ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
Хронический гепатит — воспаление печени, продолжающееся более 6 мес без признаков улучшения.
Классификация
В 1994 г. на съезде гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе была принята классификация, согласно которой в зависимости от этиологического фактора выделяют: вирусный, токсический (в том числе алкогольный), лекарственный, аутоиммунный, метаболический гепатит (болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз, дефицит α1-антитрип-сина).
Активность заболевания определяется совокупностью лабораторных (степень активности трансаминаз) и гистологических признаков. Истинную степень активности можно определить, используя индекс гистологической активности по системе Knodell. В системе Knodell используются те же критерии, что и в «старой» классификации гепатитов, а также степень выраженности фиброза (табл. 7).
Таблица 7. Индекс гистологической активности хронического гепатита по системе Knodell
Примечание. 1-3 балла — минимальная активность, 4-8 — низкая, 9-12 — умеренная, 13-18 — высокая.
Хронический вирусный гепатит В
Распространенность
В мире насчитывается 300-370 млн носителей вируса гепатита В. В России распространенность вируса составляет около 7\% и наблюдается постоянная тенденция к ее росту.
Этиология и патогенез
Повреждение печени в основном обусловлено неполноценным иммунным ответом, а не прямым цитопатическим действием вируса. Иммунный ответ, направленный против антигенов вируса, вызывает лизис инфицированных гепатоцитов. Повреждение печени вызывается в результате действия Т-лимфоцитов и цитокинов. Клеточно-опос-редованное повреждение гепатоцитов на фоне слабого иммунного ответа приводит к хронизации процесса.
Клинические проявления
Специфических симптомов хронического вирусного гепатита В нет. У большинства пациентов заболевание протекает субклинически. Больные могут предъявлять жалобы на повышенную утомляемость, мышечные боли, артралгии, боли и чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические расстройства. В 1/6 случаев выявляются вне-печеночные симптомы: узелковый полиартериит, гломерулонефрит, акродерматит, анемия, криоглобулинемия.
Диагноз хронического гепатита В ставится на основании наличия поверхностного антигена вируса HBsAg в крови. В фазе репликации вируса выявляют HBeAg и HBV ДНК. Из биохимических показателей степень активности процесса отражает степень активности трансаминаз. Тем не менее не исключается наличие нормального уровня АсАТ и АлАТ в сыворотке крови на фоне высокой активности процесса. Биопсия печени показывает гидропическую дистрофию и некроз гепатоцитов, воспалительную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах. При окрашивании по Шиката выявляются «матово-стекловидные» гепатоциты, содержащие HbsAg, HBсAg и HBV ДНК, которые можно определить в ткани печени, однако данное исследование крайне редко применяется в клинической практике.
Дифференциальный диагноз проводят с гемохроматозом, аутоиммунным гепатитом, болезнью Вильсона-Коновалова, алкогольной болезнью печени. Основное диагностическое значение имеет обна-
ружение маркеров вирусного гепатита, а также данные пункционной биопсии печени.
Осложнения: гепатоцеллюлярный рак.
Лечение
Основными целями лечения являются снижение смертности, предотвращение развития цирроза и рака печени, сероконверсия HBeAg в анти-HBe, элиминация сывороточной HBV ДНК, нормализация уровня трансаминаз и гистологической картины.
При HBeAg-позитивном гепатите и повышенной активности АлАТ назначают о -интерферон, антивирусные лекарственные средства (ла-мивудин).
Профилактика
Специфическая вакцинация генно-инженерной рекомбинантной вакциной проводится в обязательном порядке всем новорожденным, детям до 12 лет, подросткам и взрослым из группы риска по инфицированию HBV.
Прогноз
Из числа всех инфицированных лиц 70-80\% пациентов становятся латентными носителями, у 10-30\% формируется хронический гепатит. Случаи самостоятельного разрешения хронического вирусного гепатита В крайне редки. Среди нелеченых пациентов у 20-30\% развивается цирроз, особенно высок риск при одновременном злоупотреблении алкоголем. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы на фоне цирроза составляет 4\%.
Хронический вирусный гепатит С
Распространенность
Распространенность хронической ВГС-инфекции в мире составляет от 0,5 до 2\%. Особенно высока она в Заире и Саудовской Аравии и некоторых регионах Японии. В России ежегодная заболеваемость ВГС-инфекцией в среднем составляет 20 случаев на 100 000 населения.
Этиология и патогенез
В основе патогенеза лежит прямое цитопатическое действие вируса в сочетании с аутоиммунными реакциями, иммуноопосредованным
воспалением и повреждением гепатоцитов. Высокая изменчивость вируса и способность «ускользания» его от иммунного ответа организма-хозяина также обусловливают высокий риск хронизации процесса.
