Среди хронических лейкозов выделяют миелопролиферативные и лимфопролиферативные заболевания. К числу хронических миелопролиферативных процессов относят ХМЛ, эритремию (истинную полицитемию), идиопатический миелофиброз (сублейкемический миелоз) и эссенциальную тромбоцитемию (хронический мегакариоцитарный лейкоз, геморрагическая тромбоцитемия).
Для всей группы миелопролиферативных заболеваний (лейкозов) характерен дефект (мутация) на уровне полипотентной стволовой клетки. В дальнейшем он проецируется на следующий класс стволовых клеток (олигопотентных) — клетки-предшественницы смешанной культуры. Они дают начало трем линиям миелоидного кроветворения — эритроцитарной, гранулоцитарной и мегакариоцитарной. Развивается миелоидная пролиферация — основной признак, характеризующий субстрат этих заболеваний, при этом продукция клеток происходит из одного или нескольких ростков миелоидного кроветворения (эритробластического, гранулоцитарного и мегакариоцитарного). Все сказанное объединяет, казалось бы, внешне различные заболевания миелопролиферативной этиологии — эритремию, ХМЛ, идиопатический миелофиброз и мегакариоцитарный лейкоз (тромбоцитемию).
К числу хронических лимфопролиферативных заболеваний относят хронический лимфолейкоз (его различные формы), а также группу парапротеинемических гемобластозов — заболеваний, при которых опухолевые клетки секретируют патологический белок (парапротеин). К ним относят множественную миелому (миеломная болезнь), болезнь Вальденстрема (макроглобулинемия) и болезнь тяжелых цепей.
Далее будут рассмотрены наиболее распространенные хронические лейкозы: ХМЛ, эритремия, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ).
Хронический миелолейкоз
ХМЛ — хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором отмечают усиление образования гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов, а также промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов), служащих субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерный исход болезни — бластный криз, характеризующийся образованием большого количества бластных клеток, рефрактерностью к лечению и заканчивающийся летально.
Этиология и патогенез
Причина патологического роста клеток — мутация клетки-предшественницы миелопоэза (частично детерминированная полипотентная клетка). Это доказывает обнаружение у больных ХМЛ специфического маркера — патологической Ph-хромосомы (филадельфийской) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ряда. Ph-хромосома — распространенный клеточный маркер, подтверждающий происхождение всего патологического клона клеток при ХМЛ от одной материнской. Несмотря на то что лейкозными
становятся все три ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ происходит безграничный рост, как правило, одного ростка — гранулоцитарного. В костном мозге существенно повышается продукция мегакариоцитов, а в периферической крови — тромбоцитов.
По мере течения болезни моноклоновая стадия сменяется поликлоновой, что доказывает появление клеток с различным неправильным набором хромосом. В этом выражается закон опухолевой прогрессии, которому подчиняется этот лейкоз.
ХМЛ чаще всего развивается у взрослых в возрасте 25-45 лет, при этом отмечают небольшое преобладание мужчин. ХМЛ — наиболее распространенный из всех лейкозов, составляющий 20\% гемобластозов у взрослых. Средняя заболеваемость ХМЛ составляет от 3 до 11 случаев на 1 млн населения. Заболевание чаще всего диагностируют в развернутой стадии.
Классификация
ХМЛ в своем развитии закономерно проходит две стадии — моноклоновую и поликлоновую, которым соответствуют три клинические стадии течения заболевания .
• Стадия I (начальная): миелоидная пролиферация костного мозга и небольшие изменения в крови (до 1-3\% бластов) без признаков интоксикации.
• Стадия II (развернутая): выраженные клинико-гематологические нарушения (интоксикация продуктами распада лейкозных клеток, увеличение печени и селезенки, миелоидная пролиферация костного мозга и изменения в крови). В периферической крови — до 10\% бластов.
