БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

Общая характеристика

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или факторами среды (травмы, ожоги), есть большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Эту группу болезней называют болезнями с наследственной предрасположенностью. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны. Естественно, что они разные для каждой болезни. Однако по поводу общего принципа развития таких болезней существует согласованное мнение. В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. В популяциях человека не менее 25-30\% локусов (из 40 000) представлено 2 аллелями и более. Следовательно, индивидуальные комбинации аллелей невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность каждого человека, которая выражается не только в умственных способностях, физических отличиях, но и в реакциях организма на патогенные факторы окружающей среды.

Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание предрасполагающих аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную или моногенную основу.

Моногенная наследственная предрасположенность определяется одним геном, т.е. связана с патологической мутацией данного гена, но для патологического проявления мутации требуется обязательное действие внешнесредового фактора (как правило, не одного, а нескольких), который обычно точно идентифицируется и по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический.

Полигенная наследственная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов. Каждый аллель в отдельности скорее нормальный, чем патологический, а к болезням предрасполагает их определенная комбинация. Идентификация этих генов и их аллелей весьма затруднена. Свой патологический потенциал они реализуют вместе с комплексом нескольких внешнесредовых факторов. Это мультифакториальные болезни. Роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного.

Болезни с наследственной предрасположенностью с определенной долей условности можно разделить на врожденные пороки развития; распространенные психические и нервные болезни; распространенные болезни среднего возраста. Наиболее часто встречающиеся нозологические формы болезней с наследственной предрасположенностью представлены в табл. 6.1.

Механизмы возникновения болезней с наследственной предрасположенностью, несмотря на их сложность, все больше попадают в сферу генетического анализа в связи с успехами расшифровки генома человека. При этих болезнях наследственные факторы чаще всего имеют значение в патогенезе. Патогенез болезни – сложный и многогранный процесс, поэтому значение наследственных факторов не может определяться однозначно во всех случаях. Часто трудно отделить факторы друг от друга в отношении как интенсивности их участия в патогенезе заболевания, так и времени действия. Понимание этиологии и патогенеза болезней с наследственной предрасположенностью усложняется и тем, что их развитие – это результат взаимодействия наследственных факторов (моноили полигенных) с факторами среды, иногда очень специфическими, а иногда менее специфическими.

Семейное накопление для большинства болезней с наследственной предрасположенностью лучше всего объясняется с позиций аддитивного взаимодействия нескольких генов и факторов среды. К сожалению, такие многофакторные системы еще сложны для генетического анализа. Лишь в последние годы успехи в изучении генома человека и картировании генов позволяют подойти к выявлению эффектов главного гена.

Каждая нозологическая форма болезни с наследственной предрасположенностью – на самом деле генетически гетерогенная группа. Отдельные болезни (например, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка, сахарный диабет) в действительности не одна болезнь, а группа болезней с клинически одинаковым конеч-

Таблица 6.1. Примеры болезней с наследственной предрасположенностью

ным проявлением. В каждой группе есть несколько субтипов, которые обусловлены различными генетическими и негенетическими причинами. Например, в группе ишемической болезни сердца выделено несколько моногенных форм гиперхолестеринемий.

Причины развития болезней с наследственной предрасположенностью представлены на рис. 6.1. Количественное сочетание каждой из этих причин в развитии заболеваний может быть различным у разных людей.

Для проявления болезней с наследственной предрасположенностью необходимо конкретное сочетание наследственных и внешних факторов. Чем больше будет выражена наследственная предрасположенность и больше вредных воздействий среды, тем выше для человека вероятность заболеть (и в более раннем возрасте, и в более тяжелой форме). Схематически значение внешних и наследственных факторов в развитии болезней представлено на рис. 6.2. Количественное соотношение каждой из этих причин в развитии заболеваний может быть различным у разных людей.

Условно выделили 3 степени наследственной предрасположенности и 3 степени воздействий среды: слабую, умеренную, сильную (см. рис. 6.2). При слабой наследственной предрасположенности и небольших воздействиях среды организм поддерживает гомеостаз и болезнь не развивается, но при усилении воздействия вредных факторов среды определенный процент людей уже заболевает. При большей наследственной предрасположенности одни и те же факторы среды приводят к большему числу заболевших.

Болезни с наследственной предрасположенностью отличаются от других форм наследственной патологии (генных и хромосомных болезней) клинической картиной. В отличие от генных болезней, при которых всех членов семьи пробанда можно разделить на больных и здоровых, клиническая картина болезней с наследственной предрасположенностью имеет непрерывные переходы (клинический континуум) в пределах одной и той же нозологической формы.

Болезни с наследственной предрасположенностью имеют различия в проявлении и тяжести течения в зависимости от пола и возраста. Механизмы популяционной распространенности (или эпидемиологии) таких болезней во времени сложны, поскольку в популяциях могут изменяться в ту или иную сторону и генетические характеристики предрасположенности, и факторы среды.

Рис. 6.1. Причины болезней с наследственной предрасположенностью.

Рис. 6.2. Соотносительное значение наследственности и среды в возникновении болезней с наследственной предрасположенностью.

I, II, III – соответственно слабая, умеренная, сильная степень наследственной предрасположенности; 1, 2, 3 – вредные факторы среды разной силы; по окружности – доля заболевших (в \%).

Одна из особенностей рассматриваемых болезней – их повышенная частота в определенных семьях (накопление), которая обусловлена генетической конституцией семьи.

На рис. 6.3 и 6.4 приведены примеры родословных, отягощенных по гипертонической болезни и атопическим (аллергическим) заболеваниям. Анализ семейной патологии позволяет врачу точнее определить прогноз течения заболевания у больных и назначить лечебные и профилактические мероприятия.

Рис. 6.3. Родословная семьи с гипертонической болезнью.

Рис. 6.4. Родословная семьи с атопическими заболеваниями.

Рассмотрим два класса (моно- и полигенные) болезней с наследственной предрасположенностью.

Моногенные формы

Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности – мутации индивидуальных генов. Эта предрасположенность, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Однако сегрегация по признаку болезни в поколениях не соответствует менделевским типам наследования, поскольку носитель на протяжении жизни должен контактировать с проявляющим фактором. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную приспособленность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения полной генетической приспособленности (число потомков) гетерозиготных носителей к таким факторам среды и даже наличия у них селективного преимущества (большее число потомков) по сравнению с нормальными гомозиготами.