Клинические проявления
У большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно, лишь в 6\% случаев отмечаются проявления астенического синдрома. Иногда пациенты предъявляют жалобы на периодически возникающую тупую малоинтенсивную боль и тяжесть в правом подреберье, тошноту, снижение аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии.
Внепеченочные проявления включают синдром Шегрена, мемб-ранозный гломерулонефрит, красный плоский лишай, тромбоцито-пению аутоиммунного генеза, смешанную криоглобулинемию (проявляются пурпурой, артралгиями, пораженим почек и/или нервной системы).
Диагноз
Основным маркером вируса в организме является HCV PHK Желательно также определение генотипа вируса, так как последний имеет большое значение для прогноза лечения интерфероном (хуже всего поддается интерферонотерапии 1 генотип). У лиц с иммунодефицитом или при использовании малочувствительных методов диагностики анти-HCV может не определяться. Уровень трансаминаз достигает высоких значений, но слабо коррелирует с выраженностью гистологических изменений. Для гистологической картины, помимо неспецифических воспалительно-некротических изменений, характерно сочетание жировой и баллонной дистрофии и образование лимфоидных фолликулов.
Дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при хроническом гепатите В.
Лечение
Основными целями лечения являются снижение смертности, предотвращение развития цирроза и рака печени, элиминация HCV ДHК, нормализация уровня трансаминаз и гистологической картины.
В настоящее время принята схема лечения α-интерфероном в сочетании с рибаверином, возможно подключение 3-го противовирусного препарата (ремантадин, амантадин).
Дозы препаратов и продолжительность лечения зависят от генотипа вируса. При хроническом гепатите С, вызванном 1-м генотипом, лечение проводят в течение года, в других случаях — 6 мес.
Профилактика
Специфическая профилактика отсутствует.
Прогноз
Цирроз у больных хроническим гепатитом С развивается примерно через 30 лет от начала заболевания и в 20-30\% случаев в зависимости от генотипа вируса и наличия злоупотребления алкоголем. Риск развития рака печени составляет от 1,5 до 7\%.
Хронический вирусный гепатит D Клинические проявления, течение, диагноз
Коинфекция вирусом D переходит в хроническую форму только в 2\% случаев. Между тем при суперинфекции риск хронизации достигает 90\%. У большинства пациентов наблюдается быстрое прогресси-рование заболевания с развитием цирроза. У наркоманов печеночная недостаточность развивается в течение нескольких месяцев или лет. При хронической ВГD-инфекции в крови определяется высокий титр анти-HDV класса IgG, репликация вируса определяется по титру сывороточной HDV PHK
Осложнения: гепатоцеллюлярный рак.
Лечение
Единственный эффективный метод лечения — применение а-ин-терферона в высокой дозе длительным курсом.
Профилактика
Специфическая профилактика отсутствует.
Прогноз
Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет, как и при хроническом вирусном гепатите В, 4\%.
Хронический лекарственный гепатит
Распространенность
Лекарственные поражения печени составляют около 10\% от всех побочных эффектов применения лекарственных препаратов. В 25\%
случаев лекарственные поражения становятся причиной фульминант-ной печеночной недостаточности, занимая 2-е место после вирусных заболеваний.
Этиология и патогенез
Патогенез поражения гепатоцитов и морфологические изменения печеночной паренхимы при лекарственном гепатите многообразны и связаны в определенной степени с видом ксенобиотика. Явления хронического гепатита морфологически напоминают таковые при аутоиммунном поражении печени (ацинарная и перипортальная локализация воспаления, преобладание плазматических клеток в инфильтрате, фиброз). Указанный воспалительный процесс может возникнуть при приеме таких препаратов, как метилдофа, изониазид, нитрофураны, клофибрат, метотрексат. Типичный стеатогепатит иногда диагностируется на фоне приема амиодарона, диэтилстильбэстрола, антагонистов кальция, делагила, плаквенила. Прием андрогенов, анаболических стероидов, эстрогенов и гестагенов может приводить к развитию ка-нальцевого холестаза с явлениями кожного зуда, умеренной фермен-темией. Воспалительная реакция, как правило, умеренная. Гранулема-тозные поражения с явлениями цитолиза и холестаза могут вызывать такие препараты, как трициклические антидепрессанты, центральные α-адреноблокаторы. В ряде случаев у больных на фоне приема ксенобиотиков может наблюдаться паренхиматозно-канальцевый холестаз с поражением гепатоцитов, наличием в инфильтрате большого количества эозинофилов, образованием гранулем. Данные явления, как правило, сохраняются от нескольких месяцев до нескольких лет даже после отмены препарата, что указывает на возможную аутоиммунную природу гепатита. Среди лекарственных средств, применение которых может сопровождаться описанной реакцией, чаще всего