ВУИ — одна из ведущих причин перинатальной заболеваемости и смертности. Частота ВУИ варьирует в больших пределах и зависит от многих факторов: вида возбудителя, состояния плода и новорожденного, срока гестации и др. В настоящее время частота различных проявлений ВУИ составляет 10-53\% (рис. 102).
Рис. 102. Различные проявления ВУИ
Различают два понятия: собственно ВУИ и внутриутробное инфицирование.
ВУИ — это заболевание, при котором источником заражения плода является организм инфицированной матери и которое имеет разнообразные клинические проявления в виде пиодермии, конъюнктивита, ринита, гепатита, гастроэнтерита, пневмонии, отита, менингоэнцефалита, даже сепсиса. Инфицирование же не имеет клинических проявлений у плода и выражается лишь в проникновении в его организм возбудите-
ля. Заболевание у плода не возникает в результате мобилизации иммунитета и защитных механизмов в системе мать-плод. В обоих случаях заражение происходит в антенатальном периоде или в родах.
этиология внутриутробных инфекций
Современной медицинской науке известно до 2500 различных инфекций. Теоретически в период беременности и до ее наступления женщина может заболеть любой из них, и каждая инфекция способна оказать негативное воздействие на рост и развитие эмбриона и плода. Доказано: возбудителями внутриутробных инфекций являются более 27 видов бактерий, вирусы, паразиты, шесть видов грибов, четыре вида простейших и риккетсии. Особое место занимают урогенитальные инфекции, передаваемые половым путем.
Известна акушерская аксиома: нет параллелизма между тяжестью инфекционного процесса у матери и у плода. Легкая, малоили даже бессимптомная инфекция у беременной может привести к тяжелым поражениям плода вплоть до его инвалидизации или даже гибели. Данный феномен в значительной степени обусловлен тропизмом возбудителей (особенно вирусных) к определенным эмбриональным тканям, а также тем, что клетки плода с их высочайшим уровнем метаболизма и энергетики — идеальная среда для размножения (репликации) микробов. Именно этим и объясняется большое сходство эмбрио- и фетопатий, вызванных различными инфекционными агентами.
Для обозначения группы ВУИ была предложена аббревиатура TORCH (по первым буквам названий инфекций, однако слово «torch» несет в себе больший смысл — с английского языка оно переводится как «факел», что подчеркивает опасность и тяжелые последствия ВУИ).
Аббревиатура TORCH расшифровывается следующим образом. Toxoplasmosis — токсоплазмоз.
Others — другие инфекции (абсолютно доказано: ВУИ вызывают возбудители сифилиса, хламидиоза, энтеровирусных инфекций, гепатитов А и В, гонококковой инфекции, листериоза; вероятными виновниками ВУИ считаются возбудители кори и эпидемического паротита; гипотетическими — возбудители гриппа А, лимфоцитарного хориоменингита, вирус папилломы человека).
Rubeola — краснуха.
Cytomegalia — цитомегаловирусная инфекция. Herpes — герпесвирусная инфекция.
Перечисленные инфекции наиболее широко распространены среди взрослого населения, в том числе и у беременных женщин.
Токсоплазмоз отмечается у 5-7\% беременных, при этом в 30\% случаев возможно заражение плода (энцефалит и его последствия, хориоретинит, генерализованный процесс, сопровождающийся гепатоспленомегалией, желтухой и поражением сердечно-сосудистой системы).
Заражение плода сифилисом происходит на 6-7 мес беременности, спирохеты могут проникать через неповрежденную плаценту. В результате наступает выкидыш мацерированным плодом или рождение мертвого ребенка с признаками висцерального сифилиса (поражение печени, интерстициальная пневмония, остеомиелит, остеохондрит).
Во время беременности хламидии выявляют в 12,3\% случаев, около 50\% детей, рожденных от матерей с хроническим эндоцервицитом, имеют признаки хламидийной инфекции.
Достаточно распространены энтеровирусные инфекции. В качестве возбудителей ВУИ наибольший интерес представляют вирусы ЕСНО и Коксаки. Энтеровирусы передаются беременным при прямом контакте с больными, у которых отмечаются поражения верхних дыхательных путей, легких или проявления кишечной инфекции. В эксперименте доказана этиологическая роль вирусов Коксаки группы А (серотипы 3, 6, 7, 13) и группы В (серотипы 3,4), а также вирусов ЕСНО (серотипы 9 и 11).
До 1\% беременных являются носительницами австралийского (HBsAg) антигена, при этом риск инфицирования плода и новорожденного составляет 10\%.
Перинатальное инфицирование листериозом происходит трансплацентарно, реже восходящим путем и через амниотическую жидкость при листериозном пиелите, эндоцервиците или гриппоподобном заболевании; ребенок обычно рождается с генерализованной формой инфекции (гранулематозный сепсис).
Корь относится к числу наиболее распространенных инфекций и встречается в 0,4-0,6 случая на 10 тыс. беременностей.
Вирус краснухи способен проникать через плацентарный барьер. Вероятность инфицирования плода зависит от срока беременности и составляет 80\% в первые 12 нед, 54\% — в 13-14 нед и не более 25\% — к концу II триместра.
Цитомегаловирус — частая причина ВУИ (внутриутробное инфицирование — в 10\% случаев). Риск инфицирования плода при рецидивирующей цитомегаловирусной инфекции у беременной невелик ввиду того, что плод защищен циркулирующими в крови матери антителами. Следовательно, группу риска врожденной цитомегалии составляют дети серонегативных матерей с сероконверсией, произошедшей во время данной беременности.
Поражение вирусом генитального герпеса выявляется у 7\% беременных. Герпетическая инфекция характеризуется пожизненным носительством вируса.
Особая актуальность герпетической инфекции связана с появлением больных СПИДом. Установлено, что вирусы герпеса могут активировать геном ВИЧ, находящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции. До 50\% детей, рожденных от инфицированных ВИЧ матерей, заражаются антенатально, интранатально или в раннем неонатальном периоде через молоко матери.