Патологическое действие молчащих генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии – действии проявляющего фактора, конкретного для каждого гена. Различие концентраций проявляющих внешних факторов (чаще всего это химические вещества в составе пищи, воды, воздуха) приводит к тому, что одна и та же болезнь проявляется по-разному даже в пределах одной семьи (варьирующие пенетрантность и экспрессивность).

Наиболее распространенные болезни с моногенной наследственной предрасположенностью рассмотрены в главе 7.

Полигенные формы

Для доказательства полигенной природы наследственной предрасположенности к болезням применяют 3 основных метода: клиникогенеалогический, близнецовый и популяционно-статистический. При изучении этой группы болезней каждый метод имеет определенные ограничения (по сравнению с методами изучения моногенных форм), которые следует учитывать при проведении исследования. Подчеркнем, что в связи со сложностью генетического анализа болезней с наследственной предрасположенностью для каждого исследования требуется много больше родословных или близнецовых пар, чем обычно используют в клинической генетике моногенных форм. Для решения одной задачи иногда необходимо исследовать несколько сотен и даже тысяч родословных.

Болезни с наследственной предрасположенностью имеют все признаки полигенного наследования.

1. Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками I и II и между родственниками II и III степени родства.

2. Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников.

3. Риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник.

4. В случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

Клинико-генеалогические доказательства наследственной предрасположенности

Эмпирическое наблюдение за семьями с сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, психическими, аллергическими заболеваниями давно уже заставляло врачей думать о роли наследственности в возникновении этих болезней. Более строгие доказательства мож-

но получить одним из трех способов применения генеалогического метода.

1. Пробандов разделяют на группы в зависимости от наличия больных в родословной. При этом способе анализа пробандами являются только больные, от которых получены генеалогические сведения в отношении этой же болезни у родственников определенной степени родства. Например, у лиц с гипертонической болезнью (безвыборочно или для определенной формы) собирают сведения о наличии гипертонии у живых или умерших родителей. Затем всех пробандов разделяют на группы: а) имеющих родителей без гипертонической болезни; б) имеющих одного больного родителя; в) имеющих двух больных родителей. В заключение проводится количественное сравнение групп.

При болезнях с более ранним проявлением (например, бронхиальная астма) для разделения пробандов на группы за основу принимают наличие больных братьев и сестер.

2. Частоту больных среди родственников можно сравнивать в группе больных пробандов и в специально подобранной контрольной группе (с учетом пола, возраста, этнической принадлежности, бытовых условий, производственных вредностей и т.д.). Всю работу по сбору клинико-генеалогических данных проводят строго идентично для родственников соответствующей степени родства. Например, из большого числа студентов отбирают две примерно равные по величине группы: больные язвенной болезнью и здоровые. Далее собирают клинико-генеалогические данные о наличии язвенной болезни у родителей, братьев, сестер. Затем сравнивают частоту язвенной болезни у родственников здоровых и больных студентов.

3. Заболеваемость в семьях больных (обобщенно) можно сравнивать с популяционной частотой этой же болезни. Такой подход – фактически комбинация клинико-генеалогического и популяционно-статистического методов. Его широко применяли для изучения наследственной природы шизофрении, аллергии, ревматизма и др.

Генетический анализ родословных на основе менделевского дискретного разделения потомства по фенотипу для болезней с наследственной предрасположенностью можно применять только в ограниченных пределах и на больших выборках, чтобы в них вошел материал по всему многообразию клиники данного заболевания. При этом, по-видимому, следует ограничивать исследование данными о родственниках II степени родства (в крайнем случае не далее III степени).

При клинико-генеалогическом изучении болезней с наследственной предрасположенностью анализировать родословные следует особенно тщательно. Наряду с получением обычной для моногенных форм информации необходимо обращать особое внимание на следующие методические вопросы.

1. Поскольку диагностика стертых форм полигенных болезней трудна, нужно в полной мере обеспечить точность диагностики заболевания у всех явно пораженных или предположительно пораженных членов семьи.

2. При оценке выраженности болезни у разных членов семьи следует отмечать сходство фенотипического проявления среди различных пораженных родственников (течение болезни, возраст начала, тяжесть, реакция на лекарства и т.д.). Большое сходство клинической картины обычно указывает на существенное значение генетической компоненты и, следовательно, на повышенный риск развития заболевания у близких кровных родственников.

3. Степень кровного родства среди больных членов семьи должна быть установлена достаточно точно. При полигенном характере болезни это очень важно знать для оценки риска, потому что степень риска у близких родственников резко возрастает.

4. Необходимо собирать подробные и точные сведения о действии факторов среды в пре- и постнатальном периодах. Это позволяет существенно уточнить прогнозы.

Наиболее сложный этап в применении клинико-генеалогического метода для изучения болезней с наследственной предрасположенностью – генетический анализ полученного материала. Анализ менделевского расщепления фенотипов в потомстве, основанный на однофакторной модели наследования, при болезнях с наследственной предрасположенностью в строгом смысле не может дать исчерпывающие сведения о вкладе генетической компоненты в происхождение этих болезней. Обработку генеалогических данных по этому принципу можно проводить только для того, чтобы продемонстрировать проявляемость генотипа в целом (величина пенетрантности) для данных условий среды.

Модели полигенных болезней с наследственной предрасположенностью предложены несколькими авторами. Задача сводится к определению коэффициента наследуемости (подверженности, предрасположенности) данной болезни. Для этого надо располагать сведениями о частоте болезней в общей популяции и среди родственников I, II и III степеней родства. Включение всех родственников в одну группу неправомерно, поскольку они различаются по

доле генов, унаследованных от одного предка. Пропорции идентичных генов при разных степенях родства представлены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Пропорции идентичных генов у родственников

Предложенные модели предусматривают аддитивное действие генов, входящих в полигенную систему, или взаимодействие генов при пороговом проявлении болезни, т.е. когда болезнь возникает при определенной концентрации патологических генов. Порог предрасположенности (количественное накопление генов) может быть разным для индивидов мужского и женского пола.