описаны следующие: сахароснижающие препараты группы сульфанилмочеви-ны (гликлазид, глибенкламид), антисекреторные (блокаторы H2-ре-цепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы), антибиотики (макролиды, полусинтетические и синтетические пенициллины, сульфаниламиды). Очень важным побочным эффектом ряда препаратов является изменение физико-химических свойств желчи, сопровождающееся ее сгущением (желчный сладж), приводящим к нарушению ее пассажа по внепеченочным протокам, вызывая нарушение опорожнения желчного пузыря, вплоть до развития желчной колики. Чаще всего данные явления развиваются на фоне приема пациентом цефа-лоспоринов (цефтриаксон и цефтазидим). Развитие данных явлений связывается с нарушением транспорта желчных кислот, повышенной
экскрецией с желчью липидов, образованием в желчи кальциевых солей лекарственных препаратов. Следует отметить, что в патогенезе развития лекарственного поражения печени играют большую роль опосредованные цитохромами Р450 окислительные реакции, сопровождающиеся образованием активных, промежуточных гепатотокси-ческих метаболитов. При сочетанном воздействии ряда токсических агентов (алкоголь и лекарственное вещество) концентрация промежуточных токсических продуктов может возрасти, что увеличивает риск поражения паренхимы печени. Увеличивают риск поражения инволютивные изменения в печени у пожилых, а также нарушение печеночного кровотока, застойные явления, например у лиц с недостаточностью кровообращения.
Диагноз
Диагностика лекарственного хронического гепатита строится на тщательном сборе анамнеза и исключении других этиологических форм болезни. При морфологическом исследовании биоптатов следует обращать внимание на эозинофилию и наличие гранулем.
Лечение
Лечение хронического лекарственного гепатита включает максимально быструю отмену лекарственного средства, экстренное использование специфических антидотов (если таковые имеются). Использование глюкокортикоидов в ряде случаев позволяет предотвратить цитолиз. Лечение лекарственных поражений печени проводится длительными курсами гепатопротекторов с учетом характера поражения.
Профилактика
Профилактика заключается в рациональном применении лекарственных средств по строгим показаниям, постоянном биохимическом контроле (АлАТ и АсАТ каждые 1-3 мес), особенно при длительной терапии средствами с гепатотоксическим действием.
Прогноз при своевременной отмене лекарственного препарата, вызвавшего поражение печеночной паренхимы, благоприятный.
АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ
Алкогольная болезнь печени — совокупность нарушений структуры и функции печени, обусловленных повреждающим действием этанола.
Распространенность
Согласно официальным данным, в России насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом. В год на одного человека приходится 21 л потребления этанола в год — один из самых высоких уровней в мире.
Классификация
По клиническим и морфологическим критериям выделяют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, стеатогепатит и цирроз, которые по существу являются фазами одного заболевания. Самая ранняя и наиболее часто встречающаяся форма алкогольной болезни печени — стеатоз. Стеатоз развивается у подавляющего большинства злоупотребляющих алкоголем лиц. Стеатогепатит и цирроз развиваются у 15-20\% больных хроническим алкоголизмом.
Этиология и патогенез
Алкоголь является прямым гепатотоксичным агентом. Поражение печени алкоголем является дозозависимым. Употребление более 40 г чистого этанола в день является фактором риска развития алкогольной болезни печени. Употребление более 80 г этанола в день на протяжении 10 лет и дольше значительно повышает риск развития цирроза печени. Ежедневное потребление алкоголя более опасно, чем периодический прием, при котором есть возможность регенерации ге-патоцитов. От 75 до 98\% поступающего в организм алкоголя метабо-лизируется в печени. Окисление этанола осуществляется при помощи алкогольдегидрогеназы и микросомальной системы окисления этанола с вовлечением цитохрома P450. Вышеназванные ферментативные пути генерируют токсический метаболит этанола ацетальдегид, способный вызывать большое количество метаболических дефектов. Алкоголь повреждает мембраны клеток, разрушая их липидный слой. Он также инактивирует содержащиеся в мембранах протеиды.
Метаболит этанола ацетальдегид повреждает митохондрии. При повреждении митохондрий клетки печени теряют способность адекватно метаболизировать триглицериды. В результате внутри гепато-цитов образуются скопления триглицеридов, что ведет к угнетению функции клеток печени.
При злоупотреблении алкоголем защитные функции печени снижаются и в гепатоцитах начинает накапливаться ацетальдегид. Ацеталь-дегид способен к образованию химической связи с антиоксидантами. Клетки печени лишаются антиокислительных свойств и подвергаются обширным повреждениям, возникает «оксидантный стресс».