ОРВИ, перенесенная во второй половине беременности, представляет собой фактор риска развития ВУИ вследствие трансплацентарной передачи вируса плоду. Респираторные вирусы, вызывающие перинатальные повреждения в 11\% случаев, могут сохраняться и размножаться в плаценте, головном мозге плода и особенно в сосудистых сплетениях боковых желудочков мозга.
патогенез внутриутробных инфекций
Патогенез ВУИ разнообразен и зависит от многих факторов, прежде всего от течения инфекционного процесса у матери (острое, латентное, стадия ремиссии или обострения, носительство). При инфекционном заболевании у матери во время беременности на эмбрион и плод воздействуют не только возбудители, но и токсичные продукты, образующиеся при нарушении метаболизма у матери, при распаде инфекционного агента, и, кроме того, гипертермия и гипоксия, имеющие место при остром процессе.
Важную роль в патогенезе играет срок гестации. В предимплантационный период (первые шесть дней после оплодотворения) под влиянием возбудителя инфекции зигота гибнет или полностью регенерирует. В период эмбрио- и плацентогенеза (с 7-го дня до 8-й нед) возможны ги-
бель эмбриона, развитие уродств, первичной плацентарной недостаточности. В раннем фетальном периоде (с 9-10 до 28 нед) плод и плацента приобретают чувствительность к возбудителю. Возможно развитие уродств (так называемые псевдоуродства), а также склеротических изменений в органах и тканях.
ВУИ приводит к нарушению дальнейшего развития уже сформированного органа. Так, инфекция мочевыводящих путей может привести к гидронефрозу, менингоэнцефалит — к гидроцефалии на фоне сужения или облитерации сильвиева водопровода мозга. После 28-й недели гестации плод приобретает способность специфически отвечать на внедрение возбудителя инфекции лейкоцитарной инфильтрацией, гуморальными и тканевыми изменениями.
Исход внутриутробной инфекции может быть различным: недонашивание, внутриутробная задержка роста, антенатальная гибель или различные проявления локального и генерализованного инфекционного процесса, плацентарная недостаточность, нарушения адаптации новорожденного; клинические проявления ВУИ могут отмечаться в первые дни жизни (в первые четыре дня, а при некоторых видах специфической инфекции — после 7-го дня и далее).
Локализация инфекционного процесса у плода и новорожденного зависит от пути проникновения возбудителя. Классическими считаются четыре пути внутриутробного инфицирования: восходящий путь — через родовые пути (бактериальная и урогенитальная инфекция); трансплацентарный (гематогенный) путь (бактериальные очаги воспаления; вирусные инфекции; листериоз; сифилис; токсоплазмоз); нисходящий путь (при воспалительных процессах в органах брюшной полости); смешанный путь.
Некоторые авторы выделяют трансдецидуальное (трансмуральное) инфицирование после предшествующего воспаления матки.
Бактериальная ВУИ развивается в основном вследствие проникновения восходящей инфекции из родовых путей, причем сначала возникает хориоамнионит, инфицируются околоплодные воды, а плод поражается вследствие заглатывания околоплодных вод или попадания их в дыхательные пути. Возможно инфицирование при прохождении плода через родовой канал, что характерно для бактериальной и урогенитальной инфекции. При гематогенном инфицировании плода должен быть гнойно-воспалительный очаг в организме матери. Возбудитель поражает плодовую часть плаценты, нарушая плацентарный барьер, проникает
в кровоток плода. При гематогенном инфицировании нередко возникает генерализованное поражение организма плода — внутриутробный сепсис. Для всех истинных врожденных вирусных инфекций характерен трансплацентарный путь инфицирования, в том числе для таких специфических, как листериоз, сифилис, токсоплазмоз и цитомегаловирусная инфекция. Трансдецидуальный (трансмуральный), нисходящий и смешанный пути инфицирования наблюдаются значительно реже, патогенез поражения плода при этом не отличается от такового при гематогенном и восходящем инфицировании.
клиническая картина
Клинические проявления ВУИ носят в основном неспецифический характер и зависят от срока гестации при инфицировании, численности и вирулентности возбудителей, пути инфицирования.
Отмечено, что чем меньше срок гестации при инфицировании, тем тяжелее течение и хуже прогноз ВУИ. Наиболее выраженные повреждения печени и головного мозга, носящие диссеминированный характер, вызывают возбудители, проникающие к плоду трансплацентарно. Клинически это проявляется самопроизвольным абортом, гибелью плодного яйца, преждевременными родами, задержкой развития плода, аномалиями его развития и рождением больного ребенка. Подобные поражения характерны для: кори, краснухи, ветряной оспы, цитомегалии, эпидемического паротита, гриппа, парагриппа, простого герпеса II типа, Коксаки, парвовируса В19 (в ранние сроки беременности), а также ВИЧ-инфекции и некоторых бактериальных инфекций (листериоз, стрептококковая инфекция).
При инфицировании в I триместре беременности у плода могут развиться микро- и гидроцефалия, внутричерепной кальциноз, пороки развития сердца и конечностей, во II и III триместрах — хориоретинит, гепатоспленомегалия и желтуха, пневмония, гипотрофия.
Восходящий путь инфицирования характерен для условно-патогенных микроорганизмов, гарднерелл, простейших, грибов, хламидий, микоплазм и др. Возбудители размножаются и накапливаются в околоплодных водах, что клинически проявляется синдромом «инфицированности» или «инфекции околоплодных вод». Во время беременности при такой инфекции отмечаются многоводие, гипотрофия и
гипоксия плода, отечный синдром, увеличение у плода печени и селезенки, гипербилирубинемия; возможно невынашивание беременности, преждевременные роды.
В то же время не исключается асимптомная колонизация околоплодных вод различными микроорганизмами. Бессимптомный хориоамнионит следует предполагать, если при угрожающих преждевременных родах лечение токолитиками безуспешно.
К неспецифическим клиническим проявлениям ВУИ у новорожденных можно отнести респираторный дистресс-синдром, признаки асфиксии, болезнь гиалиновых мембран, врожденную гипотрофию, желтуху, отечный синдром, ДВС-синдром, а также симптомокомплекс, требующий тщательной дифференциальной диагностики с проявлениями повреждений ЦНС гипоксически-травматического генеза (общая вялость, снижение мышечного тонуса и рефлексов, срыгивание, отказ от груди, интенсивное снижение массы тела и медленное ее восстановление, нарушения дыхания, приступы цианоза).