• Стадия III (терминальная) соответствует развитию поликлоновой опухоли: рефрактерность к проводимому цитостатическому лечению, истощение, значительное увеличение селезенки и печени, дистрофические изменения внутренних органов, выраженные изменения крови (анемия, тромбоцитопения). Для терминальной стадии ХМЛ характерно развитие так называемых бластных кризов — присутствие в периферической крови бластных клеток (до 30-90\%), в связи с чем заболевание приобретает черты острого лейкоза. Чаще всего в костном мозге и периферической крови бластный криз характеризуется обнаружением миелобластов, но можно встретить и недифференцируемые бластные клетки. При исследовании кариотипа обнаруживают поликлоновость патологических клеток. Одновременно происходит значительное угнетение тромбоцитопоэза, развивается геморрагический синдром. Существует также лимфобластный вариант бластного криза (множество лимфобластов в костном мозге и периферической крови).
Клиническая картина
Клинические признаки ХМЛ представлены большими синдромами.
• Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:
— общие симптомы, вызванные интоксикацией, пролиферацией лейкозных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость,
снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени, оссалгии);
— увеличение печени и селезенки;
— лейкемические инфильтраты в коже;
— характерные изменения костного мозга и периферической крови.
• Синдром, обусловленный осложнениями:
— геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие нарушения прокоагулянтного и тромбоцитарного звена гемостаза);
— гнойно-воспалительные поражения (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким ослаблением иммунитета;
— мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада гранулоцитов).
Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает полиморфность клинической картины. Некоторые пациенты не предъявляют никаких жалоб и вполне трудоспособны, другие больные с тяжелыми поражениями внутренних органов истощены и полностью теряют трудоспособность.
На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и заболевание диагностируют лишь на последующих этапах. Жалобы общего характера (слабость, потливость, снижение массы тела) могут возникать при самых разных заболеваниях, поэтому рассматривать их на первом этапе в качестве специфических для ХМЛ нельзя. Лишь позже, при обнаружении других симптомов, указывающих на ХМЛ, их можно будет интерпретировать как выражение миелопролиферативного синдрома.
Тяжесть и боли в области левого и правого подреберий обычно объясняют увеличением селезенки и печени. В сочетании с жалобами общего характера и болями в костях они могут указывать на миелопролиферативный синдром.
В терминальной стадии болезни часть жалоб может быть обусловлена возникновением гнойно-воспалительных осложнений, геморрагического и мочекислого диатеза.
На первом этапе можно получить сведения об изменениях в анализе крови и ранее проводимом лечении цитостатическими препаратами. Следовательно, если в поле зрения врача попадает больной, которому уже ставили диагноз ХМЛ, то последующий диагностический поиск значительно упрощается. Важно выяснить у больных сведения о ранее проводимом лечении и эффективности препаратов, до этого момента улучшавших общее состояние и снижавших количество лейкоцитов. Если они перестали действовать, то следует предположить переход болезни в поликлоновую (терминальную) стадию.
Ha втором этапе диагностического поиска возможно получение сведений, позволяющих высказать предположение:
• о характере патологического процесса, т.е. о существе самого заболевания;
• стадии заболевания;
• возможных осложнениях.
В развернутой и терминальной стадии обнаруживают признаки, в существенной мере подтверждающие предположение о ХМЛ: бледность кожного покрова (обусловлена нарастающей анемией), кожные геморрагии и инфильтраты (более характерно для терминальной стадии ХМЛ). Существенный признак заболевания — спленомегалия (без увеличения лимфатических узлов), сочетающаяся с увеличением печени, что при соответствующих жалобах и данных анамнеза можно расценить как симптом миелопролиферативного синдрома.
При развитии осложнений, например инфаркта селезенки, отмечают ее резкую болезненность при пальпации и шум трения брюшины над селезенкой. Постепенно орган становится плотным (масса составляет 6-9 кг, селезенка нижним полюсом спускается в малый таз).
Наиболее важные данные для диагностики ХМЛ получают на третьем этапе диагностического поиска.