Повреждающее действие этанола и его метаболитов инициирует синтез провоспалительных медиаторов — цитокинов (ФНО- , ИЛ-6, ИЛ-8). Цитокины синтезируются в гепатоцитах, купферовских клетках и клетках Ито (эндотелиоциты синусоидов). Эндотелиальные клетки способны к трансформации в фибробласты и выработке коллагена. Увеличение выработки коллагена приводит к развитию фиброза, а в дальнейшем и цирротическим изменениям.
В развитии алкогольной болезни печени также играют роль генетическая предрасположенность, инфицированность вирусами гепатита В и С, женский пол и дефицит питания.
Клинические проявления и диагностика разных форм алкогольной болезни печени
Стеатоз печени (жировая дистрофия печени, жировой гепатоз)
Алкогольный стеатоз часто протекает бессимптомно и диагностируется лишь при обнаружении гепатомегалии. Иногда пациенты предъявляют жалобы на тупую ноющую боль в правом подреберье, тошноту. Пальпаторно определяется увеличенная, гладкая, с закругленными краями печень. Показатели печеночных проб могут оставаться в пределах нормы или соответствуют признакам хронического употребления алкоголя: повышение уровня трансаминаз, γ-глутамил-транспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы, иммуноглобулина А. Ультразвуковое исследование позволяет выявить увеличение размеров печени, повышение эхогенности, оценить состояние билиарной системы и диаметр сосудов. Биопсия печени выявляет макровезикуляр-ный стеатоз (крупнокапельное ожирение). При обнаружении микровезикулярного стеатоза, обусловленного повреждением митохондрий, прогноз менее благоприятный.
Диагноз алкогольного стеатоза ставят на основании УЗИ печени: характерно диффузное усиление эхо-сигнала печени.
Дифференциальный диагноз проводят с хроническим вирусным гепатитом С и неалкогольным стеатозом, который развивается вследствие эндогенной интоксикации при токсикозе беременности, ожирении, ги-перлипидемиях, сахарном диабете 2 типа (метаболический синдром), туберкулёзе, белковом голодании, застойной сердечной недостаточности). В ряде случаев необходима пункционная биопсия печени.
Алкогольный гепатит
Алкогольный гепатит бывает острым и хроническим. Острый алкогольный гепатит возникает как самостоятельная форма, так и на фоне
имеющейся АБП. Острый алкогольный гепатит может развиться только после употребления большого количества алкоголя. Установить связь поражения печени с употреблением алкоголя помогает определение концентрации этанола в сыворотке крови. Алкогольный гепатит принято подразделять на умеренный, тяжелый и холестатический.
Течение умеренного («мягкого») острого алкогольного гепатита, как правило, бессимптомно и диагностируется только при помощи лабораторных показателей (повышение трансаминаз, ГГТП). Тяжелый острый алкогольный гепатит протекает с лихорадкой, выраженным астеническим синдромом, потерей веса. Больные жалуются на тошноту, рвоту, боли в правом подреберье. Нередко во время обострения наблюдается выраженная желтуха и субфебрильная лихорадка. Объективно обнаруживается увеличенная и плотная печень. Лабораторно определяется повышение билирубина, трансаминаз с преобладанием АСТ над АЛТ. Холестатический вариант протекает помимо выраженной желтухи с биохимическими признаками холестаза (повышение уровня ГГТП, щелочной фосфатазы, холестерина и билирубина).
Более чем в 80\% случаев у больных развивается энцефалопатия, которая клинически может проявляться оглушением, эйфорией, делирием, корсаковским синдромом, энцефалопатией Гайе-Вернике. Морфологическое исследование при остром алкогольном гепатите позволяет выявить дистрофию гепатоцитов, появление так называемых телец Мэллори (алкогольный гиалин), воспалительную инфильтрацию, фиброз портальной зоны, а также множественные некрозы гепатоцитов.
Клиника хронического алкогольного гепатита варьирует от полного отсутствия симптоматики до развернутой картины печеночной недостаточности и синдрома портальной гипертензии (при переходе в цирроз). Пациенты предъявляют жалобы на слабость, отсутствие аппетита, нарушение сна, снижение либидо, субфебрилитет. Патог-номоничных для хронического алкогольного гепатита физикальных признаков нет.
Биохимический анализ крови обнаруживает повышение и нарушение соотношения трансаминаз в сторону преобладания АсАТ, повышение ГГТП. Морфологические изменения при биопсии представлены перипортальными воспалительными инфильтратами и (редко) ступенчатыми некрозами.
Диагноз алкогольного стеатогепатита ставится на основании анамнеза, ультразвукового исследования печени: характерно диффузное усиление эхо-сигнала печени, а также морфологического исследования (очаговые некрозы, баллонная дистрофия, тельца Мэллори).