Поскольку патогенез болезни складывается из отдельных звеньев, то, по-видимому, с полигенными моделями можно сопоставлять распределение не только членов семьи по клиническому фенотипу в целом (болезнь), но и отдельных параклинических, иммунологических и биохимических показателей. Выявленная ассоциация какого-либо показателя с болезнью будет серьезно указывать на его ключевое патогенетическое значение.

Особый способ клинико-генеалогического изучения предрасположенности к болезням – изучение заболеваемости среди биологических и приемных родственников больных или метод приемных детей. В таких семьях имеется своеобразный контроль – генетически неродственные индивиды, связанные с пробандом общностью семейных средовых влияний. Анализ этих семей оказался особенно полезным для доказательства генетической предрасположенности к шизофрении и алкоголизму: заболеваемость в 2-3 раза выше у биологических родственников по сравнению с таковой у членов семьи, не имеющих кровного родства. В частности, частота алкоголизма у приемных детей коррелирует с этим показателем у биологических родителей. У приемных детей масса тела и явная полнота коррелируют с таковыми у биологических родителей, а не у членов семей, в которых выросли приемные дети. Такая же закономерность отмечается при сравнении супругов. Например, частота желчнокаменной

болезни у сибсов больных повышена по сравнению с общепопуляционной, но не повышена у супругов.

Метод пар сибсов как усеченный вариант генеалогического метода применяется для более углубленного и прицельного анализа сцепления генов и ассоциаций мультифакториальных болезней с генетическими маркерами. Распределение генетических маркеров у больных и здоровых сибсов будет отличаться от менделевского, если исследуемый маркер влияет на развитие болезни.

Использование близнецового метода для доказательства наследственной предрасположенности

Близнецовый метод считается достаточно объективным и чувствительным, в данном разделе медицинской генетики на него возлагались наибольшие надежды. Все исследования проведены путем сравнения конкордантности моно- и дизиготных близнецов (первый вариант). Второй вариант близнецового метода – сравнение конкордантности монозиготных близнецов, выросших вместе и порознь, не применялся из-за отсутствия соответствующих групп, хотя для изучения болезней с наследственной предрасположенностью он был бы более чувствительным. Обобщенные результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл. 6.3.

Таблица 6.3. Конкордантность близнецовых пар для разных групп болезней

С помощью близнецового метода проведены многочисленные исследования природы предрасположенности к сердечно-сосудистым болезням. В табл. 6.4 представлены некоторые обобщенные результаты изучения генетической компоненты в происхождении болезней этой группы. Как видно из данных табл. 6.4, во всех случаях конкордартность монозиготных близнецов выше, чем дизиготных.

Таблица 6.4. Результаты исследований близнецовым методом предрасположенности к сердечно-сосудистым болезням

На протяжении нескольких десятилетий одним из важных вопросов биологии и медицины оставалась природа злокачественных новообразований. С помощью близнецового метода изучали роль наследственности в происхождении опухолей. Несмотря на низкую конкордантность монозиготных близнецов, в 30-40-х годах был сделан вывод об определенном значении наследственной предрасположенности для возникновения злокачественных опухолей. В целом на основании близнецовых исследований было сделано заключение, что значение внешних факторов (особенно канцерогенных) в возникновении рака намного больше, чем наследственных. Теперь ясно, что подобная постановка вопроса (что больше, что меньше) в данном случае неправомерна. Главным итогом близнецовых исследований природы рака стало привлечение внимания к генетической детерминации злокачественных новообразований. Для этого уже использовали клинико-генеалогический, цитогенетический и молекулярно-генетический методы, которые и определили прогресс в расшифровке природы злокачественных новообразований.

Близнецовый метод применяли для изучения наследственной природы такого сложного явления, как аллергия. На небольших группах близнецов было показано, что конкордантность монозиготных близнецов по разным проявлениям аллергических реакций выше, чем дизиготных.

Близнецовым методом также показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным болезням (полиомиелит, туберкулез). Конкордантность монозиготных близнецов по этим заболеваниям в несколько раз выше, чем дизиготных.

Выше были приведены доказательства существования полигенных болезней с наследственной предрасположенностью, полученные клинико-генеалогическим и близнецовым методами по отдельности. Доказательства генетической предрасположенности к

широко распространенным болезням, полученные клинико-генеалогическим и близнецовым методами для одних и тех же нозологических форм, совпадают.

Роль наследственности в их происхождении подтверждается обоими методами.

Популяционные исследования

Популяционные подходы используют для доказательства наследственной предрасположенности к распространенным болезням не так часто, как клинико-генеалогический или близнецовый метод, хотя в ряде случаев они дают убедительные доказательства в пользу предрасположенности.

Можно использовать такой подход. Находят районы, в которых в одной и той же местности проживают разные этнические группы, сохраняющие брачную изоляцию. Если в этих группах установились сходный образ жизни и питания, род занятий, то разница в частоте изучаемой болезни будет обусловлена различиями в комплексах (пулах) генов каждой популяции. Районы совместного проживания разных этнических групп с брачной изоляцией имеются в Азербайджане (азербайджанцы, русские, армяне), Узбекистане (узбеки, русские, таджики), Грузии (грузины, абхазцы) и других странах и республиках. При использовании популяционно-статистических методов надо быть особенно внимательным в подборе групп: должны быть одинаковыми внешние условия или надо выбрать строго изолированные этнические группы.

Оптимальный вариант изучения наследственной предрасположенности к какой-либо болезни – совместное применение популяционно-статистического, клинико-генеалогического и близнецового методов для проверки гипотезы о генетической предрасположенности. Такой подход называется генетико-эпидемиологическим.

В популяционных исследованиях нередко применяют когортный метод. Сравнивается частота или способности проявления какого-либо заболевания (признака, процесса) в двух больших группах (когортах) людей одной популяции, живущих или работающих в разных условиях либо различающихся по образу жизни, жилищным условиям, профессиональным вредностям или каким-либо другим параметрам. На основе такого сравнения делают заключение о роли факторов среды в проявлении болезни.

Это метод помогает выявлять патогенетические факторы среды в развитии болезней с наследственным предрасположением.

Метод «случай-контроль» основан на сравнении изучаемой группы пациентов («случай») и адекватно подобранной контрольной группы («контроль»). В обеих группах изучают одинаковые показатели (мутации в конкретных генах, биологические маркеры, факторы среды, прием лекарств, здоровье детей и т.п.) и их частоту сравнивают по группам. Применение метода «случай-контроль» позволяет количественно оценивать ассоциации болезни с генетическими маркерами, а также участие факторов среды в изучаемой патологии.