У части новорожденных проявления ВУИ носят иной, специфический характер: везикулопустулез при рождении, конъюнктивит, отит, внутриутробная пневмония, энтероколит, менингоэнцефалит, гастроинтестинальный синдром.
Следует отметить возможность развития ВУИ у детей в отдаленном периоде развития, связанную с персистенцией вируса (хламидийный конъюнктивит, прогрессирующая катаракта при инфицировании вирусом краснухи, гидроцефалия при персистенции вирусов Коксаки, хронический пиелонефрит и ювенильный сахарный диабет при хронической врожденной энтеровирусной инфекции).
Особенности клинических проявлений отдельных заболеваний у беременных
Грипп. При заболевании гриппом в I триместре выкидыши отмечаются в 25-50\% случаев. Однако частота пороков развития плода не увеличена.
Краснуха. Инфекция плода возникает у женщин, впервые заболевших краснухой во время беременности. Инфицирование плода в первые 12 нед эмбриогенеза приводит к развитию наследственного синдрома краснухи (катаракта, микрофтальмия, нарушение функции органов слуха, микро- и гидроцефалия и пороки сердца). При заболевании в I триместре беременности риск выкидышей и врожденных аномалий разви-
тия достаточно высок, поэтому беременность следует прервать. При инфицировании на более поздних сроках чаще всего поражается орган слуха. После 16 нед гестации риск инфицирования уменьшается, но инфекция в эти сроки может привести к развитию хронического заболевания с нарушением функции печени, анемией, тромбоцитопенией, поражением ЦНС, иммунодефицитом, дисплазией зубов. Параллельно поражается плацента (воспаление ворсин и васкулит), что нарушает питание плода. Риск поражения плода вирусом краснухи зависит от срока беременности, на котором произошло инфицирование матери (табл. 24).
Таблица 24
Риск инфицирования плода вирусом краснухи в зависимости от срока беременности, на котором произошло инфицирование матери
|
Срок беременности, нед |
Риск инфицирования плода, \% |
|
<11 |
90 |
|
11-12 |
30 |
|
13-14 |
20 |
|
15-16 |
10 |
|
>16 |
5 |
Корь. Увеличен риск прерывания беременности (так же как при гриппе), но аномалий развития плода не отмечается.
Полиомиелит. При беременности увеличены риск заболевания и его тяжесть. До 25\% плодов у заболевших матерей переносят полиомиелит внутриутробно. Аномалий развития плода этот вирус не вызывает.
Паротит. Характерны низкая заболеваемость и смертность. Протекает в легкой форме. Риск аномалий развития отсутствует.
Гепатит А (РНК-вирус). Орально-фекальный путь заражения. При беременности практически не бывает осложнений, если заболевание протекает в легкой форме.
Гепатит В (ДНК-вирус). Пути заражения — парентеральный, перинатальный и половой. До 10-15\% населения являются хроническими носителями вируса гепатита В. Беременная заражает плод в процессе родов (использование головки плода для мониторного контроля в родах не рекомендуется).
Парвовирус. ДНК-вирус при беременности проходит через плаценту, вызывая у плода неиммунный отечный синдром. Клиническая картина у матери характеризуется наличием сыпи, артралгии, артрозов, транзиторной апластической анемии. У 50\% женщин имеются антитела против парвовируса. Если у беременной нет антител, то наибольший риск прерывания беременности отмечается в срок до 20 нед. Заражение плода происходит в фазу вирусемии. Вирус имеет тропизм к клеткам-предшественникам эритроцитов. Клинические проявления ВУИ зависят от срока гестации: ранний срок беременности — спонтанный аборт, поздний — неиммунная водянка плода как проявление тяжелой формы гемолитической анемии, внутриутробная гибель плода; развивающийся у плода отечный синдром возникает за счет сердечной недостаточности, обусловленной анемией. Неблагоприятный исход наблюдается в 20-30\% случаев. В 70-80\% случаев серологически подтвержденной инфекции у матери повреждающего действия на плод не отмечается, что можно объяснить нейтрализацией вируса антителами. Специфической терапии нет.
Герпес. Наибольшую роль в патологии беременности и внутриутробной инфекции для плода играют вирусы семейства Herpesviridae.
Вирусы герпеса передаются различными путями, но наибольшее значение имеет половой путь инфицирования. Первичный генитальный герпес у матери и обострение хронического наиболее опасны для плода. Если интранатально инфицируются 0,5-1\% новорожденных детей, то при остром генитальном герпесе и обострении хронического (что проявляется пузырьковыми поражениями кожи и слизистых оболочек гениталий) риск инфицирования плода в родах достигает 40\%. Неблагоприятные исходы для плода в основном связаны с трансплацентарным (гематогенным) путем передачи возбудителя.
Инфицирование плода в I триместре беременности приводит к возникновению гидроцефалии, пороков сердца, аномалий развития желудочно-кишечного тракта и др. Часто отмечается самопроизвольное прерывание беременности. Инфицирование во II и III триместрах чревато развитием у плода гепатоспленомегалии, анемии, желтухи, пневмонии, менингоэнцефалита, сепсиса, гипотрофии. При восходящем пути инфицирования (из шейки матки) возбудитель размножается и накапливается в околоплодных водах, отмечается многоводие. Возможно и постнатальное инфицирование новорожденных при наличии герпетических проявлений на коже у матери, родственников или медицинского персонала.
Так, инфицирование плода до 20 нед гестации приводит к спонтанному аборту или аномалиям развития плода в 34\% случаев, в сроки от 20 до 32 нед — к преждевременным родам или антенатальной гибели плода в 30-40\% случаев, после 32 нед — к рождению больного ребенка с поражением кожи (герпетические высыпания, изъязвления, встречающиеся достаточно редко), глаз (катаракта, микрофтальмия, хориоретинит) и ЦНС (микроили гидроцефалия, церебральные некрозы). Следует отметить тяжесть проявлений заболевания у новорожденного при инфицировании вирусом простого герпеса (менингоэнцефалит, сепсис); смерть наступает в 50\% случаев. Выжившие дети в дальнейшем имеют тяжелые осложнения (неврологические расстройства, нарушения зрения, отставание психомоторного развития). Неонатальный герпес встречается с частотой 20-40 случаев на 100 тыс. новорожденных.