Дифференциальный диагноз проводят с острыми и хроническими вирусными и лекарственными гепатитами, механической желтухой, обусловленной холецисто- и холедохолитиазом, заболеваниями гастро-дуоденальной области (язвенная болезнь, хронический калькулезный холецистит), с циррозами другой этиологии и фокальной нодулярной гиперплазией. Также необходимо исключение гепатоцеллюлярного рака и метастатических поражений печени.
Осложнения: печеночная энцефалопатия, кровотечение из расширенных вен пищевода и желудка, печеночная недостаточность, коагу-лопатия, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный и гепатопульмональный синдромы, гепатоцеллюлярная карцинома.
Лечение
Главное условие эффективного лечения алкогольной болезни печени и профилактики рецидивов — отказ от приема алкоголя. Для предотвращения гипогликемии и предупреждения эндогенного катаболизма белков необходимо полноценное питание с употреблением достаточного количества белков, жиров и углеводов. Показано назначение витаминов и микроэлементов (особенно фолиевой кислоты, витаминов группы В, цинка, селена).
Стеатоз печени может полностью регрессировать при выполнении основных врачебных рекомендаций. Препаратами выбора при стеатозе печени являются метаболические лекарственные средства и производные дезоксихолевой кислоты. Применяются «эссенциальные» фосфо-липиды, усиление метаболического эффекта при неалкогольном сте-атозе можно достичь комбинацией «эссенциальных» фосфолипидов с бигуанидами (метформин) и инсулиновыми сенситайзерами второго поколения (пиоглитазон).
Пациентам с тяжелым алкогольным гепатитом назначают глю-кортикостероиды и метаболические лекарственные средства (аде-метионин). Терапию холестатической формы острого алкогольного гепатита проводят производными уродезоксехолевой кислоты. Лечение алкогольного цирроза печени проводится по тем же принципам, что и терапия острого алкогольного гепатита. Больным с терминальной стадией цирроза печени показана трансплантация печени при условии отказа от приема алкоголя не менее, чем за полгода до операции.
Прогноз при алкогольной болезни печени определяется отказом от употребления алкогольных напитков. Пятилетняя выживаемость у больных, прекращающих употреблять алкоголь, составляет 70\%.
АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ
Аутоиммунный гепатит — хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипорталь-ным и более обширным воспалением и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.
Распространенность
Аутоиммунный гепатит относится к редким заболеваниям печени. Заболеваемость в Европе и Северной Америке составляет от 50 до 200 случаев на 1 000 000 населения. Тем не менее пациенты с аутоиммунным гепатитом составляют почти 20\% от числа всех больных с хроническим гепатитом. Соотношение в структуре заболеваемости женщин и мужчин составляет 6:1. Заболевание обычно манифестирует в возрасте от 10 до 30 лет, 2-й пик заболеваемости приходится на период постменопаузы.
Классификация
В основу классификации аутоиммунного гепатита положен спектр аутоантител, выявляемых при данном заболевании. Аутоиммунный гепатит I типа характеризуется циркуляцией антинуклеарных антител (ANA), антител к гладким мышечным клеткам (SMA) в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA). У больных с аутоиммунным гепатитом II типа определяются антитела к микросомам печени или почек типа 1 (анти-LКМ-1) в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LС-1). Аутоиммунный гепатит III типа выделяют не все авторы, учитывая частое выявление ANA и SMA. Тем не менее при этом типе в сыворотке крови определяются антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатичес-кому антигену (анти-LP).
Этиология и патогенез
Этиология аутоиммунного гепатита до конца не известна, однако для этого заболевания выделен ряд триггерных факторов. К ним относятся: вирусы гепатита А, В, С, герпеса, Эпстайна-Барр, агрессивные факторы окружающей среды, гепатотоксичные лекарственные средства. Основную роль в патогенезе аутоиммунного гепатита играет потеря толерантности к собственным антигенам. На этом фоне воз-
действие триггерных факторов ведет к появлению клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени. Преобладающим фактором в процессах цитотоксичности становится Т-клеточная реакция.
Клинические проявления
Заболевание обычно развивается постепенно, начинаясь с неспецифических симптомов: утомляемости, артралгий, желтушности кожи и слизистых. В 25\% случаев дебют болезни напоминает клиническую картину острого вирусного гепатита (слабость, снижение аппетита, лихорадка, тошнота, желтуха). Описаны случаи фульминантного течения аутоиммунного гепатита. Иногда на первый план выступают внепеченочные проявления, и заболевание протекает под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, васкулитов и др. У 10-20\% больных латентное течение заболевания приводит к поздней диагностике на стадии цирроза.
