НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ МУТАЦИЯМИ ГЕНОВ

Известно более 1500 наследственных болезней, являющихся результатом мутаций генов и встречающихся с разной частотой. Различают аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные генные болезни, а также болезни, детерминируемые генами, локусы которых находятся на половых хромосомах. Важнейшей особенностью генных болезней является их гетерогенность, заключающаяся в том, что разные мутации могут сопровождаться сходным фенотипическим проявлением болезни. Это явление затрудняет клиниче- скую диагностику многих генных болезней.

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для ряда болезней (табл. 21). Такие болезни встречаются в каждом поколении у гетерозиготных носителей, причем среди сибсов в соотношении 1:1. Далее, для этих болезней характерна как полная, так и не всегда полная пенетрантность генов. Не всегда полной является и экспрессивность генов, причем различия затрагивают не только разные семьи, но и членов одной семьи. Например, нейрофиброматоз в одних семьях имеет генерализованный характер, в других проявляется в виде отдельных кожных поражений. Часть аутосомнодоминантных болезней может проявляться лишь через некоторое время после рождения. Например, хорея Хантингтона проявляется примерно между 30-40 годами жизни больных. Наконец, для аутосомно-доминантных болезней характерно протекание с повышенной тяжестью у гомозиготных доминантных индивидуумов.

Таблица 21. Аутосомно-доминантные болезни

Ахондроплазия — результат миссенс-мутации, сопровождаемой заменой глицина на аргинин в белке, ответственном за пролифера- цию хрящей в суставах длинных костей. Например, карлики фертильны, но гомозиготная ахондроплазия является летальной в неонатальный период, поражая 25\% потомства гетерозиготных родителей. Частота ахондроплазии 1:15 000.

Аутосомно-рецессивные болезни (табл. 22) встречаются чаще, чем аутосомно-доминантные. и проявляются лишь у гомозигот- ных носителей мутантных аллелей, рождающихся в семьях, где оба родителя гетерозиготны или один является гомозиготой, второй гетерозиготой. Конечно, больные рождаются и в семьях, где оба родителя — гомозиготные носители мутантных аллелей (больными). Для распространения болезней, наследуемых по этому типу, характерна неравномерность. Например, болезни Тея-Сакса, Нимена- Пика и мышечная деформирующая дистония очень часты среди восточно-европейских евреев (ашкенази), достигая частот, превышающих частоты этих болезней среди населения других национальных

групп. В частности, болезнь Тея-Сакса, причиной которой является мутация гена, контролирующего лизосомную гексозоаминидазу А, среди евреев-ашкенази в Австрии составляет 11\%, в Чехословакии — 9\%, в Венгрии — 7\%, в Румынии — 4\%, в Польше и России — 3\%. Однако среди людей этой группы очень редка фенилкетонурия. Акаталазия, наследственный дисхроматоз и некоторые другие заболевания с высокой частотой встречаются среди японцев. Кровные браки способствуют появлению гомозиготных рецессивных носителей очень редких мутантных аллелей.

Таблица 22. Аутосомно-рецессивные болезни

Еще в начале XX в. было показано, что эритроциты многих индивидуумов агглютинируются сывороткой кроликов, иммунизированных кровью обезьян-резус. Эритроцитарный антиген, который ответствен за эту реакцию, получил название резус-фактора, а ген, который детерминирует это свойство, был назван Rr (или Rh rh). Следовательно, индивидуумы, эритроциты которых содержат Rh-фактор, являются резус-положительными (Rh+). У резусположительных индивидов (Rh+) отец также является Rh+ (генотип RR), но мать Rh- (генотип rr). Когда резус положительный, плод находится в матке резус-негативной женщины, то он вызывает образование в крови матери Rh-антител, которые реагируют с эритроцитами плода. Эта реакция сопровождается развитием анемии плода и его абортом или смертью после рождения (рис. 72).

Рис. 72. Индукция Rh-антигеном

Такая аутосомно-рецессивная аномалия, как альбинизм, который обусловлен рецессивным геном, вследствие чего альбинизм рецессивен по отношению к нормальной пигментации, также встречается в разных странах с неодинаковой частотой. В Европе и США один альбинос приходится на 20 000 жителей, тогда как в Южной Америке и Африке — значительно чаще.