В I стадии болезни в периферической крови обнаруживают лейкоцитоз (более 50х109/л) с нейтрофилезом, гранулоциты на всех стадиях созревания (миелоциты, юные, палочковидные) и эозинофильно-базофильную ассоциацию. Количество тромбоцитов не изменено (иногда немного увеличено). Редко обнаруживают небольшое количество бластов (до 1-3\%). Костный мозг богат клеточными элементами с преобладанием клеток гранулоцитарного ряда. Возможно увеличение количества эозинофилов, базофилов и гранулоцитов. Обычно эти изменения в крови обнаруживают случайно (пациент может не предъявлять никаких жалоб, а к врачу обратиться по совершенно иному поводу).
Во II стадии болезни количество лейкоцитов составляет 50-500х109/л, все клетки гранулопоэза увеличены, содержание незрелых форм повышено (промиелоциты составляют 20-30\%), бласты составляют до 10\% всех клеток, а количество тромбоцитов снижено или увеличено. В костном мозге отмечают выраженную многоклеточность, резко выраженный сдвиг гранулоцитов влево, большое содержание промиелоцитов и число бластов около 10\%.
В III стадии болезни количество лейкоцитов невелико (до 50х109/л), обнаруживают множество незрелых форм. Бласты составляют более 10\% и среди них обнаруживают клетки уродливой формы. Количество тромбоцитов снижено. В костном мозге число бластов увеличено, эритро- и тромбоцитопоэз угнетен.
Функциональные свойства лейкоцитов и содержание в них ферментов изменены: снижена активность щелочной фосфатазы нейтрофилов, нарушена способность к фагоцитозу. При пункции увеличенной селезенки в развернутой стадии болезни обнаруживают преобладание миелоидных клеток, чего в норме никогда не бывает.
Этот этап считают решающим в идентификации бластного криза, и для него характерно увеличение количества бластных клеток в костном мозге и периферической крови. Суммарное число бластов и промиелоцитов составляет 20\% и более, тогда как вне бластного криза оно обычно не превышает 10-15\%.
Сцинтиграфия костей помогает обнаружить увеличение «плацдарма» кроветворения. Следует учитывать, что это исследование проводят при неясном диагнозе и его выполнение не считают обязательным для всех больных ХМЛ.
Диагностика
Диагностика ХМЛ в развернутой стадии болезни не представляет трудностей и основана на характерной картине крови, результатах исследования костного мозга, а также обнаружении увеличения печени и селезенки.
Диагностические критерии заболевания:
• лейкоцитоз более 20х109/л;
• присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобластов и промиелоцитов) и созревающих гранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов);
• миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы и трепанобиопсии);
• снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее 25 единиц);
• расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии костей);
• увеличение размеров селезенки и печени.
При хромосомном анализе клеток костного мозга в 95\% метафаз обнаруживают Ph-хромосому. Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК методом флюоресцентной гибридизации in situ показывает существование гена BCRABL, а проведение полимеразной цепной реакции — присутствие соответствующей ему матричной РНК.
Дифференциальная диагностика
ХМЛ следует дифференцировать от так называемых лейкемоидных реакций, которые могут возникать при ряде заболеваний (туберкулез, рак, различные инфекционные поражения, почечная недостаточность и др.). Лейкемоидная реакция представлена изменениями в крови и органах кроветворения, напоминающими таковые при лейкозах и других опухолях кроветворной системы, но не трансформирующимися в ту опухоль, на которую они похожи. При лейкемоидной реакции отмечают высокий лейкоцитоз. В периферической крови обнаруживают незрелые нейтрофилы, но базофильно-эозинофильная ассоциация отсутствует. Дифференциальная диагностика основана на обнаружении основного заболевания (рак, туберкулез и др.) и повышения активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (вместо ее снижения при ХМЛ). Кроме того, для лейкемоидной реакции характерно увеличение содержания миелоцитов в стернальном пунктате, но Ph-хромосому никогда не обнаруживают.