Цитомегаловирусная инфекция. Возможны такие акушерские осложнения, как самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, антенатальная гибель и аномалии развития плода, многоводие, неразвивающаяся беременность. Вероятность инфицирования при латентном течении инфекции практически отсутствует, при реактивации и персистенции составляет 0,5-7\% и при первичной инфекции превышает 40\%. Классическими проявлениями цитомегаловирусной болезни являются гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, нарушения развития головного мозга (микроцефалия, интракраниальная кальцификация), энцефалит, хориоретинит, пневмония и внутриутробная задержка роста. Летальность при врожденной цитомегалии составляет 20-30\%.
Коксаки-вирусная инфекция. В I триместре беременности эта инфекция встречается редко, приводит к формированию пороков развития желудочно-кишечного и урогенитального трактов, ЦНС. При инфицировании в поздние сроки беременности у новорожденного возможны следующие клинические проявления: лихорадка, отказ от еды, рвота, гипотония, кожные высыпания, судороги. У части новорожденных отмечаются отит, назофарингит, пневмония.
ВИЧ-инфекция. Возможность внутриутробного заражения плода от матери, инфицированной ВИЧ, подтверждают случаи обнаружения антигенов вируса в тканях плода и в амниотической жидкости. Имеется три пути преодоления вирусом плацентарного барьера: 1) перенос свободного вируса в результате повреждения плацентарного барьера и взаимодействия с Т4-рецепторами лимфоцитов плода; 2) первичное инфицирование плаценты, вторичное — плода; носителями вируса яв-
ляются клетки Гофбауэра плаценты, посредством которых возможна диаплацентарная передача; 3) переход вируса во время родов из пораженных клеток области шейки матки и влагалища через слизистые оболочки плода. ВИЧ-инфекцию приобретают 20-30 \% новорожденных от инфицированных матерей. У детей, инфицированных ВИЧ, отмечаются кожные поражения в виде бактериальной, грибковой и вирусной экзантемы.
Бактериальная инфекция. Развитию внутриутробной бактериальной инфекции способствует наличие фокальных очагов (тонзиллит, гайморит, кариозные зубы, пиелонефрит, хронические и острые заболевания легких и др.) Возбудители могут проникать к плоду через плаценту. Восходящая инфекция чаще имеет место при нарушении целости плодного пузыря во время беременности или в родах. Помимо этого, восходящему инфицированию способствуют кольпиты, цервициты, инвазивные методы оценки состояния плода (амниоскопия, амниоцентез и др.), многочисленные влагалищные исследования в родах, истмикоцервикальная недостаточность, угроза прерывания беременности. При генерализованном микробном обсеменении околоплодных вод хориоамнионит проявляется повышением температуры, ознобом, тахикардией, гноевидными выделениями из половых путей и другими симптомами. У плода диагностируется начавшаяся гипоксия.
Среди ВУИ бактериальной природы превалируют ЗППП. К наиболее распространенным возбудителям урогенитальных инфекций относится Chlamydia trachomatis. Хламидии поражают преимущественно клетки цилиндрического эпителия. Больше чем у половины инфицированных женщин клинических проявлений нет.
Клиническими проявлениями хламидийной инфекции у новорожденных являются конъюнктивит, возникающий в нетипичные для ВУИ сроки — через 1-2 нед, а иногда и через 5 нед после рождения, и интерстициальная пневмония, развивающаяся в течение 2-4 мес с момента рождения. Такие отдаленные сроки проявления инфицирования свидетельствуют о преимущественном пути заражения плода хламидиями при непосредственном контакте с родовыми путями матери, хотя не исключается и восходящий путь инфицирования через неповрежденные плодные оболочки.
Микоплазменная инфекция. Микоплазмоз при беременности развивается преимущественно у лиц с иммунодефицитными состояниями. Урогенитальный микоплазмоз может привести к ВУИ, являющейся
причиной невынашивания, мертворождения; у недоношенных новорожденных микоплазмы вызывают развитие пневмонии, менингита, генерализованной инфекции.
Врожденный сифилис. Заболевание полисистемное, имеет различные формы. Его проявления напоминают вторичный сифилис. Большинство детей при рождении выглядят здоровыми, у некоторых имеются везикулезно-буллезные высыпания на ладонях и подошвах, однако спустя 4 дня — 3 нед после рождения могут появиться следующие симптомы заболевания.
• Гриппоподобный синдром:
— менингеальные симптомы;
— слезотечение (воспаление радужной оболочки);
— отделяемое из носа, слизистые оболочки гиперемированы, отечны, эрозированы, изобилуют бледными трепонемами;
— ангина (на слизистой оболочке глотки имеются папулы);
— генерализованная артралгия (из-за болей отсутствуют активные движения в конечностях — псведопаралич Парро, на рентгенограмме отмечаются признаки остеохондрита, часто выявляется периостит, в частности, большеберцовых костей (саблевидные голени).
• Увеличение всех групп лимфатических узлов (шейные, локтевые, паховые, подмышечные, подколенные).
• Гепатоспленомегалия (в тяжелых случаях — анемия, пурпура, желтуха, отеки, гипоальбуминемия).
• Высыпания:
— пятнисто-папулезные;
— слияние папулезных поражений с образованием широких кондилом.
Листериоз. У беременных листериоз может протекать в виде гриппоподобного заболевания, в субклинической форме со стертой симптоматикой. Отмечаются аборты или преждевременные роды, мертворождения или уродства плода, несовместимые с жизнью. У плодов листериоз проявляется в виде гранулематозного сепсиса или септикопиемии с метастатическим гнойным менингитом; у новорожденных наиболее часты сепсис и пневмония. Летальность новорожденных при листериозе достигает 60-80\%.