Развернутая клиническая картина аутоиммунного гепатита характеризуется астенизацией, желтухой, тяжестью в правом подреберье, лихорадкой, артралгиями, миалгиями, нарушениями менструального цикла, наличием полиморфных кожных высыпаний. При объективном исследовании выявляются печеночные знаки: «сосудистые звездочки» на коже, ярко-розовые стрии на животе и на бедрах, кушинго-подобное перераспределение подкожно-жировой клетчатки, гепато- и спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки цирроза и портальной гипертензии. Возможны любые внепеченочные проявления аутоиммунного генеза.
Диагноз
Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита была предложена балльная система диагностики заболевания. Она учитывает пол пациентов, биохимические показатели, титр специфических антител, гистологическую картину, употребление алкоголя, возможность инфицирования вирусом гепатита, ответ на лечение кор-тикостероидами. Лабораторные исследования выявляют значительную билирубинемию за счет прямой фракции, гипертрансаминаземию, ги-пергаммаглобулинемию, гипоальбуминемию.
Основная диагностика осуществляется по основным типам сывороточных антител [исследование антинуклеарных антител (ANA), антигладкомышечных антител (SMA), антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1), антимитохондриальных антител
(АМА), антинейтрофильных цитоплазматических антител р-типа — р-ANCA] и морфологически (биопсия). Морфологическая картина при аутоиммунном хроническом гепатите в основном напоминает таковую при вирусном процессе. Характерными являются преобладание в составе инфильтратов плазматических клеток, незатухающая активность воспаления, избыточность фиброгенеза с переходом в цирроз. Чаще наблюдается гидропическое изменение гепатоцитов, реже наблюдается жировая дистрофия.
Дифференциальный диагноз проводят с вирусным гепатитом С, болезнью Вильсона-Коновалова, поражением печени вирусами Эпстай-на-Барр, цитомегаловирусом (CMV), вирусами герпеса 1 и 2 типов (HSV).
Лечение
При отсутствии этиотропного лечения на первый план в терапии аутоиммунного гепатита выходит иммуносупрессивная терапия. Препаратами выбора служат преднизолон и метилпреднизолон. С целью повышения активности иммуносупрессивной терапии и уменьшения побочных эффектов от применения стероидов в схему лечения нередко вводится азатиоприн.
Прогноз
Пятилетняя выживаемость на фоне адекватной терапии достигает 90\%, однако вопрос об отмене препаратов встает лишь в 1/3 случаев. Показаниями к трансплантации печени являются развитие цирроза печени, множественные рецидивы заболевания, неэффективность или тяжелые побочные эффекты проводимой терапии. Пятилетняя выживаемость после операции составляет более 90\%.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Цирроз печени — диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и перестройкой структуры паренхимы печени с образованием узлов-регенератов, развивающихся вследствие некроза гепатоцитов.
Распространенность
Во всем мире частота цирроза печени по данным аутопсии регистрируется на уровне 1-10\%. У мужчин заболевание регистрируется в 2
раза чаще, чем у женщин, поражаются чаще лица средней возрастной группы.
Классификация
Циррозы различают по этиологии, активности, морфологическим изменениям. По морфологическому принципу различают мелкоузловой (микронодулярный), крупноузловой (макронодулярный) и смешанный цирроз. Для мелкоузлового цирроза характерно равномерное поражение всех долек с образованием узлов-регенератов менее 3 мм в диаметре. Мелкоузловой цирроз обычно обусловлен алкогольной болезнью печени, гемохроматозом, первичной билиарной обструкцией, нарушением венозного оттока от печени.
При крупноузловом циррозе печени размер узлов регенерации более 3 мм, диаметр узлов значительно варьирует. Данная картина характерна для вирусного цирроза, дефицита α1-антитрипсина, первичного билиарного цирроза.
Этиология и патогенез
Причины возникновения цирроза печени многообразны. 85-90\% случаев цирроза печени возникают вследствие инфицирования вирусами гепатита В и С, злоупотребления алкоголем, аутоиммунными процессами или неалкогольными стеатогепатитами. Значительно более редкие причины цирроза: окклюзия вен (синдром Бадда-Киари), обменные процессы (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит α1-антитрипсина), первичный билиарный цирроз. Крипто-генный цирроз — собирательное понятие, которое обозначает цирроз неясной этиологии. По мере развития диагностических методик диагноз криптогенного цирроза ставится все реже.
Формирование цирроза печени происходит в течение месяцев и лет. Персистенция чужеродных антигенов (вирусных, бактериальных, алкогольных, лекарственных), обменные нарушения, билиарный стаз, аутоммунные реакции и окклюзия сосудов печени вызывают некроз гепатоцитов. Повреждение печени активирует звездчатые клетки, которые являются важнейшими участниками фиброгенеза. Указанные клетки расположены в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и поверхностью гепатоцитов, обращенной к синусоиде. Звездчатые клетки инициируют разрушение белков матрикса и фиброге-нез. Фиброз печени представляет собой избыточный синтез коллагена, преобладающий над его деградацией. Переход в цирроз означает диффузное образование фиброзных септ и появление узлов регене-
рации. Нарушение нормальной архитектоники печени сопровождается капилляризацией синусоидов (исчезновением фенестрации), что значительно ухудшает обмен веществ между кровью и гепатоцитами, создает гемодинамическую перегрузку системы портального кровообращения (синдром портальной гипертензии), который в свою очередь приводит к дальнейшему прогрессированию цирроза.
