Наследственные болезни, связанные с мутациями хромосом, имеют широкое распространение. Считают, что хромосомные болезни живорожденных составляют 35-40\% от всех наследственных болезней.
Для всех или почти всех хромосомных аномалий характерной особенностью является то, что они начинают проявляться еще во внутриутробном периоде развития, оказываясь летальными. Установлено, что гибель зародышей начинается уже на стадиях зиготы и бластулы (в первые две недели развития). Хромосомные мутации ответственны примерно за 50\% спонтанных абортов и 6\% мертворождений. Считают, что те или иные хромосомные дефекты имеются у 0,6-0,7\% всех новорожденных. Смертность от хромосомных болезней в перинатальный период составляет приблизительно 1:1000.
Различают хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями количества хромосом, и хромосомные наследственные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом.
Мутационные нарушения плоидности хромосом человека в сторону гаплоидии неизвестны. Что касается полиплоидии, то она описана в виде триплоидии и тетраплоидии при исследовании спонтанно абортированных плодов и эмбрионов, а также мертворожденных. По некоторым данным, 1\% всех зачатий человека представлен триплоидными зиготами. Аборты триплоидов, как правило, происходят к концу третьего месяца беременности. Полиплоидия является результатом извращений митотического деления зародышей или нерасхождения полного генома в течение мейоза, ведущего к диплоидным гаметам.
Наиболее часто встречаются болезни, являющиеся результатом анеуплоидии аутосом и половых хромосом. «Клинически значимые»
аномалии составляют половину всех хромосомных аномалий новорожденных. В табл. 24 представлены данные о некоторых из таких наследственных болезней.
Наиболее частой формой анеуплодии (гетероплодии) являются полисомии по тем или иным хромосомам, частота которых составляет 5,7 ? 10-4 на гамету или генерацию. К наиболее известным аутосомным полисомиям относятся трисомии, когда одна из пар в хромосомном наборе имеет добавочную хромосому, т. е. представлена тремя хромосомами (2п + 1). Например, болезнь Дауна, характеризующаяся серьезными нарушениями здоровья, включая нарушения психической деятельности, обусловлена трисомией по 21-й паре хромосом. У шимпанзе синдром Дауна бывает по 22-й паре, которая гомологична 21-й паре человека (рис. 74).
Рис. 74. Синдром Дауна (кариотип)
310 Глава VIII. Нормальная и патологическая наследственность человека Таблица 24. Некоторые наследственные болезни, детерминируемые
|
Хромосомная формула |
Клинический синдром |
Частота при рождении |
Главные фенотипические характеристики |
|
47,ХХ+21 или 47,XY+21 |
Болезнь Дауна |
1:700 (у европейцев) |
Монголоидность, открытый рот с большим языком, умственная отсталость. 1/6 часть больных умирает в первый год после рождения |
|
47,ХХ+13 или 47,XY+13 |
Трисомия 13 (синдром Патау) |
1:20 000 |
Глухота, аномалии сердца, полидактилия, умственная дефективность |
|
47,ХХ+18 или 47,XY+18 |
Трисомия 18 (синдром Эдварда) |
1:8000 |
Множественные врожденные пороки многих органов. Умственная отсталость. 90\% больных умирают в первые 6 месяцев. Известен случай, когда один ребенок дожил до 5 лет |
|
45,Х |
Синдром Шерешев- ского- Тернера |
1:3000 |
Женщины с недостаточным половым развитием, короткой фигурой, нарушениями сердечнососудистой системы |
|
47,XXY |
Синдром Клайнфельтера |
1:500 |
Мужчины с недоразвитыми тестисами, но развитой грудью, с женским голосом, длинными конечностями |
|
47,ХХХ |
Синдром Трипло-Х |
1:700 |
Больные женщины внешне не отличаются от нормальных, но их фолликулы недостаточно развиты. Менструации нерегулярны |
|
48,ХХХХ 48,XXXY 48,XXVY 49,XXXXY 50,ХХХХХХ |
Различные полисомии |
Данных нет |
Аномалии скелета, умственная отсталость и другие симптомы |
Трисомии бывают и в случае малых хромосом. Например, трисомия по 13-й паре обусловливает синдром Патау, 18-й паре — синдром Эдвардса. Известны такие трисомии по 22-й, 8-й и другим парам хромосом. Описаны также случаи аутосомных тетрасомий и пентасо-
мий, но они летальны. Что касается аутосомных моносомий, то они тоже летальны.