Токсоплазмоз. Заболевание чаще возникает при близком контакте с животными. Женщины заражаются либо спородонтами из почвы (по-
павшими туда с фекалиями животных, например кошки), с рук, мебели, пола, либо цистозоидами из цист токсоплазм, содержащимися в тканях промежуточных хозяев (при употреблении в пищу недостаточно термически обработанного мяса). Клиническая картина характеризуется полиморфизмом (наличие или отсутствие лихорадки, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки, миокардит, пневмония и др.). При токсоплазмозе возможны развитие эндометрита, поражение плаценты, угроза прерывания беременности, гипотрофия плода.
Кандидоз. Нередко во время беременности развивается урогенитальный кандидоз. Это состояние, как и бактериальный вагиноз, является фоном для присоединения другой бактериальной и/или вирусной инфекции.
диагностика
Достоверных методов диагностики ВУИ плода не существует. Можно лишь ее предположить по косвенным признакам и установить инфицированность плода и плодного яйца.
У новорожденного инфекция проявляется либо с момента рождения, либо в течение 3-4 дней (за исключением хламидиоза и ряда других инфекций, которые могут проявляться позже). Диагностические признаки ее зависят от локализации или степени генерализации процесса.
В диагностике ВУИ основными являются бактериологические и иммунологические методы. К ним относятся обнаружение в посевах этиологически значимых микроорганизмов в количестве, превышающем 5х102 КОЕ/мл, и ПЦР, осуществляемая для идентификации определенных фрагментов ДНК или РНК клеток возбудителя.
Посевы и соскобы (для выявления внутриклеточно расположенных возбудителей) у беременных берутся из влагалища и канала шейки матки. У беременных группы высокого риска развития ВУИ прибегают к инвазивным методам получения материала для бактериологического изучения (аспирация хориона в ранние сроки беременности, исследование амниотической жидкости после амниоцентеза и пуповинной крови, полученной путем кордоцентеза). Бактериологические исследования должны сочетаться с идентификацией антигена в крови серологическими методами определения IgM и IgG, которые специфичны для того
или иного возбудителя. Исследования целесообразно повторять не реже 1 раза в 2 мес.
В настоящее время большое значение придается УЗИ, с помощью которого можно определить косвенные признаки ВУИ плода.
Косвенные УЗИ-признаки ВУИ
• Симптом задержки роста плода.
• Аномальное количество околоплодных вод (чаще многоводие).
• Признаки преждевременного или запоздалого созревания плаценты. Нарушение ее структуры (варикозное расширение ее сосудов, наличие гиперэхогенных включений, отек плаценты, контрастирование базальной пластины).
• Неправильной формы расширения межворсинчатого пространства, не соответствующие центрам котиледонов.
• Раннее появление дольчатости плаценты.
• Расширение чашечно-лоханочной системы почек плода.
• Микро- и гидроцефалия.
• Расширение желудочков мозга, повышение эхогенности ткани мозга, кистозные изменения или очаги кальцификации (некроз) в перивентрикулярной зоне мозга, ткани печени.
• Асцит, перикардиальный или плевральный выпот, гепатомегалия, гипоэхогенный кишечник, водянка плода.
К скрининговым тестам у новорожденных группы высокого риска развития ВУИ можно отнести исследование мазков околоплодных вод, плаценты, посевы пуповинной крови и содержимого желудка новорожденного. В отдельных случаях рекомендуется исследование культуры крови новорожденного, причем наиболее целесообразен забор капиллярной, а не пуповинной крови. Производится определение активности щелочной фосфатазы, подсчет числа тромбоцитов (признаком инфицирования считают тромбоцитопению ниже 150х109/л), соотношения юных форм лейкоцитов и нейтрофилов и радиоизотопное определение В-лактамазы (для выявления инфицирования В-лактамазопродуцирующими микроорганизмами). Большое значение имеет гистологическое исследование последа, хотя воспалительные изменения не всегда соответствуют заболеванию ребенка. В диагностике вирусных инфекций может быть полезно исследование фиксированной формалином ткани плаценты методом ПЦР. При проведении серологического обследования у новорожденного ребенка (IgG, IgM) следует помнить о следующих принципах:
• обследование новорожденного должно быть проведено до начала использования в лечении ребенка препаратов донорской крови;
• результаты обследования ребенка всегда необходимо сопоставлять с результатами обследования матери;
• наличие специфических иммуноглобулинов класса G в титре, равном или меньшем, чем титр соответствующих антител матери, свидетельствует не о внутриутробной инфекции, а о трансплацентарной передаче материнских антител;
• наличие специфических иммуноглобулинов класса М в любом титре свидетельствует о первичном иммунном ответе плода или новорожденного на соответствующий бактериальный/вирусный антиген и является косвенным признаком инфекции;
• отсутствие специфических иммуноглобулинов класса М в сыворотке крови новорожденных не исключает возможность внутриутробной или интранатальной инфекции.
Сравнительный анализ основных методов обнаружения возбудителей ВУИ отражен в табл. 25.
профилактика и лечение
Важное значение в профилактике ВУИ отводится выделению групп риска. Многочисленные факторы риска могут быть разделены на следующие три группы.
Хронические инфекционные заболевания: хронические инфекции органов дыхания, пищеварения, кариес, тонзиллит; урогенитальные инфекции (пиелонефриты, кольпиты, ЗППП); дисбактериоз кишечника, бактериальный вагиноз.
Осложнения беременности: анемия, гестозы, невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность и ее хирургическая коррекция, обострение хронических заболеваний и ОРВИ во второй половине беременности.
Осложнения родов: ОРВИ в родах, дородовое излитие вод; слабость родовой деятельности; затяжное течение родов; многократные влагалищные исследования; родоразрешающие операции и пособия; длительный безводный промежуток.