Лечение
Основная задача лечения любого гемобластоза, в том числе и ХМЛ, — ликвидация или подавление роста патологического клона клеток. Применительно к хроническим лейкозам это не означает, что любого больного, у которого обнаруживают заболевание системы крови, нужно сразу же активно лечить цитостатическими препаратами, подавляющими опухолевый рост.
В начальной стадии болезни при хорошем самочувствии, но несомненных изменениях в периферической крови и костном мозге назначают общеукрепляющее лечение, правильное питание, а также соблюдение режима труда и отдыха (очень важно избегать пребывания под солнцем). Больной должен на-
ходиться под наблюдением врача. Периодически (1 раз в 3-6 мес) необходимо исследовать периферическую кровь.
При возникновении симптомов прогрессирования болезни необходимо проводить цитостатическую терапию, при этом объем лечения зависит от стадии заболевания. При отчетливых признаках опухолевого роста (увеличение размеров селезенки и печени, а также повышение числа лейкоцитов по сравнению с предшествующим периодом болезни) проводят первично сдерживающую терапию. Обычно лечение начинают при содержании лейкоцитов 50-70х109/л. При амбулаторном лечении в невысоких дозах при обязательном гематологическом контроле назначают препараты гидроксимочевины (гидроксикарбамид). После достижения клинической и (или) гематологической ремиссии решают вопрос о поддерживающей терапии.
В развернутой стадии болезни объем химиотерапии зависит от группы риска, определяемой существованием неблагоприятных признаков:
• лейкоцитоз более 200х109/л, бластемия более 3\%, сумма бластов и промиелоцитов в крови — более 20\%, количество базофилов в крови — более
10\%;
• снижение концентрации гемоглобина менее 90 г/л;
• тромбоцитоз более 500х109/л или тромбоцитопения менее 100х109/л;
• спленомегалия (селезенку пальпируют на 10 см ниже реберной дуги и более);
• гепатомегалия (печень пальпируют на 5 см ниже реберной дуги и более). Низкий риск — существование одного признака; промежуточный риск —
присутствие 2-3 признаков; высокий риск — четыре признака и более. При низком и промежуточном риске первоначально назначают монохимиотерапию. При высоком риске с самого начала рекомендуют применение полихимиотерапии.
В развернутой стадии проводят курсовую химиотерапию. Под гематологическим контролем используют иматиниб — ингибитор тирозинкиназ того типа, который продуцирует ген BCR-ABL. Его применение нормализует количество лейкоцитов в крови и вызывает исчезновение Ph-хромосом в клетках костного мозга. Применение этого препарата позволяет увеличить продолжительность хронического течения ХМЛ и уменьшить вероятность трансформации заболевания в острый лейкоз. Препарат назначают в дозе 400 мг/м2 в течение 28 дней. При бластном кризе доза составляет 600 мг/м2 в сутки. Применение препарата приводит к полной ремиссии заболевания без эрадикации опухолевого клона.
Гидроксикарбамид в этот период применяют для контроля количества лейкоцитов в крови больного. Его можно осуществлять с помощью интерферона альфа. Этот цитокин способен предупредить развитие начинающейся бласттрансформации, а его применение увеличивает продолжительность жизни пациентов на 1-2 года. Для предупреждения повышения содержания мочевой кислоты в крови применяют аллопуринол.
Полихимиотерапию проводят курсами при высокой степени риска и в терминальной стадии ХМЛ, при бластном кризе — в объеме, соответствующем лечению ОЛ. Используют препараты, оказывающие цитостатическое действие на пролиферирующие элементы (цитарабин, метотрексат, винкристин, проти-
воопухолевый антибиотик даунорубицин). Курсы полихимиотерапии обычно короткие — 5-14 дней с перерывом 7-10 дней.
Если возраст пациента не превышает 50 лет, то эффективным лечением служит пересадка стволовых гемопоэтических клеток (лучше — от родственников, после соответствующего подбора по HLA-антигенам). У 70\% больных хронической фазой болезни такая операция оказывает положительный эффект. В остальных 30\% случаев пересадка стволовых клеток приводит к обострению течения заболевания.