Клинические проявления
Клиническая картина цирроза печени зависит от его этиологии и проявления двух основных синдромов: портальной гипертензии и пече-ночно-клеточной недостаточности. Малоактивные формы цирроза часто протекают бессимптомно, у многих больных цирроз печени диагностируют лишь при развитии осложнений или на терминальной стадии.
Общие проявления цирроза печени включают слабость, утомляемость, потерю массы тела, снижение аппетита, субфебрилитет. При высокоактивном циррозе печени больные могут предъявлять жалобы на тупую, малоинтенсивную боль в правом подреберье, периодическое изменение цвета мочи, вздутие живота, нарушение пищеварения.
Физикальное обследование
При общем осмотре обращает на себя внимание характерный вид больных циррозом печени. Пациенты обычно пониженного питания, с увеличенным за счет асцита животом.
При печеночной недостаточности изо рта исходит своеобразный «печеночный запах». Больные жалуются на жжение в области языка, нёба и губ. Слизистая оболочка рта сухая, с цианотичным оттенком. Возможно развитие кандидамикоза, афтозных и герпетических высыпаний. В местах, где слизистая оболочка травмируется прикусом, отмечаются гиперкератоз, трещины и длительно незаживающие эрозии. Слизистая оболочка языка атрофируется вплоть до десквамации эпителия, чередующейся с гиперкератозом. Язык отечен, гладкий, цианотичный или гиперемированный («кардинальский») (рис. 34, см. цв. вклейку). Вены языка расширены, отмечается углубление естественных складок языка. Десна бледно-розового цвета, отмечаются признаки атрофии ее маргинального края, кровоточивость. В углах рта обнаруживаются длительно незаживающие трещины (ангулярный стоматит).
Кожа имеет характерный «пергаментный» вид, слизистые и склеры приобретают желтоватую или серо-коричневую окраску, возможно появление ксантом и ксантелазм. На теле видны следы расчесов и
многочисленные телеангиэктазии (сосудистые «звездочки»). При осмотре рук обращают на себя внимание пальмарная эритема, деформация ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек», белый цвет ногтевых пластинок. Для алкогольного цирроза характерно также наличие контрактуры Дюпюитрена.
При осмотре живота, кроме его увеличения за счет асцита и метеоризма, хорошо видно расширение подкожных вен живота («голова медузы») (рис. 35, см. цв. вклейку). При пальпации печени определяется ее уплотнение, зернистость поверхности и наличие острого края, иногда фестончатого характера. Размер печени при циррозах может как увеличиваться, так и уменьшиться (терминальная стадия). Селезенка выступает из-под края реберной дуги на 1-3 см.
Цирроз печени клинически проявляется поражением всех систем органов. Наряду с асцитом, при циррозе печени может развиться печеночный гидроторакс. Печеночный гидроторакс представляет собой скопление жидкости в плевральном синусе, чаще справа, не связанное с заболеванием лёгких или сердца. Кроме того, при циррозе печени снижается жизненная емкость лёгких, развивается синдром лёгочной гипертензии, больные жалуются на одышку, возникающую в покое. Для больных циррозом печени характерна также артериальная гипо-тензия.
Развитие вторичного гиперальдостеронизма у больных с циррозом приводит к задержке натрия и воды, гломерулосклерозу. При циррозе также поражаются эндокринные железы. Кроме эстрогенобус-ловленных симптомов (телеангиоэктазии, пальмарная эритема, гинекомастия), у мужчин выявляются снижение уровня тестостерона, аллопеция, атрофия яичек и импотенция, у женщин — нарушения менструального цикла. Вследствие гиповитаминоза витамина D и вторичного гиперпаратиреоидизма у больных развиваются печеночная остеодистрофия (рис. 36, см. цв. вклейку), остеопороз, судороги мышц. Неврологические проявления цирроза печени многообразны — от периферической нейропатии до печеночной энцефалопатии тяжелой формы (печеночная кома).
Лабораторные и инструментальные методы исследования
Общий анализ крови: определяются анемия (хроническая постгеморрагическая, макроцитарная, гемолитическая), лейкопения, тром-боцитопения.
Биохимический анализ крови: повышение уровня билирубина, γ-глобулина, гипоальбуминемия, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП и трансаминаз.