Таблица 25
Сравнение основных методов обнаружения возбудителей ВУИ
|
Метод |
Чувствительность |
Специфичность |
Субъективность оценки |
Достоинства |
Недостатки |
|
Культуральный |
Высокая |
Близка к абсолютной |
Присутствует |
Высокая точность. Выявляет только живые микроорганизмы. Высокая достоверность положительного результата |
Высокая себестоимость, трудоемкость. Доступен лишь для крупных центров. Жесткие требования по забору, транспортировке, хранению материала. Неприемлем на фоне антибиотиков |
|
ПЦР |
Близка к абсолютной |
Близка к абсолютной |
Практически отсутствует |
Высокая точность. Высокая достоверность отрицательного результата. |
Выявляет как живые, так и убитые микроорганизмы — ограничение для контроля излеченности. Опасность ложноположительного результата вследствие контаминации |
|
Иммуноферментный анализ (ИФА): |
Удовлетворительная |
Удовлетворительная |
Отсутствует |
Удовлетворительная точность при невысокой себестоимости. |
Чувствительность и эффективность различны для разных возбуди- |
Продолжение табл. 25
|
выявление антигенов |
Удобен для массовых исследований |
телей, в связи с чем имеются тест-системы для диагностики ограниченного ряда инфекций. Малоэффективен при латентных и хронических инфекциях |
|||
|
Реакция иммунофлюоресцен- ции (РИФ) |
Удовлетворительная |
Удовлетворительная |
Высокая |
Не требует жестких условий по организации лаборатории и дорогого, оборудования Удовлетворительная точность при невысокой себестоимости |
Субъективизм в оценке. Низкая воспроизводимость при межлабораторном контроле |
|
Цитологический |
Низкая |
Низкая |
Высокая |
Дешевизна, быстрота |
Субъективизм в оценке. Низкая точность |
|
Иммуноферментный анализ (ИФА): выявление антител |
Удовлетворительная |
Высокая |
Отсутствует |
Выявляет наличие инфекции любой локализации. Выявляет острые, хронические и латентные формы инфекции (IgM, IgG в динамике) |
Ретроспективная постановка диагноза (для IgG). Возможен ложноотрицательный результат при иммунодефиците. Иммунологический след — после излеченности IgG длительное время остается положительным |
Существуют общие принципы профилактики и лечения при ВУИ.
1. Этиотропная противомикробная (противовирусная) терапия с учетом стадии, общих и локальных симптомов, длительности течения инфекционно-воспалительного заболевания, наличия смешанной инфекции, срока гестации, клинико-лабораторных признаков ВУИ.
2. Профилактика (лечение) нарушений функции фетоплацентарного комплекса в 10-12, 20-22 и 28-30 нед беременности, а также в индивидуальные критические сроки и в комплексе пренатальной подготовки (метаболическая терапия, вазоактивные препараты и антиагреганты).
3. Иммуномодулирующая, интерферонкорригирующая терапия: растительные адаптогены, виферон.
4. Коррекция и профилактика нарушений микробиоценозов организма беременной: бифидумбактерин, лактобактерин (не менее 15 доз в сутки), флорадофилус (1 капсула 2 раза) энтерально 10-14 дней; в сочетании с ацилактом или лактобактерином вагинально.
5. Предгравидарная подготовка.
6. Лечение половых партнеров при наличии ЗППП.
Ряд профилактических мероприятий в большинстве экономически развитых стран мира, в том числе в РФ, давно стали узаконенными государством (реакция Вассермана, определение в сыворотке крови австралийского антигена, HCV-антител и антител к ВИЧ). Дети должны быть вакцинированы против гепатита В непосредственно после рождения, через неделю, через месяц и через 6 мес жизни для предотвращения развития тяжелых форм заболевания. При гепатите А специфических методов лечения нет. Для профилактики тяжелого течения можно использовать иммуноглобулин 0,25 мл на 1 кг массы тела.
Женщин, ранее не болевших краснухой, не получавших прививки против краснухи и, следовательно, не имеющих антител к вирусу краснухи, рекомендуется вакцинировать до предполагаемой беременности. Вакцинация должна быть выполнена за 3 мес до наступления беременности. Беременная женщина, особенно относящаяся к группе риска, должна избегать любого контакта с больным экзантемной инфекцией. В случае заболевания краснухой в первые 16 нед беременности показано ее прерывание.
Если инфицирование произошло на более поздних сроках, тактика индивидуальная, целесообразно провести исследование IgM пуповинной крови (кордоцентез), вирусологическое или ПЦР-исследование ам-
ниотической жидкости или биоптата хориона (амниоцентез). При подтвержденном заражении плода прерывание беременности желательно.
Для женщин, отказавшихся прервать беременность на сроке >16 нед, мерой профилактики инфекции у плода может быть введение специфического IgG.
Введение гамма-глобулина больным краснухой в период гестации незначительно снижает частоту аномалий развития плода. Вакцинация беременных не проводится.
При заболевании беременной ветряной оспой за 5-7 дней до родов или в первые 3-4 дня после родов показано немедленное введение новорожденному иммуноглобулина Zoster или иммуноглобулина Varicella-Zoster. При развитии заболевания у новорожденного (несмотря на проведение профилактических мероприятий) рекомендуется лечение ацикловиром в дозе 10-15 мг на 1 кг массы тела 3 раза в день. Лечение заболевших беременных ацикловиром проводится только при тяжелом течении заболевания.
При паротите и кори вакцинация беременных не проводится, так как используется живая ослабленная вакцина. Против гриппа имеется инактивированная вакцина типов А и В. При вакцинации риск для плода отсутствует. Прививать беременных женщин рекомендуется по строгим эпидемиологическим показаниям во II и III триместрах.
Поскольку при парвовирусной инфекции специфической терапии нет, для профилактики тяжелых осложнений рекомендуется использовать иммуноглобулин.
При наличии у беременной герпетической инфекции характер профилактических и лечебных мероприятий, акушерская тактика будут зависеть от типа заболевания, его формы (типичная, атипичная, бессимптомная, длительность течения), а также от наличия поражения гениталий, состояния плодных оболочек и пр.
При первичном инфицировании беременной в ранние сроки беременности необходимо ставить вопрос о ее прерывании. Если же патология возникает в более поздние сроки или же женщина была инфицирована до наступления беременности, профилактические мероприятия заключаются в проведении динамического УЗ-контроля за развитием и состоянием плода, назначении курсовой терапии, включающей метаболический комплекс, стабилизаторы клеточных мембран, унитиол.