При значительном увеличении селезенки иногда проводят облучение рентгеновскими лучами, что приводит к уменьшению ее размеров.
При гнойно-воспалительных осложнениях проводят антибиотикотерапию.
Гемотрансфузии при ХМЛ назначают при выраженном анемическом синдроме, не поддающемся цитостатической терапии, а также при лечении железодефицитной анемии препаратами железа.
Больных ХМЛ ставят на диспансерный учет и проводят периодические осмотры с обязательным гематологическим контролем.
Прогноз
Продолжительность жизни больных ХМЛ в среднем составляет 3-5 лет. У отдельных пациентов она достигает 7-8 лет. Продолжительность жизни после бластного криза редко превышает 12 мес. Применение иматиниба и интерферона альфа существенно изменяет прогноз заболевания к лучшему.
Профилактика
Точных мер предупреждения ХМЛ не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике болезни, которая состоит в предупреждении ее обострений (поддерживающее лечение, исключение инсоляции, простудных заболеваний и др.).
Эритремия (истинная полицитемия)
Эритремия — миелопролиферативное заболевание, хронический, доброкачественно текущий лейкоз, при котором отмечают усиленное образование эритроцитов, нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста — клетка-предшественница миелопоэза.
Заболеваемость эритремией составляет около 0,6 случая на 10 тыс. населения. Одинаково часто болеют как мужчины, так и женщины. Эритремия — болезнь лиц пожилого возраста: средний возраст заболевших — 55-60 лет, но развитие заболевания возможно в любом возрасте.
Этиология
Причины развития заболевания неизвестны.
Патогенез
В основе заболевания лежит опухолевая пролиферация всех трех ростков кроветворения — красного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного, но до-
минирует рост красного ростка. В связи с этим основным субстратом опухоли служат созревающие в избыточном количестве эритроциты. Очаги миелоидного кроветворения образуются в селезенке и печени, чего никогда не бывает в норме. Увеличенное количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови снижает скорость кровотока, повышает вязкость и свертываемость крови и обусловливает возникновение ряда клинических симптомов.
Классификация
Учитывают стадию течения процесса, вовлечение в патологический процесс селезенки и последующую трансформацию эритремии в другие заболевания системы крови.
• Стадия I (начальная): содержание гемоглобина соответствует верхней границе нормы. Характерны небольшое увеличение массы циркулирующих эритроцитов и незначительное увеличение селезенки (вследствие переполнения кровью). Возможно отсутствие изменений в ней. АД нормальное или слегка повышено. В трепанате из подвздошной кости обанруживают очаговую гиперплазию костного мозга. Продолжительность I стадии может превышать пять лет.
• Стадия II (развернутая). Фаза А протекает без миелоидной метаплазии селезенки (простой вариант плеторы без спленомегалии). Характерны тотальная трехростковая гиперплазия костного мозга и отсутствие экстрамедуллярного гемопоэза. Фаза Б протекает с миелоидной метаплазией селезенки. Возникает большой миелопролиферативный синдром: панцитоз в периферической крови, панмиелоз в костном мозге с очаговым миелофиброзом или без него, миелоидная метаплазия селезенки с фиброзом или без него.
• Стадия III (терминальная): перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную (миелофиброз с анемизацией, ХМЛ, острый лейкоз). Миелофиброз развивается практически у всех лиц, болеющих на протяжении 10-15 лет и более, и отражает естественную эволюцию заболевания. Признак миелофиброза — цитопения (анемия, тромбоцитопения, реже — лейкопения). Развитие ХМЛ манифестирует нарастанием лейкоцитоза, увеличением или появлением в периферической крови клеток гранулоцитарного ряда (миелоцитов, промиелоцитов), а также присутствием в клетках крови и костного мозга Ph-хромосомы.
Острый лейкоз обычно развивается у больных, получавших лечение цитостатиками и радиоактивным фосфором.