Анализ родословных многих семей, в которых обнаружены альбиносы, свидетельствует, что дети-альбиносы обычно рождаются от родителей-неальбиносов наряду с детьми-неальбиносами, при-

чем отношение между детьми-неальбиносами и детьми-альбиносами является менделевским (3:1). Решающие доказательства того, что альбинизм — это наследственный признак, получены при изучении идентичных близнецов. Как правило, если один из них альбинос, другой также является альбиносом, тогда как из двух неидентичных близнецов лишь один может быть альбиносом. Неальбиносы бывают или гомозиготными доминантными организмами (АА), или гетерозиготными организмами (Аа). Альбиносы являются гомозиготными рецессивными организмами (аа). Брак между альбиносом и неальбиносом не дает детей-альбиносов, так как рецессивный аллель а редок, и большинство людей не являются носителями такого аллеля. В браке между альбиносом и неальбиносом дети-альбиносы могут быть только тогда, когда неальбиносы являются гетерозиготным организмом, причем среди детей соотношение между альбиносами и неальбиносами будет составлять 1:1. В браках между альбиносами рождающиеся дети всегда альбиносы.

Среди наследственных болезней, передающихся в качестве аутосомно-рецессивных признаков и приуроченных к отдельным гео- графическим районам, интерес представляет серповидно-клеточная анемия. Известно, что нормальные эритроциты обладают гемоглобином А, каждая молекула которого состоит из двух полипептидных цепей α и двух цепей β. Каждый α-полипептид представлен специфическими последовательностями, состоящими из 141 аминокислоты, а каждый β-полипептид — специфическими последовательностями, состоящими из 149 аминокислот. Напротив, у больных серповидноклеточной анемией были найдены эритроциты серповидной формы, которые обладают гемоглобином S, являющимся результатом мутации (замены пары А-Т на пару Т-А) гена Hb^, контролирующего синтез гемоглобина А, к аллелю НЬ|, контролирующему синтез гемоглобина S. Данная мутация сопровождается тем, что в эритроцитах больных одна половина гемоглобина оказывается гемоглобином А, другая — гемоглобином S. Химические различия между гемоглобинами А и S заключаются в том, что β-полипептидные цепи в их глобинах (белковых частях) различаются одной аминокислотной заменой: в β -цепи гемоглобина А шестой аминокислотой является глутаминовая кислота, а в β-цепи гемоглобина S-валин. Генотип индивидов, гомозиготных по S-аллелю, будет Hb|/Hb|. Удлиненные серповидные эритроциты не способны обеспечивать транспорт кислорода к тканям, поэтому во многих случаях болезнь заканчивается смертью

еще в детском возрасте. В результате мутация гена НЪ^ в виде замены в нем пар азотистых основании происходит ооразование и других вариантов гемоглобина (помимо гемоглобина S), которых известно более 100 и которые обнаружены в разных популяциях людей. Эти варианты различаются между собой электрофоретически, а образование некоторых из них также сопровождается неблагоприятными фенотипическими эффектами разной тяжести.

Свыше 200 генов локализовано на половых хромосомах. Перечень некоторых наследственных болезней, которые контролируются генами, локализованными на Х- или Y-хромосомах, приведен в табл. 23. На хромосоме X идентифицировано свыше 70 генов, контролирующих гемофилию, мышечную дистрофию, цветовую слепоту (дальтонизм), ювенильную глаукому, оптическую атрофию (дегенерацию зрительного нерва) и др. Большинство из этих болезней наследуются по рецессивному типу. Доминантный тип наследования болезней, которые детерминируются генами, сцепленными с Х-хромосомой, очень редок.

Наиболее известной из генных Х-сцепленных болезней является гемофилия (несвертывание крови на воздухе), детерминируемая рецессивным геном и характеризующаяся довольно высокой смертностью, особенно в детском возрасте. Гемофилией болеют почти только мужчины, причем те, которые являются сыновьями женщин — носителей рецессивного гена гемофилии. Если мужчиныгемофилики вступают в брак со здоровыми женщинами, то их сыновья будут здоровы и не будут нести ген гемофилии, так как наследуют хромосому Y, свободную от этого гена. Что касается дочерей мужчингемофиликов, то все они будут внешне здоровыми, но будут гетерозиготными по гену гемофилии, т. е. носителями этого гена. Более того, сыновья последних в 50\% случаев также унаследуют ген гемофилии (равным образом гетерозиготными окажутся и 50\% дочерей материгемофилика). Поскольку у мальчиков нет второй Х-хромосомы, то унаследованный ими рецессивный мутантный ген гемофилии проявляет свое действие, и они страдают гемофилией. Поскольку у девочек две хромосомы X, то вследствие того, что на второй хромосоме X локализован доминантный (нормальный) ген, унаследованный рецессивный ген не проявляет своего действия и девочки не болеют гемофилией. Таким образом, в рассмотренном случае 50\% мальчиков будут поражены гемофилией и 50\% девочек окажутся гетерозиготными носителями гена гемофилии.

Таблица 23. Наследственные болезни, контролируемые генами, локализованными на Х- или Y-хромосоме

Гемофилией могут страдать и женщины, но лишь тогда, когда они рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным носителем (мать). Однако это встречается очень редко.

Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию, от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внукам и т. д., которые становятся гетерозиготными носителями и сыновья которых в 50\% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе, которая восходит к английской королеве Виктории, бывшей гетерозиготной

по полулетальному гену гемофилии в Х-хромосоме. От гемофилии умерли три правнука королевы Виктории — испанские инфанты Альфонсо, Гонсалес и Хуан, являющиеся сыновьями Альфонса XIII и Виктории-Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая II, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, бывшей царицы Александры Федоровны (Алисы). Последняя унаследовала этот ген через мать от своей бабки королевы Виктории (рис. 73).

Давно идет обсуждение вопроса о происхождении гена гемофилии у королевы Виктории. Достоверно известно, что ни ближайшие, ни дальние родственники ее родителей не обладали таким геном. Поэтому предполагают, что Виктория оказалась носителем свежей мутации гена или же она была дочерью фаворита ее матери, который болел гемофилией.

Другим примером наследования генов, сцепленных Х-хромосомой, является наследование дальтонизма, который, например, в США встречается у 8\% мужчин и у 0,5\% женщин. Наследование дальтонизма похоже на наследование гемофилии, так как рецессивный ген локализован на хромосоме X. Отец передает Х-хромосому ко всем дочерям, но ни к одному из сыновей, а мать передает одну из ее хромосом X ко всем детям. В связи с этим все сыновья матери-дальтоника тоже являются дальтониками, причем независимо от состояния зрения отца. Однако если отец имеет нормальное зрение, то нормальное зрение будут иметь все дочери от этого брака, хотя они и будут являться гетерозиготными носителями. В браке последних с мужчинами, зрение которых нормально, будут рождаться девочки с нормальным зрением, а мальчики — наполовину дальтоники и наполовину с нормальным зрением. Девочка-дальтоник может родиться лишь в браке мужчины-дальтоника с женщиной-дальтоником или гетерозиготной носительницей. В литературе описан случай, когда мужчина был одновременно гемофиликом и дальтоником, что является доказательством локализации этих генов на одной и той же хромосоме X.

Синдром Леша-Найяна — это заболевание почек мальчиков, сопровождающееся умственной отсталостью и связанное с недоста- точностью гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, необходимой для синтеза ДНК. Наследуется через рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. Следовательно, мать передает дефектный ген мальчикам через Х-хромосому. Предполагают, что 1/2 мальчиков, родившихся от матери-носителя, будут наследовать дефектный ген.

Рис. 73. Родословная потомков королевы Виктории, в которой прослеживается наследование гена гемофилии: □ — нормальный мужчина; О — нормальная женщина; ■ — мужчина-гемофилик

Мышечная дистрофия ювенильного возраста также зависит от рецессивного гена, сцепленного с Х-хромосомой. Эта болезнь про- является в мышечном истощении, которое начинается в раннем подростковом возрасте и заканчивается параличами конечностей в среднем и позднем подростковом периоде. Умирают обычно, не достигнув 21 года. Болезнь наследуется по тому же типу, что и синдром Леша- Найяна.

Примерами наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на Y-хромосомах, являются синдактилия (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихиоз (волосатость края ушной раковины). Поскольку Y-хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются к потомству только по мужской линии.

Характерной особенностью ряда генных болезней является то, что их географическая приуроченность приходится на «старые» популяции людей, что объясняют так называемым компенсационным преимуществом. Классическим примером такой компенсации является преимущество гетерозиготных носителей гена серповидноклеточной анемии относительно малярии. Гомозиготы по этому гену погибают, но гетерозиготы более устойчивы к малярии, чем нормаль- ные. При болезни Тея-Сакса у евреев-ашкенази компенсационное преимущество обеспечивается большей устойчивостью их к туберкулезу по сравнению с другим населением в том же самом регионе. Поэтому смертность их от болезни Тея-Сакса является «платой» гомозигот за выживание гетерозигот.

Характерной особенностью генных болезней является также и то, что многие из них, помимо специфических клинических черт, сопро- вождаются также умственной отсталостью больных. В частности, умственная отсталость установлена в случае около 60 нозоологических форм аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных аномалий (включая фенилкетонурию). По данным американских авторов, в США около 1/3 населения, возможно, имеет один или несколько аутосомных рецессивных генов, которые в гомозиготном состоянии могут сопровождаться умственной отсталостью индивидуумов. Считают также, что 23\% всех случаев умственной отсталости контролируется генами, локализованными на половых хромосомах и детерминирующими разные наследственные болезни.

Исследования молекулярных механизмов в этиологии генных болезней позволили установить существование таких болезней, воз-

никновение которых связано с нарушениями регуляции действия генов. Например, синдром Рубенштейна-Тайби, который характе- ризуется нарушениями в строении концевых фаланг конечностей и умственной отсталостью больных, является результатом мутации гена, детерминирующего синтез белка, действующего в качестве коактиватора ц-АМФ-регулируемой экспрессии этого гена.