Базисным противовирусным препаратом является ацикловир (зовиракс). Несмотря на недоказанность его тератогенного и эмбриотокси-
ческого эффектов, назначение ацикловира беременным, страдающим генитальным герпесом, целесообразно ограничить следующими показаниями: первичный генитальный герпес; рецидивирующий генитальный герпес, типичная форма; генитальный герпес в сочетании с перманентной угрозой прерывания беременности или симптомами ВУИ. Ацикловир назначают по 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней. Вопрос о более длительном применении препарата и повторных курсах лечения решается индивидуально. Отмечается высокая эффективность средства в профилактике перинатальной инфекции. У беременных с частыми рецидивами инфекции имеется положительный опыт перманентной терапии ацикловиром (супрессивная терапия). При осложненном течении герпетической инфекции (пневмония, энцефалит, гепатит, коагулопатия) лечение проводится совместно с инфекционистом. Требуется внутривенное введение препарата в дозе 7,5 мг/кг через 8 ч в течение 14 дней. Одновременно целесообразно использовать иммуноглобулинотерапию, препараты интерферона, антиоксиданты (витамины Е и С). Среди интерферонов предпочтение следует отдать виферону, назначаются также адаптогены растительного происхождения. Возможно применение лазерного облучения крови, плазмафереза и энтеросорбции. Необходимо также лечение бактериальных заболеваний, сопутствующих генитальному герпесу (чаще всего хламидиоза, микоплазмоза, трихомониоза, кандидоза, бактериального вагиноза). После комплексной терапии осложнения для матери и плода снижаются в 2-3 раза.
Особого внимания заслуживает тактика ведения родов у женщин с первичным и рецидивирующим герпесом. Кесарево сечение в качестве профилактики неонатального герпеса необходимо при наличии герпетических высыпаний на гениталиях или первичного генитального герпеса у матери за 1 мес и менее до родов. В случае абдоминального родоразрешения на фоне разрыва плодных оболочек безводный промежуток не должен превышать 4-6 ч.
Лечение и профилактика цитомегаловирусной инфекции довольно затруднительны. Лечение заключается в проведении курсов пассивной иммунизации. Возможно применение противоцитомегаловирусного иммуноглобулина по 3 мл внутримышечно 1 раз в 3 дня, 5 инъекций на курс. Более эффективно лечение человеческим иммуноглобулином (внутривенное введение по 25 мл через день, 3 инфузии на курс). Интраглобин-Ф вводят из расчета 4-8 мл на 1 кг массы тела 1 раз в 2 нед при профилактическом применении. Количество профилактических
инфузий, а также режим профилактического лечения определяются индивидуально. Цитотект при доказанной цитомегаловирусной инфекции с лечебной целью вводят по 2 мл на 1 кг массы тела через каждые 2 дня под контролем серологических показателей. Профилактическая дородовая подготовка включает инфузию 5 мл цитотекта 2 раза в неделю в течение 2 нед. В любом случае ожидаемая польза от применения иммуноглобулинов должна превышать риск возможных осложнений (аллергическая и пирогенная реакции, выработка антител — антигаммаглобулинов, обострение инфекции). Специфический противовирусный препарат ганцикловир применяют по строгим витальным показаниям со стороны матери и новорожденного. Для профилактики осложнений также применяется виферон.
В настоящее время для лечения СПИДа используют зидовудин и другие нуклеозидные аналоги, обладающие противовирусной активностью. Фактов тератогенного действия данных препаратов не установлено, однако применение их у ВИЧ-инфицированных в ранние сроки беременности должно быть строго обоснованным. Главная цель назначения препаратов серопозитивным беременным — предотвращение передачи вируса плоду (она осуществляется через плаценту или новорожденному — при прохождении через инфицированные родовые пути, а особенно часто — через грудное молоко и при тесном контакте с матерью). Зидовудин назначают в дозе 300-1200 мг/сут. Хотя опыт применения его ограничен, назначение зидовудина ВИЧ-инфицированным беременным может быть действенным методом профилактики развития ВИЧ-инфекции у детей раннего возраста. Кормление ребенка грудью прекращается.
При наличии признаков бактериальной внутриматочной инфекции проводят интенсивную антибиотикотерапию (пенициллины, цефалоспорины). Новорожденному, родившемуся с признаками ВУИ, назначают антибактериальную терапию первоначально теми же антибиотиками, а затем — в зависимости от выделенной микрофлоры и ее чувствительности к антибиотикам.
Профилактика врожденного хламидиоза носит аналогичный характер. При беременности для лечения заболевания применяются макролиды (эритромицин 500 мг внутрь 4 раза в день в течение 10-14 дней). Джозамицин (вильпрафен) по спектру антимикробного действия близок к эритромицину, практически не дает побочных эффектов, не разрушается в кислой среде желудка, а по антихламидийному действию при-
равнивается к доксициклину. Препарат назначают по 2 г в сутки в 2-3 приема в течение 10-14 дней. Спирамицин (ровамицин) применяют по 3 000 000 ЕД 3 раза в сутки (не менее 7 дней). При индивидуальной непереносимости природных макролидов допустимо назначение клиндамицина внутрь по 0,3-0,45 г 3-4 раза в день или внутримышечно по 0,3-0,6 г 2-3 раза в сутки.
Лечение больных с урогенитальной инфекцией, вызванной Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealytica, необходимо начинать сразу же после подтверждения диагноза лабораторными методами. Проводится лечение беременной и ее супруга. Оно существенно не отличается от такового при урогенитальном хламидиозе. Во время беременности предпочтение следует отдавать ровамицину и вильпрафену. На фоне антибактериальной терапии целесообразно назначение эубиотиков (ацилакт, лактобактерин). Необходимо отметить, что более действенной профилактикой ВУИ, обусловленных микоплазмозом и хламидиозом, является лечение женщин вне беременности, когда возможно применение более широкого спектра антибактериальных (тетрациклины, фторхинолоны и др.) и иммуностимулирующих средств (декарис, продигиозан, тактивин и т.д.).
Профилактика врожденного токсоплазмоза
• Выявление женщин, впервые инфицированных во время данной беременности (по нарастанию титра антител в парных сыворотках), своевременное решение вопроса о прерывании беременности.
• Лечение во время беременности для предупреждения передачи инфекции плоду.
• Обследование и лечение новорожденных.