Анемия у больных эритремией может быть связана с частыми кровопусканиями, возможным усиленным депонированием эритроцитов, а также их гемолизом.
Клиническая картина
Эритремия манифестирует двумя большими синдромами.
Плеторический синдром обусловлен увеличенным содержанием эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов («плетора» — полнокровие). Этот синдром складывается:
• из субъективных синдромов;
• сердечно-сосудистых нарушений;
• изменений лабораторных показателей.
К субъективным симптомам плеторического синдрома относят головную боль, головокружение, нарушение зрения, стенокардитические боли, кожный зуд и эритромелалгию (внезапное возникновение гиперемии с синюшным оттенком на коже пальцев рук, сопровождающееся резкими болями и жжением). Возможно ощущение онемения и зябкости конечностей.
Сердечно-сосудистые нарушения выражаются в изменении окраски кожного покрова и видимых слизистых оболочек по типу эритроцианоза, характерной окраске слизистой оболочки в месте перехода мягкого нёба в твердое (симптом Купермана), АГ, развитии тромбоза и реже — кровоточивости. Помимо тромбозов, возможно возникновение отеков голеней и эритромелалгии. Нарушения кровообращения в артериальной системе могут приводить к тяжелым осложнениям (ИМ, инсультам, нарушению зрения, тромбозу почечных артерий).
Изменения лабораторных показателей в основном обнаруживают при клиническом анализе крови: отмечают увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, повышение гематокрита и вязкости крови, умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитоз и резкое замедление
СОЭ.
Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения (в костном мозге и экстрамедуллярно). Он включает:
• субъективные симптомы;
• спленомегалию и (или) гепатомегалию;
• изменения лабораторных показателей.
К субъективным симптомам относят слабость, потливость, повышение температуры тела, боли в костях, а также тяжесть или боль в левом подреберье вследствие спленомегалии.
Спленомегалию (увеличение селезенки) объясняют не только миелоидной метаплазией органа (образование очагов экстрамедуллярного кроветворения), но и застоем крови. Реже отмечают увеличение печени.
Среди изменений лабораторных показателей наибольшее диагностическое значение имеет панцитоз, чаще — со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При трепанобиопсии обнаруживают трехростковую гиперплазию костного мозга, а в пунктате селезенки — очаги миелоидной метаплазии органа.
Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает чрезвычайную вариабельность клинической картины. Можно наблюдать больных с несомненной эритремией, почти не предъявляющих жалоб и полностью трудоспособных, и пациентов с тяжелым поражением внутренних органов, нуждающихся в проведении лечения и утративших трудоспособность.
На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии заболевания больные могут не предъявлять никаких жалоб. По мере прогрессирования болезни они связаны с существованием и выраженностью плеторы и миелопролиферативного процесса. Наиболее часты жалобы плеторического характера, обусловленные повышенным кровенаполнением сосудов и функциональными нейрососудистыми расстройствами (головная боль, эритромелалгия, наруше-
ние зрения и др.). Все эти симптомы могут быть связаны и с другими заболеваниями, что необходимо выяснить при дальнейшем обследовании больного.
Жалобы, обусловленные миелопролиферативным синдромом (потливость, тяжесть в левом подреберье, боли в костях, повышение температуры тела), также неспецифичны для эритремии. Достаточно характерен кожный зуд, который возникает после водных процедур. Этот симптом регистрируют у 55\% больных в развернутой стадии заболевания и объясняют гиперпродукцией базофилов и гистаминемией. Аналогична этиология крапивницы, отмечаемой у 5-7\% больных.
Перечисленные симптомы имеют значение для определения стадии эритремии: их существование обычно указывает на переход во IIБ или терминальную стадию с развитием миелофиброза как наиболее частого исхода эритремии.
В анамнезе у больных могут быть указания на мозговые инсульты и ИМ. Все это свидетельствует об осложнениях заболевания. Иногда болезнь дебютирует именно этими осложнениями, а истинную причину их развития — эритремию — обнаруживают при обследовании больного по поводу инсульта или
ИМ.