Возможные механизмы развития болезней с наследственной предрасположенностью

При мультифакториальной патологии наследственная предрасположенность может определяться многими генами. Весьма вероятно, что в общей картине данной предрасположенности преобладает эффект одного или немногих генов. Такие генные комплексы должны быть специфичными для каждой болезни, но это не означает, что для разных болезней в составе комплексов каждый раз имеются новые гены. Сравнительно ограниченное число биохимических реакций, ключевых для гомеостаза, позволяет ожидать преимущественного участия в подверженности разным заболеваниям какого-то числа одних и тех же генов.

В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих болезни репарации ДНК: анемию Фанкони, синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота рака. Данные гены играют роль факторов, генетически предрасполагающих к болезни, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления значения иммунной системы для элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням.

С общебиологической точки зрения участие наследственных факторов в возникновении болезней, детерминируемых и средой,

и наследственностью, можно представить следующим образом. Хорошо известно, что каждый человек глубоко индивидуален по биологическим признакам. Полиморфизм у человека обширен. Можно говорить по меньшей мере о 10 000 полиморфных систем. Эволюционная основа возникновения полиморфизма – большая приспособительная ценность определенных сочетаний наследственных признаков. Однако в соответствии с законами популяционной генетики наряду с хорошо приспособленными индивидами должны быть также индивиды с неблагоприятными сочетаниями наследственных факторов. Такие индивиды и составляют группу с наследственной предрасположенностью к болезням.

Генетические факторы предрасположенности, как видно из анализа клинико-генеалогического материала, представлены генами, по-видимому, не из одной, а из нескольких систем. Это так называемые полигенные системы предрасположенности. По проявлению они могут быть в виде двух вариантов: с пороговым действием и без порогового действия, когда результат действия количественно увеличивается в зависимости от накопления патологических генов.

На рис. 6.5 изображены гипотетические кривые распределения лиц с пороговым проявлением мультифакториальной наслед-

Рис. 6.5. Гипотетические кривые распределения лиц с полигенной предрасположенностью разной степени (популяция и родственники больных I степени родства) и порогом проявления наследственной патологии.

По оси абсцисс – степень предрасположенности, увеличивающаяся слева направо; по оси ординат – число лиц. Заштрихованная часть – больные.

ственной патологии. Из рисунка видно существенное увеличение числа больных при семейной наследственной отягощенности факторами предрасположенности.

Все многообразие клинических вариантов болезней с наследственной предрасположенностью обусловлено количественным накоплением полигенных факторов предрасположенности, взаимодействующих с разными по силе факторами среды. Конечно, это сложное взаимодействие.

В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении болезней с наследственной предрасположенностью на основе анализа конкретных биохимических или иммунологических наследственно обусловленных признаков, предрасполагающих к болезням. Наряду с разработкой методов генетического анализа полигенно наследующихся признаков это можно считать принципиально новым направлением, позволяющим проникнуть в сущность предрасположенности к болезням. Для ряда заболеваний уже определены некоторые признаки или сочетания.

Методология использования генетического полиморфизма для конкретизации генетических факторов предрасположенности к распространенным болезням состоит в сравнении частоты тех или иных полиморфных белков у больных и в контрольной группе здоровых. Такое изучение ассоциации генетических маркеров с болезнями имеет многолетнюю историю, начавшуюся еще в 20-е годы с изучения частот групп крови системы АВ0 при разных болезнях. Это направление активизировалось в 50-х годах, когда была сформулирована концепция балансированного полиморфизма в популяциях человека. Новые полиморфные системы, которые открывали и изучали в генетике человека, побуждали к поискам ассоциаций с болезнями. Широкое развитие получил анализ ассоциаций разных болезней с антигенами системы главного комплекса гистосовместимости (особенно с HLA), чему способствовала хорошая изученность и белков, и генов HLA-локуса.

Большинство исследований ассоциаций болезней с маркерами эмпирические; положительные находки являются случайными. Это обусловлено недостаточным знанием патофизиологических и биохимических звеньев патогенеза большинства болезней, с одной стороны, и функционального значения большинства маркеров – с другой. Поиск ассоциаций станет более осмысленным по мере накопления тех и других знаний. Так, будет возрастать и значение этого направления в генетике болезней с наследственной предрасположенностью. Пока оправдан выбор любых маркеров для выяснения их значения при самых разных болезнях. На этом

пути накоплены особенно обширные сведения об ассоциациях болезней с иммунологическими маркерами – групп крови АВ0 и системы HLA, с гаптоглобинами крови и секретором.

Ассоциации антигенов системы АВ0 проверены на большом числе нозологических форм. В табл. 6.5 приведены обобщенные данные по этим ассоциациям. Ассоциацию характеризуют показателем «относительная частота риска» – X, который в табл. 6.5 выражен в долях единицы. Его получают путем сравнения частоты двух маркеров (например М1 и М2) в группе индивидов с данными заболеваниями (б) и здоровых (к) лиц:

Значение Х равно 1 при отсутствии различий между сравниваемыми группами лиц. Оно либо больше, либо меньше 1, при этом доля повышения характеризует величину риска.

Таблица 6.5. Ассоциации некоторых неинфекционных болезней с группами крови системы АВ0

В табл. 6.5 представлена лишь небольшая часть информации об ассоциациях групп крови АВ0 с болезнями. У людей с группой крови А(П) достоверно чаще наблюдаются рак желудка, толстой кишки, яичника, шейки матки и других локализаций по сравнению с лицами с группой крови 0(I). Повышенный риск сохраняется также по отношению к пернициозной анемии, ревматизму, ишемической болезни и особенно к тромбоэмболиям. Обладатели группы крови 0(I) чаще страдают язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. В большом числе работ, проведенных на больших выборках индивидов при многих других болезнях, частоты групп крови остаются общепопуляционными (например, при врожденных пороках сердца, почек и др.). Однако следует отметить, что обнаруживаемые ассоциации небольшие: риск для большинства из них повышается на 10-30\%. Следовательно, соответствующие аллели не являются главными генами, обусловливающими происхождение указанных мультифакториальных болезней.

Значение обнаруженных ассоциаций с группами крови АВ0 остается неясным, поэтому установленные факты мало дали для объяснения генетических основ предрасположенности к опухолям, язвенной болезни и др.