• Серологический контроль за неинфицированными женщинами на протяжении всей беременности.
Лечение проводится сульфаниламидами.
Препарат выбора при лечении листериоза — ампициллин (пенициллин), применяемый в дозах 6-12 г/сут при выраженных формах заболевания и 3-4 г/сут при незначительных его проявлениях — ежедневно в течение 2-4 нед. Беременных и родильниц следует изолировать. Лечение новорожденных с листериозом представляет большие трудности и должно начинаться как можно раньше. Препарат выбора — ампициллин, назначается внутримышечно по 100 мг/кг 2 раза в день в течение 1-й недели жизни и по 200 мг/кг 3 раза в день в воз-
расте старше 1 нед. Продолжительность курса лечения составляет 14-21 день.
Лечение больных сифилисом во время беременности проводят согласно общим принципам и методам терапии этой инфекции. При каждой последующей беременности больной сифилисом необходимо проводить специфическое лечение. Обязательным является трехкратное серологическое обследование каждой беременной в первой, во второй половине беременности и после 36 нед беременности.
При урогенитальном кандидозе у беременных предпочтительно использовать местную терапию (клотримазол, миконазол, изоконазол, натамицин). Целесообразность энтерального назначения противогрибковых средств определяется наличием или отсутствием кандидоза ЖКТ. Рецидивирующий вагинальный кандидоз является показанием для обследования на вирусные и бактериальные инфекции, передаваемые половым путем. Больных следует информировать о том, что им самим и их половым партнерам рекомендуется обследование, при необходимости — лечение, воздержание от половой жизни до выздоровления или применение барьерных методов предохранения.
Бактериальный вагиноз — это клинический синдром, характеризующийся замещением нормальной микрофлоры влагалища, в которой преобладают лактобациллы, условно-патогенными анаэробными микроорганизмами. При лечении беременных предпочтительнее интравагинальное введение клиндамицина фосфата в виде 2\% вагинального крема по 5 г на ночь 7 дней или 0,75\% метронидазол-геля по 5 г на ночь также 7 дней со II триместра беременности. При недостаточной эффективности местной терапии возможно пероральное применение следующих препаратов: клиндамицин по 300 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней или метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки в течение 3-5 дней. Целесообразно использование эубиотиков, витаминов и других средств, способствующих нормализации микробиоценоза влагалища и кишечника.
Вопросы профилактики и лечения при ВУИ нельзя считать полностью решенными. Обоснованность профилактического назначения антибиотиков беременным и новорожденным групп высокого риска развития ВУИ — до сих пор предмет дискуссии, хотя большинство клиницистов считают подобные мероприятия целесообразными.
В связи с отсутствием возможности проведения у беременных массивной комплексной антибактериальной терапии при планировании в
семье ребенка задолго до наступления беременности следует лечить супружескую пару в качестве предгравидарной подготовки.
Схема предгравидарной подготовки
1. Комплексное обследование с изучением иммунного, гормонального, микробиологического статуса, диагностикой сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, консультациями смежных специалистов.
2. Иммуностимулирующая, иммунокорригирующая и интерферонкорригирующая терапия:
• медикаментозная терапия (пирогенал, продигиозан, тактивин, иммунофан, специфическая иммуноглобулинотерапия и вакцинотерапия, ридостин, ларифан, виферон), лазеротерапия, плазмаферез;
• фитотерапия (женьшень, элеутерококк, аралия, лимонник и т.д.)
3. Этиотропная антибактериальная или противовирусная терапия по показаниям:
• тетрациклины;
• макролиды;
• фторхинолоны;
• клиндамицин, рифампицин;
• цефалоспорины;
• ацикловир, ганцикловир.
4. Эубиотическая терапия:
• для перорального применения — бифидумбактерин, лактобактерин, флорадофилус, солкотриховак;
• для вагинального использования — бифидумбактерин, ацилакт, лактобактерин, «Жлемик», «Наринэ».
5. Метаболическая терапия.
6. Коррекция нарушений менструального цикла и сопутствующих эндокринопатий.
7. Обязательное лечение полового партнера при наличии ЗППП, с применением индивидуальных схем при хронических воспалительных заболеваниях гениталий.
Таким образом, наибольшая опасность внутриутробного инфицирования грозит тем детям, матери которых первично инфицируются ВУИ во время беременности. Для таких инфекций, как краснуха, токсоплазмоз, первичное инфицирование беременной является единственным вариантом заражения плода. Как показывают расчеты, выявление жен-
щин групп риска на этапе планирования беременности и проведение соответствующих профилактических мероприятий может снизить риск ВУИ с тяжелыми последствиями на 80\%.
Осуществление массового скрининга на ВУИ в настоящее время едва ли представляется возможным по финансовым соображениям. Однако в тех случаях, когда будущая мать со всей ответственностью подходит к рождению ребенка и обращается к акушеру-гинекологу на стадии планирования беременности, необходимо назначить минимальный объем исследований на ВУИ — определение IgG к основным возбудителям — цитомегаловирусу, токсоплазме, вирусу простого герпеса, вирусу краснухи. Результаты исследования дадут возможность выяснить, относится ли женщина к какой-либо группе риска. Проведение профилактических мероприятий (например, вакцинация в случае краснухи), а также соблюдение женщиной из группы риска рекомендаций по предотвращению инфицирования во время беременности позволит значительно снизить риск ВУИ у будущего ребенка.
Второй важный аспект обследования на ВУИ до беременности — возможность доказательства первичного инфицирования беременной. О его наличии свидетельствует сероконверсия IgG, требующая применения инвазивных методов обследования плода или прерывания беременности на ранних сроках.. Если беременная впервые обращается по поводу постановки на учет во II или III триместре, определение антител класса IgG к ВУИ теряет свою актуальность, более информативно в данном случае определение антител класса IgM, являющихся показателем первичного инфицирования и реактивации хронической инфекции, а также ПЦР-исследование.
При этом лабораторные методы следует рассматривать как вторичные по отношению к клиническому обследованию (в том числе УЗИ). Для диагностики генитального герпеса, хламидиоза, микоплазмоза у беременных более эффективны прямые методы (ПЦР и др.).