Указания на ранее проводимое лечение радиоактивным фосфором, цитостатиками или кровопусканиями могут навести на мысль о существовании какоголибо опухолевого заболевания крови. Ослабление симптомов плеторического синдрома на фоне лечения указанными средствами позволяет предположить эритремию.
На втором этапе диагностического поиска отчетливые симптомы можно обнаружить лишь во II (развернутой) стадии болезни. Как правило, это признаки плеторического синдрома: эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отчетливая цветовая граница в месте перехода твердого нёба в мягкое. Можно отметить симптомы эритромелалгии: отек кончиков пальцев, стоп и нижней трети голени, сопровождающийся локальной гиперемией и резким жжением.
При обследовании сердечно-сосудистой системы обнаруживают АГ и увеличение левого желудочка. Для развернутой стадии болезни характерны «пестрые ноги» — изменение кожного покрова голеней (преимущественно их дистальной части) в виде образования участков пигментации различной интенсивности, обусловленных нарушением венозного кровообращения.
При пальпации живота можно обнаружить увеличение селезенки, что считают одним из характерных признаков болезни. Увеличение селезенки может быть обусловлено:
• усиленным депонированием элементов крови;
• рабочей гипертрофией органа вследствие усиления его секвестрирующей функции;
• экстрамедуллярным кроветворением (миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза).
Эти причины часто сочетаются. Обнаруживаемое иногда увеличение печени обусловлено аналогичными факторами, а также развитием фиброза и неспецифического реактивного гепатита. Следует иметь в виду, что гепатомегалия может возникать при злокачественной опухоли печени с развитием вторичного эритроцитоза.
Осложнения эритремии в виде тромбоза сосудов головного мозга манифестируют рядом очаговых симптомов, обнаруживаемых при обследовании ЦНС.
На втором этапе диагностического поиска также нельзя окончательно диагностировать эритремию, так как многие ее симптомы могут присутствовать при симптоматических эритроцитозах. Кроме того, некоторые нарушения, такие, как АГ, спленомегалия и гепатомегалия, характерны для самых разнообразных заболеваний.
В связи с этим третий этап диагностического поиска приобретает решающее значение, так как позволяет:
• поставить окончательный диагноз;
• уточнить стадию эритремии;
• обнаружить осложнения;
• осуществить контроль лечения.
При исследовании периферической крови обнаруживают эритроцитоз, увеличение содержания гемоглобина и гематокрита, что возможно и при симптоматических эритроцитозах. Для диагноза имеет значение сочетание повышения концентрации гемоглобина с эритроцитозом, лейкоцитозом и тромбоцитозом. При подсчете лейкоцитарной формулы обнаруживают нейтрофилез и иногда незрелые гранулоциты.
В крови отмечают увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, содержания витамина В12, способности сыворотки крови к связыванию витамина В12, а также концентрации мочевой кислоты.
Если изменения в периферической крови незначительны или данные неубедительны (например, эритроцитоз не сочетается с тромбоцитозом), то следует провести исследование костного мозга (трепанобиопсию). Присутствие в трепанате тотальной трехростковой гиперплазии костного мозга с преобладанием эритропоэза и обнаружение замещения жировой ткани красным костным мозгом дают возможность поставить окончательный диагноз. Расширение «плацдарма» кроветворения также обнаруживают с помощью радионуклидного сканирования костей с 32Р. При гистохимическом исследовании отмечают повышенную активность щелочной фосфатазы нейтрофилов.
Осложнения
Течение эритремии осложняют:
• сосудистый тромбоз (мозговых, коронарных, периферических артерий);
• геморрагический синдром (кровотечения после малых оперативных вмешательств (например, после экстракции зуба), из сосудов ЖКТ и геморроидальных узлов), обусловленный плохой ретракцией кровяного сгустка вследствие изменения функциональных свойств тромбоцитов;
• эндогенная урикемия и урикозурия (вследствие повышенной гибели клеток на ядерных предстадиях их созревания), манифестирующие симптомами мочекаменной болезни и подагрического артрита.