Общий анализ мочи: выявляется увеличение уробилиногена, появление в моче билирубина при явлениях желтухи, снижение экскреции натрия (при выраженном асците).
ЭГДС: в 2/3 случаев выявляется варикозное расширение вен пищевода. У части больных эндоскопическое исследование позволяет выявить язвенные дефекты желудка и двенадцатиперстной кишки (печеночная гастропатия).
УЗИ: позволяет определить выраженность асцита, диаметр желчных протоков и сосудов системы воротной вены, их проходимость, наличие ретроградного тока крови (допплеровское исследование), изменение структуры и размеров печени.
Радионуклидное исследование (сцинтиграфия печени): обнаруживает снижение интенсивности накопления радионуклида, неравномерность его распределения. При этом интенсивность накопления радионуклида в селезенке обычно значительно выше.
Рентгенологическое исследование пищевода с использованием бария помогает диагностировать варикозное расширение вен пищевода, если нет возможности провести эндоскопическое исследование.
Пункционная биопсия печени: «золотой стандарт» диагностики цирроза печени, однако ее проведение может оказаться затруднительным из-за наличия выраженного асцита и нарушений гемостаза.
МРТ и КТ дополняют рутинные инструментальные методы исследования печени и помогают в дифференцировании цирроза печени с опухолевым поражением органа.
Для оценки степени тяжести цирроза печени традиционно используется система критериев по Child-Pugh (табл. 8).
Таблица 8. Система оценки степени тяжести цирроза печени по критериям Child-Pugh
Дифференциальный диагноз проводят с острым и хроническим гепатитом (вирусного, алкогольного, лекарственного генеза).
Лечение
Больным циррозом печени независимо от его этиологии необходимо отказаться от приема алкоголя и гепатотоксичных лекарственных препаратов, ограничить физические нагрузки, нормализовать рацион питания. При всех формах цирроза показано назначение поливитаминов.
Больным с циррозом печени вирусной этиологии (в фазе репликации вируса) и классом А по Child-Pugh назначают препараты интерферона. Больным с циррозом печени класса В и С по Child-Pugh терапия интерфероном противопоказана.
При циррозе печени, развившемся на фоне аутоиммунного гепатита, и при наличии синдрома гиперспленизма назначают глюкокор-тикоиды. Если гормональная терапия неэффективна, в схему лечения включают цитостатики.
Пациентам с тяжелым алкогольным циррозом назначают глюко-кортикостероиды и метаболические лекарственные средства (адеме-тионин). Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является препаратом выбора для лечения первичного билиарного цирроза. Длительный прием УДХК замедляет прогрессирование болезни, увеличивает выживаемость, уменьшает риск развития осложнений, уменьшает явления кожного зуда.
Хирургическое лечение
Пересадка печени показана при отсутствии эффекта от консервативной терапии и эффективна при условии устранения этиологического фактора цирроза печени. Выживаемость в течение первого года после пересадки печени составляет 60-70\%.
Консервативная терапия асцита включает ряд мероприятий. Необходимо ограничение потребления натрия с пищей, жидкости (менее 1,5 л в сутки), устранение дефицита альбумина, поддержание оптимального электролитного баланса. Диуретическая терапия проводится спиронолактоном в комбинации с петлевыми диуретиками (фуросе-мид). При «рефрактерном асците» (т.е. при отсутствии эффекта от диуретической терапии) используются хирургические методы лечения: парацентез, перитонеовенозный шунт, трансплантация печени.
Для лечения спонтанного бактериального перитонита используются антибактериальные препараты (цефотаксим, цефтриаксон, амок-
сициллин-клавуланат, ципрофлоксацин). Для нормализации онкоти-ческого давления параллельно вводят альбумин. Больным с высоким риском развития или рецидива спонтанного бактериального перитонита с профилактической целью назначают норфлоксацин.
Лечение печеночной энцефалопатии включает диетические мероприятия, инфузионную и медикаментозную терапию. В рационе больных с печеночной энцефалопатией необходимо ограничить потребление белка до 30-40 г в день и обеспечить суточный калораж не менее 1500 ккал. Инфузионная терапия включает глюкозовитаминную смесь, альбумин, реологические растворы. Применение лекарственных средств направлено на снижение гипераммониемии (орнитин-аспартат, лактулоза).
Профилактика
Профилактика заключается в своевременном выявлении и лечении заболеваний, приводящих к фиброзу и цирротической трансформации печени (скрининг на вирусные гепатиты, алкогольную болезнь печени, гемохроматоз, лекарственное поражение, неалкогольный сте-атогепатит).
Прогноз у больных с циррозом печени определяется этиологией заболевания, активностью процесса, степенью снижения функции печени, выраженностью портальной гипертензии и развитием осложнений. Прогноз также определяется классом цирроза по Child-Pugh.