный вклад в формирование генетического разнообразия в популяциях человека внесли помимо перечисленных факторов массовые миграции населения и сопутствующая им метизация. Так, выявлено пять центров, из которых осуществлялся поток различных аллелей генов в генофонды европейских популяций. Первый из них в Средней Азии, откуда происходила миграция земледельцев в Европу во времена неолита, что обусловило 28\% генетического разнообразия у современных жителей этого континента. Влиянием расселения из второго региона народов уральской языковой группы объясняется 22\% варьирования генов у европейцев. 11\% гетерогенности аллелей — вклад из третьего центра — междуречья Волги и Дона, откуда кочевники пришли в Европу за 3000 лет до н.э. Следующий по величине вклад миграций, вероятно, отображает распространение античных греческих мегаполисов во II и I тысячелетиях до н.э. и особенно четко прослеживается в популяциях Греции, Южной Италии и Западной Турции. Пятый центр распространения необычных мутаций в районе древней страны басков в Северной Испании и в Южной Франции внес наименьший вклад в аллельное разнообразие современных европейцев.

Аналогичные процессы происходили и в других регионах мира. Известно, что в период до великих географических открытий и начала колониальной экспансии смешение больших групп людей разной расовой принадлежности имело место в Восточной Африке, Индии, Средней Азии, Западной Сибири, Алтае-Саянском нагорье, Индокитае. Впоследствии это наблюдалось в Южной и Центральной Америке.

Различия по разнообразию и частоте встречаемости аллелей генов в генофондах популяций человека — основа межпопуляционных и вну-трипопуляционных фенотипических различий людей — изменчивости. Изменчивость проявляется в неравномерном распределении по планете некоторых заболеваний, тяжести их протекания в разных человеческих популяциях, разной степени предрасположенности людей к определенным болезням, индивидуальных особенностях развития патологических процессов, различиях в реакции на лечебное воздействие. Знание перечисленных особенностей для человечества в целом и для оценки за-

болеваемости в конкретной популяции необходимо для современного профессионально подготовленного врача.

Так, люди с группой крови 0 более восприимчивы к чуме, чем индивидуумы с группой В . Туберкулез легких у них лечится с большим трудом, чем у лиц с группой крови А. Вместе с тем лечение больных сифилисом людей с группой крови 0 быстрее вызывает переход болезни в неактивную стадию. Для лиц с этой группой крови вероятность заболеть раком желудка, раком шейки матки, ревматизмом, ишемической болезнью сердца, холециститом, желчно-каменной болезнью примерно на 20\% ниже, чем для людей, имеющих кровь группы А. Как указывалось выше, индивидуумы с группой крови 0 в среднем имеют возможность прожить дольше в условиях эпидемии оспы, однако для них выше вероятность заболеть язвенной болезнью. Люди с этой группой крови более чувствительны к возбудителю холеры, при этом они несколько устойчивее к возбудителю малярии.

Различия по аллелям гена АРОЕ, локализованного у человека на хромосоме 19 и участвующего в обмене холестеринов, значительно влияют на риск сердечно-сосудистых заболеваний, одной из основных причин смертности. Среди большого разнообразия аллелей этого гена наиболее часто встречаются три основных варианта: Е2, Е3, Е4. Аллель Е3 характеризуется наибольшей функциональной активностью. Он встречается у 80\% европейцев, причем 39\% из них — гомозиготы. При наличии в генотипах аллелей Е4 и Е2 наблюдаются нарушения липид-ного обмена. Для аллеля Е4 показана ассоциация с увеличением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, а для аллеля Е2 — с увеличением уровня триглицеридов в сыворотке крови. Наличие в гомозиготном состоянии аллеля Е4 у 7\% жителей Европы и аллеля Е2 у 4\% значительно повышает для них риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При этом прослеживается четкая географическая закономерность в распределении трех указанных вариантов гена. Например, при продвижении на север Европы частота аллеля Е4 возрастает, Е3 падает, а Е2 остается постоянной. В Швеции и Финляндии вариант Е4 встречается в 3 раза чаще, чем в Италии. Примерно в такой же пропорции увеличивается частота обсуждаемых заболеваний. В целом частота встречаемости аллеля Е4 значительно выше в тропических и субтропических регионах, чем в районах с холодным климатом. У африканцев и полинезийцев более 40\% людей содержат хотя бы одну копию этого аллеля, а в Новой Гвинее — более 50\%. Считают, что это распределение отражает долю жирной пищи в питании людей за несколько последних

тысячелетий. Здоровье популяций, преимущественно использующих пищу растительного происхождения, не столь значительно зависело от работы этого гена, что и отразилось в сохранении в генофондах варианта Е4.

Этот же ген — АРОЕ — причастен к развитию болезни Альцгеймера, которая проявляется прогрессирующей потерей памяти и деградацией личности. И в этом случае при наличии аллеля Е4 вероятность развития болезни значительно возрастает. 7\% гомозиготных по этому варианту гена европейцев с вероятностью 91\% могут заболеть в возрасте 68 лет. В случае отсутствия этого аллеля в генотипе риск заболевания в возрасте 84 года не превышает 20\%. Установлено, что одно из разрабатываемых в настоящее время лекарств от болезни Альцгеймера, которое уже готовится к выпуску, эффективно для больных с аллелями Е2 или Е3 и практически не действует при наличии Е4.

Оцените статью
yamedik
Добавить комментарий