Более частой формой анеуплоидии является анеуплоидия по половым хромосомам, частота которой составляет 9,3?10-4 на гаме- ту или генерацию. Различают полисомии по половым хромосомам и Х-моносомии. Наиболее известными примерами наследственных заболеваний, в основе которых лежит анеуплоидия по половым хромосомам, являются синдромы Клайнфельтера и Трипло-Х, которыми страдают женщины, а также синдром 47,XYY, который характеризуется агрессивностью, умственной отсталостью и антиобщественным поведением больных мужчин. Причинами трисомии считают нерасхождение хромосом при гаметогенезе (мейозе) у одного из родителей. Примером наследственного заболевания, в основе которого лежит Х-моносомия, является синдром Шерешевского-Тернера. Х-моносомии служат, вероятно, главной причиной полового недоразвития женщин (рис. 75, 76, 77).
Частота многих хромосомных аномалий зависит от возраста матерей, что хорошо показано в случае синдрома Дауна (табл. 25).
Как правило, мутации количества хромосом происходят в гаметах одного из родителей. Поэтому все клетки организма, в зачатии кото-
Рис. 75. Кариотип синдрома Рис. 76. Синдром Трипло-Х
Клайнфельтера (47,XXY; 48XXXY; (47,ХХХ)
49XXXXY или 48XXYY)
Рис. 77. Кариотип синдрома Шерешевского-Тернера (46,Х)
Таблица 25. Возраст матерей и частота синдрома Дауна
|
Возраст матери, лет |
Частота синдрома |
|
до 20 |
— |
|
до 30 |
1:1000 |
|
до 30-34 |
1,6:1000 |
|
до 35-39 |
4:1000 |
|
до 40-44 |
14:1000 |
|
до 45 и выше |
25:1000 |
рого принимала участие одна из мутантных гамет, будут содержать аномальный хромосомный набор. Однако иногда количественные хромосомные мутации могут случаться в процессе первых делений зиготы, образованной нормальными гаметами. Из такой зиготы разовьется организм, часть клеток которого будет иметь нормальный диплоидный набор, другая же часть — аномальный (рис. 78). Это явление называют хромосомным мозаицизмом, а индивидов, обладающих мозаицизмом, — хромосомными мозаиками. Мозаицизм чаще всего проявляется по половым хромосомам. Такие мозаики имеют генотипы Х/ ХХ, X/ XY, XX/XY, XXY/XX.
Для хромосомных болезней, причиной которых являются мутации количества хромосом, так же как и для генных, характерна в качестве «сопутствующего» симптома умственная отсталость. Она
Рис. 78. Формирование хромосомного мозаицизма: 1 — линия клеток с нормальным числом хромосом; 2 — линия клеток с аномальным
числом хромосом
часта в случае аутосомных синдромов. Что касается половых хромосом, то около 1\% умственно отсталых женщин имеют одну или более лишнюю хромосому X.
Умственная отсталость имеет важное социальное значение, но ее изучение очень ограничено тем, что человеческие психические черты еще не сведены до количественных механизмов. Кроме того, отсутствуют адекватные тесты. IQ-тест не полностью оправдал возлагавшихся на него надежд, поскольку невозможно определить, что измеряется с помощью этого теста.
Хромосомные болезни, детерминируемые мутациями структуры хромосом, более редки, а их клиническое проявление менее выражено или неспецифическое по сравнению с аномалиями, вызываемыми мутациями количества хромосом. Мутации структуры хромосом выявлены во всех парах аутосом. Часто многие из этих мутаций называют частичными трисомиями и моносомиями. Например, делеция по хромосомной паре 5 вызывает синдром «кошачий крик», связанный с анатомическими изменениями лицевого скелета, синдром «дупликации — деления 11» в хромосоме 3 заключается в спонтанных абортах. Описаны, однако, два рождения, при которых ребенок не способен сидеть, не может есть твердую пишу, имеет очень короткий нос. Предполагают, что при синдроме Дауна в некоторых случаях происходит транслокация сегмента хромосомы 21 на другую
хромосому. По данным японских авторов, 14 из 321 пациента болезнью Дауна характеризовались транслокацией части хромосомы 21 на одну из нескольких других хромосом.