Ассоциация антигенов главного комплекса гистосовместимости изучена в основном по системе антигенов HLA. Основные результаты по самым разнообразным болезням представлены в табл. 6.6.

Относительный риск в табл. 6.6 означает, во сколько раз вероятность заболеть у человека с данным антигеном выше по сравнению с контрольной популяцией.

Риск определяется по формуле:

где а – число пациентов с антигеном; b – число здоровых лиц с антигеном; с – число пациентов без антигена; d – число здоровых лиц без антигена.

По сравнению с ассоциациями, выясненными для групп крови АВ0, ассоциации с антигенами HLA имеют отличия уже по феноменологии. Как видно из данных табл. 6.6, в большинстве случаев ассоциации весьма существенны. Относительный риск во много раз выше у носителей соответствующего антигена, особенно для многих болезней суставов, в первую очередь для анкилозирующего спондилита. Достоверных ассоциаций маркеров HLA с теми болезнями, которые обнаруживали связь с антигенами крови си-

стемы АВ0, как правило, нет. Отсюда можно сделать вывод о различных механизмах участия антигенов разных систем в предрасположенности к болезням.

Таблица 6.6. Ассоциации некоторых неинфекционных болезней с антигенами HLA

Существуют гипотезы об иммуннных механизмах участия белков локуса DR в патогенезе болезней. Хронический гепатит, ревматоидный артрит, тиреотоксикоз, рассеянный склероз и некоторые другие болезни чаще встречаются у индивидов с определенными аллелями локуса. Аллели этого локуса тесно сцеплены с генами иммунного ответа, кроме того, им придается важное значение в кодировании участвующих в иммунном ответе рецепторов клеточной оболочки. Указанные болезни относятся к аутоиммунным болезням или к болезням с участием иммунного фактора в патогенезе. Для рассеяного склероза описана также ассоциация с HLA-B7. Этот антиген, по-видимому, связан с пониженным иммунным ответом.

В целом механизмы ассоциаций аллелей системы HLA мало понятны. Предположительно они могут включать следующие ха-

рактеристики: 1) молекулярную мимикрию (перекрестная реактивность между вирусами, бактериями, внешнесредовыми факторами и антигенами HLA); 2) гены иммунного ответа, сцепленные с HLA; 3) комплементарные гены, сцепленные с HLA; 4) гены ферментов, сцепленные с HLA; 5) антигены HLA, функционирующие как рецепторы вирусных патогенов; 6) сцепленные гены, детерминирующие или контролирующие процессы дифференцировки; 7) разрушение или модификацию антигенов HLA как результат воздействия инфекционного агента, лекарства и внешнесредового фактора. Понимание этих механизмов позволит глубже изучить патогенез болезни.

Множество работ посвящено ассоциациям болезней с другими полиморфными системами, например с тем или иным фенотипом сывороточного белка гаптоглобина (Нр 1-1, 2-1 и 2-2). Так, больные как острым, так и хроническим лимфобластным лейкозом по сравнению с группой контрольных здоровых лиц и больных миелоидным лейкозом чаще имеют фенотип Нр 1-1 и редко – фенотип Нр 2-2. Риск заболеть указанной формой лейкоза для обладателей первого фенотипа в 3,5 раза выше, чем второго.

Генетика злокачественных новообразований

Среди многочисленных и широко распространенных мультифакториальных болезней большую группу составляют злокачественные новообразования. Их генетика привлекла внимание уже в 30- х годах XX столетия. Клинико-генеалогическим и близнецовым методами было показано значение наследственных факторов в происхождении злокачественных новообразований в целом. В то же время в этом процессе не менее демонстративной оказалась роль факторов окружающей среды. Например, известны профессиональные раки у рентгенологов, рак кожи у лиц, контактирующих с каменноугольной смолой, рак мочевого пузыря у работников анилиновых производств, ангиосаркома печени у работающих с поливинилхлоридом, рак легких у работников асбестовых заводов, первичный рак печени как следствие вирусного гепатита и др.

Процесс канцерогенеза, несомненно, многоступенчатый, следовательно, конечный результат мультифакториально обусловлен. Выделяют 3 главные стадии возникновения и роста опухоли: инициацию, промоцию, прогрессию. На каждой из них развертыва-

ются скоординированные в патологическом направлении процессы сначала на молекулярном, а затем на клеточном уровне.

Хотя в последние годы сделаны очень большие успехи в молекулярно-генетической расшифровке генетической природы злокачественных новообразований, все же многие процессы взаимодействия генетических и средовых факторов еще неясны. Злокачественные новообразования относятся к группе генетических соматических болезней (или генетических болезней соматических клеток), поскольку наследственные структуры в злокачественных клетках всегда имеют мутационные изменения на генном, хромосомном или геномном уровне. Закономерности генетических соматических болезней очень сложны и трудны для классификации. Мутации, определяющие развитие опухоли, могут быть герминативными или соматическими. В первом случае они существуют уже в гамете и, следовательно, присутствуют во всех клетках организма, во втором возникают в соматической клетке как результат постоянно протекающего спонтанного или индуцированного мутационного процесса. Возникновение опухоли часто начинается с мутации в соматических клетках, в которых уже есть мутация в том же локусе герминативного происхождения.

В большинстве случаев злокачественных новообразований человека нет четкого разделения этапов, обусловленных наследственностью или факторами среды. Некоторые методические подходы помогают дифференцировать роль наследственных и средовых факторов. Это эпидемиологические (или популяционно-статистические), семейные и близнецовые исследования, ассоциации с генетическими маркерами, биохимические исследования и эксперименты на животных.

Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность таких форм злокачественных новообразований, как рак молочной железы и рак желудка, в разных популяциях различается. Например, частота рака молочной железы у женщин Северной Америки и Западной Европы в 8 раз выше, чем у японских и китайских женщин, а риск возникновения рака желудка у японцев и китайцев в 10 раз ниже, чем у жителей Западной Европы. Однако эта разница уменьшается, хотя и не ликвидируется, через 2-3 поколения у китайцев и японцев, живущих в странах Западной Европы и Северной Америки.

Семейные исследования показывают, что если у женщины-пробанда возник рак молочной железы, то у родственниц I степени

родства риск возникновения той же формы рака в 2-3 раза выше. Подобные сведения получены и при раке желудка.

Наследственная предрасположенность к злокачественным новообразованиям в меньшей степени выявляется в близнецовых исследованиях. Разница в конкордантности моно- и дизиготных близнецов имеется, но она небольшая.

В развитии опухолей участвуют ДНК-вирусы и ретровирусы, которые интегрируются в геном клеток. Изучение их роли привело к открытию онкогенов в клетках млекопитающих. В нормальных клетках млекопитающих имеются последовательности ДНК, гомологичные вирусным онкогенам. Их назвали протоонкогенами (нормальный ген) или клеточными онкогенами (с онкогенными свойствами).

Онкогены классифицируют на основе их клеточной локализации и функции кодируемых ими онкобелков на пути сигнальной трансдукции. Обнаружены и подробно изучены уже целые семейства онкогенов: факторы роста, рецепторы факторов роста, ГТФ-связывающие белки, пострецепторные тирозинкиназы, цитоплазматические онкогены, ядерные онкогены, онкогены апоптоза. В каждом из этих семейств выявлено несколько онкогенов, а общее их число уже превышает 40. Предполагается, что всего их не менее 80.

В организме протоонкогены могут трансформироваться в клеточные онкогены и запускать генетический процесс озлокачествления через один из четырех механизмов.

1. Интеграция ретровируса в хромосому вблизи протоонкогена (инсерционный или вставочный мутагенез). В этом случае может начаться его неконтролируемая экспрессия. Результатом этого будет накопление в клетке достаточного количества онкогенных продуктов.

2. Второй механизм онкогенеза – это амплификация гена. Этот процесс повышает число копий онкогена в клетке в сотни раз, что ведет к образованию большого количества соответствующих онкопротеинов. Амплификация специфических протоонкогенов – признак определенных опухолей (например, в мелкоклеточном раке легкого находят амплификацию C-myc, N-myc и L-myc онкогенов).

3. Мутации в кодирующих последовательностях протоонкогенов приводят к синтезу онкогенных белков. Наряду с генными мутациями может наблюдаться существенная амплификация этого онкогена, что усиливает онкогенные свойства клетки.

4. Хромосомные мутации, а именно транслокации, могут нарушать биохимическую функцию или уровень протоонкогенной активности из-за другого окружения протоонкогена. Примером может быть хронический миелоидный лейкоз, при котором можно обнаружить

так называемую филадельфийскую хромосому. Участок длинного плеча хромосомы 22 транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9, а совсем небольшой участок хромосомы 9 реципрокно присоединен к хромосоме 22. В результате этой транслокации t(9;22)(q34; q11) клеточный онкоген c-abl с хромосомы 9 переносится в регион хромосомы 22 (ген bcr), что приводит к синтезу химерного продукта (c-abl и bcr), обладающего онкогенными свойствами.

Для большинства процессов в организме для поддержания постоянства какого-либо свойства эволюционно приобретались прямая и противоположная функции (например, свертывание крови и фибринолиз). Такая закономерность в клетках обнаружена в отношении онкогенности. В конце 60-х годов XX века при гибридизации злокачественных клеток с нормальными была выявлена супрессия (подавление) злокачественных свойств клетки. Возврат клетки к неограниченному размножению происходил после потери определенной хромосомы. Это позволило сформулировать понятие о наличии в геноме особой группы генов, названных антионкогенами, или генами-супрессорами опухолей. Это аутосомно-доминантные гены. У человека идентифицировано более 20 таких генов.

Функция антионкогенов – подавлять пролиферацию клеток, если она возникнет в несоответствующем месте и не вовремя. Если в обоих локусах (материнского и отцовского происхождения) антионкоген будет мутантным или делетированным, то начинается неконтролируемая пролиферация клеток. Сначала цитогенетическими, а позже молекулярно-генетическими исследованиями установлены следующие закономерности действия генов-супрессоров опухолей.

Индивид наследует от одного из родителей мутацию в локусе гена-супрессора. Это может быть один из вариантов генной мутации или микроделеция. Гетерозиготность индивида по данному локусу страхует его от возникновения опухоли, поскольку ген-супрессор – доминантный ген. Однако в процессе жизни в соматических клетках идет мутационный процесс, в том числе могут возникнуть мутации в здоровой хромосоме. Это приводит к потере гетерозиготности. Клетка будет гомозиготна, и, следовательно, снимается супрессия онкогенности. Это явление называется потерей конституциональной (врожденной) гетерозиготности (рис. 6.6). Как видно из рис. 6.6, отец гомозиготен по нормальному аллелю, мать гетерозиготна. Оба родителя имеют нормальный фенотип (без опухолей). Ребенок унаследовал от матери мутантный аллель гена-супрессора. В онтогенезе в одной или нескольких клетках в тканях, специфичных для конкретного вида опухоли (например, в сетчатке для ретинобластомы), возникает мутация гена-супрессора в отцовской хромосоме, что приводит к

потере гетерозиготности и снятию антионкогенного контроля. Начинается неконтролируемое размножение клеток.

У человека описано много синдромов, при которых потеря гетерозиготности ведет к злокачественным новообразованиям (табл. 6.7). Для многих форм известна не только хромо-

Рис. 6.6. Потеря конституциональной гетерозиготности по гену-супрессору опухоли (объяснение в тексте).

Таблица 6.7. Синдромы и злокачественные опухоли с потерей гетерозиготности

сомная локализация гена, но и его структура, мутации и первичные продукты действия генов.

Как видно из табл. 6.7, для возникновения одной и той же опухоли необходима потеря гетерозиготности не в одном, а в нескольких локусах. Кроме того, нужны еще мутации в онкогенах. Многокомпонентность генетических событий очевидна.

На рис. 6.7 представлена роль генетических событий в генезе колоректального рака. К ним относятся конституциональная гетерозиготность по локусу 5q, потеря этой гетерозиготности, мутация в онкогене K-ras и т.д. Трансформация доброкачественных аденом (рис. 6.8) в злокачественные происходит в результате накопления мутаций и потери гетерозиготности. Последовательность генетических событий не имеет принципиального значения для конечного эффекта (опухоли). Важно, чтобы произошли все события в клетке. Например, при потере гетерозиготности 18q и 17q до того, как возникла мутация K-ras, не может начаться рост ранней аденомы. Однако как только произойдет мутация в гене K-ras, гиперпролиферация быстро проскочит стадию

Рис. 6.7. Роль генетических событий в генезе колоректального рака.

промежуточной и поздней аденомы, поскольку в ткани уже есть предпосылки для интенсивного размножения клеток в виде потери гетерозиготности 18q и 17q.

Злокачественные новообразования, развивающиеся на основе унаследованных мутаций, иногда имеют характер семейных синдромов, предрасполагающих к раку. Признаки таких синдромов в семье: 1) широко распространенные раки у близких родственников (I и II степени родства); 2) несколько близких родственников со сходными формами рака (например, молочной железы и яичника, кишечника и эндометрия); 3) 2 члена семьи со сходными редкими формами рака; 4) необычно ранний возраст начала; 5) двусторонние опухоли парных

Рис. 6.8. Аденоматозные полипы толстой кишки у 7-летнего ребенка. Начальная стадия колоректального рака.

органов; 6) синхронность или непрерывность возникновения опухолей; 7) опухоли в органах двух разных систем у одного индивида.

На рис. 6.9 представлены данные по распределению лиц по возрасту заболевания при семейном полипозном раке толстой кишки и в общей популяции. Как видно из рис. 6.9, семейный полипозный рак начинается даже у детей и подростков. Средний возраст начала болезни равен 42 годам при семейном полипозном раке и 70 годам в общей популяции.

Рис. 6.9. Распределение по возрасту пациентов с разными формами рака толстой кишки.

Рис. 6.10. Примеры «раковых семей».

CRC – колоректальный рак; endo – рак эндометрия; PSU- первичная локализация рака неизвестна; d – смерть.

На рис. 6.10 приведены 3 родословные, отягощенные злокачественными новообразованиями в нескольких поколениях («раковые семьи»).

Рассмотренные выше события канцерогенеза (протоонкогены, клеточные онкогены, антионкогены, потеря гетерозиготности по генамсупрессорам, ассоциации с генетическими маркерами) не исчерпывают всей многокомпонентности генетического предрасположения к раку и многофакторности причин опухолевого процесса. Можно определить по меньшей мере еще две группы наследственных характеристик индивида, имеющих отношение к канцерогенезу.

Во-первых, это процессы репарации ДНК. В поддержании генетического гомеостаза ДНК и стабильности генетических структур клетки, определяющих нормальное поведение клетки, существенную роль играют репаративные процессы. Организм человека располагает уникальными возможностями репарации возникающих спонтанно или под влиянием внешних факторов повреждений ДНК, ведущих к мутациям (темновая, эксцизионная репарация, внеплановый синтез ДНК). Наследственные аномалии в системах репарации ДНК ведут к злокачественным новообразованиям (пигментная ксеродерма, наследственный неполипозный колоректальный рак, атаксия-телеангиэктазия и др.).

Во-вторых, метаболизм канцерогенов в организме определяется биохимическими системами, многие из которых представлены генетически полиморфными формами. Полиморфизм активирующих ксенобиотики ферментов (эстеразы, оксигеназы, изоформы цитохрома Р450) и детоксицирующих ферментов (различные трансферазы) определяет индивидуальную чувствительность к канцерогенным воздействиям (см. главу 7).

Таким образом, медико-генетическое консультирование семьи с наследственной предрасположенностью к злокачественным новообразованиям – сложнейшая задача. Требуются специальная подготовка врачей-генетиков в вопросах генетических основ канцерогенеза и хорошая лабораторная база. Только такое сочетание позволяет правильно выявить предрасположенность членов семьи, определить необходимость их диспансерного наблюдения и характер профилактических мероприятий.

Значение наследственной предрасположенности в общей патологии человека

Наследственная предрасположенность имеет достаточно большое значение в патологии человека (заболеваемость, смертность,

инвалидизация). Об этом свидетельствует высокая частота длительных и тяжелых форм широко распространенных болезней (гипертоническая болезнь, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки развития). Безусловно, вклад наследственной предрасположенности в развитие патологии с возрастом увеличивается, но и в детском возрасте он немалый. Речь идет не только о врожденных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым веществам.

Общая доля наследственной предрасположенности к болезням в детском возрасте составляет не менее 10\%, в среднем возрасте существенно повышается, а в пожилом равна 25-50\%. Это видно по числу обращений к врачу, занятости коечного фонда, высокой частоте выхода на пенсию по инвалидности, сокращению продолжительности жизни.

При разработке мер профилактики болезней с наследственной предрасположенностью и оценке их роли в патологии человека необходимо учитывать, что закономерности распространения таких болезней достаточно сложные. Распространенность указанных болезней значительно различается в разных популяциях. Причины таких вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов (отбор, дрейф генов, миграция) в популяциях человека гены предрасположенности могут накапливаться или элиминироваться. Даже в равных условиях среды это может привести к разной заболеваемости. В то же время при одинаковой частоте предрасполагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственной предрасположенностью может быть разной, если условия среды различаются.

Прогресс в изучении болезней с наследственной предрасположенностью обеспечивается расшифровкой генома человека. На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления можно разрабатывать профилактические мероприятия, в том числе своевременную диспансеризацию лиц, предрасположенных к заболеванию.

Молекулярно-генетические методы диагностики мутаций и генотипирования по многим маркерам позволяют проводить доклиническую диагностику наследственной предрасположенности. Так, она возможна уже сейчас для многих генов, вызывающих злокачественные новообразования (ретинобластома, опухоль Вильмса, колоректальные раки, рак молочной железы и др.); способствующих развитию атеросклероза (рецептор ЛПНП, ApoB, система свертывания крови и др.); определяющих некоторые формы гипертонической болезни.

Ключевые слова и понятия

Аддитивное действие генов

Ассоциации болезней с маркерами (общая концепция) Ассоциация антигенов HLA с болезнями Ассоциация антигенов АВ0 с болезнями

Болезни с наследственной предрасположенностью (определение и классификация)

Генетико-эпидемиологический подход

Генетические основы индивидуальных различий метаболизма канцерогенов

Генетические основы предрасположенности Генетический маркер

Гетерозиготность как фактор предрасположенности Главные гены предрасположенности

Доказательства наличия предрасположенности близнецовым методом Клинико-генетические доказательства предрасположенности Молекулярно-генетические механизмы канцерогенеза Наследственная предрасположенность и профилактика Онкогены и гены-супрессоры опухолей

Основные группы болезней с наследственной предрасположенностью Порог предрасположенности Потеря конституциональной гетерозиготности Предрасполагающие к раку наследственные синдромы Причины болезней с наследственной предрасположенностью Характеристика родословных при болезнях с наследственной предрасположенностью

Контрольные вопросы

1. Мультифакториальные болезни:

а) гемофилия, талассемия, серповидно-клеточная анемия;

б) врожденные пороки сердца, почек, диафрагмальная грыжа;

в) шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз;

г) рак желудка, рак поджелудочной железы.

2. Для доказательства мультифакториальной природы болезни используют методы:

а) близнецовый;

б) исследование ассоциации генетических маркеров с болезнью;

в) цитогенетический;

г) клинико-генеалогический;

д) популяционно-статистический.

3. Мультифакториальным болезням свойственны:

а) высокая частота в популяции;

б) низкая частота в популяции.

4. Ассоциация мультифакториальной болезни с полиморфными системами оз-

начает:

а) более высокую частоту определенного маркера у больных по сравнению с таковой у здоровых;

б) расположение гена, обусловливающего болезнь, и гена маркерного признака на одной хромосоме;

в) наличие рекомбинации между геном болезни и геном полиморфной системы.

5. В основе клеточного онкогенеза могут лежать:

а) структурные хромосомные перестройки;

б) увеличение копий онкогена;

в) наличие мутантного аллеля антионкогена;

г) изменение последовательности ДНК в протоонкогене.

6. Повышенный риск мультифакториальной болезни оценивают на основании:

а) близкого родства супругов;

б) данных клинико-генеалогического анализа;

в) вредных привычек;

г) наличия специфического биохимического маркера.

7. Мультифакториальные болезни имеют:

а) различия больных по полу и возрасту;

б) широкий спектр клинических проявлений;

в) менделирующий характер;

г) популяционные различия в частоте.

8. Этиологические генетические факторы при мультифакториальной патологии:

а) действие двух аллелей гена одного локуса;

б) микроделеции и другие микроперестройки какой-либо хромосомы;

в) эффект единичного гена;

г) аддитивный эффект многих генов с различным относительным вкладом каждого в патогенез.

9. Риск мультифакториальной болезни повышают:

а) аналогичная болезнь у кровных родственников;

б) гетерозиготность по аутосомно-рецессивной болезни;

в) вредные факторы окружающей среды;

г) большое число детей в семье.

10. Возможные механизмы потери конституциональной гетерозиготности по антионкогену:

а) потеря участка хромосомы с нормальным аллелем антионкогена;

б) амплификация антионкогена;

в) мутация нормального аллеля антионкогена;

г) митотический кроссинговер между хромосомами с нормальным и мутантным аллелем.

11. Реализации предрасположенности к ишемической болезни сердца способствуют:

а) жирная пища;

б) физическая активность;

в) высококалорийная диета;

г) курение.

12. Болезни с мультифакториально обусловленной предрасположенностью:

а) шизофрения;

б) ишемическая болезнь сердца;

в) язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки;

г) галактоземия.

13. Индивида можно отнести в группу повышенного риска по мультифакториальной болезни на основании:

а) генеалогических данных;

б) иммунологических или биохимических показателей;

в) тяжести течения болезни;

г) результатов цитогенетического исследования.

14. Доказательства генетической обусловленности мультифакториальных болезней:

а) болезнь передается соответственно менделевским законам наследования;

б) более высокая конкордантность у монозиготных близнецов по сравнению с таковой у дизиготных близнецов в сходных средовых условиях;

в) заболеваемость у биологических родственников выше, чем у родственников, не имеющих кровного родства.

15. Коэффициент наследуемости отражает:

а) тяжесть заболевания;

б) вероятность развития заболевания у родственников пробанда;

в) вклад генетических факторов в подверженность заболеванию;

г) часть вариации количественного показателя, определяемую наследственными факторами.

16. Степень генетической детерминации мультифакториально обусловленного признака отражает:

а) коэффициент инбридинга;

б) коэффициент наследуемости;

в) показатель пенетрантности;

г) долю клеток с мутацией хромосом при мозаичном кариотипе.

17. Могут свидетельствовать о семейной форме рака:

а) двусторонний рак легких у работника асбестового производства;

б) опухоль мозга и молочной железы у женщины;

в) рак толстой кишки у 32-летнего мужчины;

г) двусторонняя опухоль почек у 37-летней женщины.

18. К мультифакториальным болезням относятся:

а) дефекты нервной трубки;

б) семейная гиперхолестеринемия;

в) муковисцидоз;

г) бронхиальная астма, нейродермит, атопический дерматит.

19. Повышенный риск развития мультифакториальной болезни можно выявить:

а) клинико-генеалогическим методом;

б) цитогенетическим методом;

в) биохимическим методом;

г) нагрузочными тестами.

20. Реализации наследственной предрасположенности к гипертонической болезни препятствуют:

а) занятия физкультурой;

б) эмоциональные нагрузки;

в) правильное чередование труда и отдыха;

г) употребление алкоголя.

21. Болезни с мультифакториально обусловленной предрасположенностью:

а) гемохроматоз;

б) псориаз;

в) болезнь Вильсона-Коновалова;

г) болезнь Бехтерева.

22. При высокой семейной предрасположенности к бронхиальной астме следует избегать:

а) приема антибиотиков;

б) инфекций верхних дыхательных путей;

в) контакта с аллергенами;

г) инсоляции.

23. О мультифакториальной природе заболевания свидетельствуют:

а) заболевание возникает чаще у женщин, чем у мужчин;

б) частота болезни в популяции составляет 4\%, а среди детей больных родителей – 50\%;

в) заболевание возникает чаще у детей больных, чем у их внуков;

г) повторный риск для 2-го ребенка выше, когда больны оба родителя.

24. Подберите правильные ответы для следующих характеристик:

– могут активироваться амплификацией, транслокацией или мутацией гена;

– потеря функции ведет к развитию опухоли;

– присутствуют в клетках здоровых людей;

– являются аутосомно-доминантными.

а) онкогены и протоонкогены;

б) гены-супрессоры опухолей.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
yamedik
Добавить комментарий
Adblock
detector