Исходы болезни — ситуации, указанные в III стадии течения заболевания, — миелофиброз, ХМЛ, ОЛ и анемия.
Диагностика
Эритремию можно заподозрить у лиц со стойким эритроцитозом в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом и тромбоцитозом при отсутствии заболеваний (состояний), которые могли бы вызвать эритроцитоз.
Ниже перечислены диагностические критерии эритремии в развернутой стадии.
• Категория «А»:
— увеличение массы циркулирующих эритроцитов;
— нормальное насыщение артериальной крови кислородом (более 92\%);
— увеличение селезенки.
• Категория «Б»:
— лейкоцитоз более 12х109/л (при отсутствии явных причин для его возникновения);
— тромбоцитоз более 400х109/л;
— увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекционного заболевания);
— увеличение ненасыщенной витамин-В12-связывающей способности сыворотки крови.
Диагноз эритремии достоверен при обнаружении трех признаков категории «А» или двух признаков категории «А» и одного признака категории «Б».
Затруднения в установлении диагноза обусловлены развитием так называемого симптоматического эритроцитоза при целом ряде заболеваний. Выделяют абсолютные и относительные симптоматические эритроцитозы. При абсолютных эритроцитозах отмечают увеличение массы циркулирующих эритроцитов и повышенный эритропоэз. Для относительных эритроцитозов характерны уменьшение ОЦК и постоянство массы циркулирующих эритроцитов.
Причины развития симптоматических эритроцитозов:
• генерализованная тканевая гипоксия (легочные, сердечные заболевания, гемоглобинопатии, ожирение и т.д.);
• паранеопластические реакции (опухоли почек, коркового и мозгового вещества слоя надпочечников, гипофиза, яичников и других органов, а также сосудистые опухоли);
• ишемия почек (стеноз почечной артерии, гидронефроз, поликистоз и др.);
• неустановленные причины (заболевание ЦНС, портальная гипертензия). Относительные эритроцитозы возникают при так называемых эксикозах
(обезвоживание вследствие поноса, рвоты, повышенной потливости и др.). Дифференциальная диагностика основана на данных клинической картины. В сложных случаях определяют содержание эритропоэтина в крови. При эритремии оно не повышается, и этот факт имеет большое значение в дифференциальной диагностике.
Формулировка клинического диагноза должна включать следующие сведения :
• стадию заболевания;
• существование осложнений;
• фазу процесса (обострение или ремиссия);
• обнаружение выраженных синдромов (портальная гипертензия, АГ и др.).
Лечение
В развернутой стадии болезни при плеторическом синдроме без лейко- и тромбоцитоза в качестве самостоятельного метода лечения используют кровопускания. Извлекают по 400-500 мл крови за 1 раз через день (в условиях стационара) или два дня (в условиях поликлиники). Для профилактики тромбозов, развивающихся в результате кровопускания, назначают прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 0,5-1 г/сут накануне и в день кровопускания, а также в течение 1-2 нед после их окончания. Кроме ацетилсалициловой кислоты назначают и другие дезагреганты — дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. Перед кровопусканием целесообразно ввести внутривенно декстран (ср. мол. масса 30 000-40 000) в дозе 400 мл, а также гепарин натрия в дозе 5000 ЕД (через иглу Дюфо). При плохой переносимости кровопусканий, отмечаемой у лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, ограничиваются удалением всего лишь 300 мл крови (2 раза в неделю). При кровопусканиях необходимо снизить гемоглобин до 150 г/л, а гематокрит —
до 42-47\%.
При недостаточной эффективности кровопусканий, а также при формах болезни, протекающих с панцитозом и спленомегалией, назначают цитостатическую терапию. Возраст больных более 55 лет расширяет показания к применению цитостатиков. Косвенными показаниями к подобному лечению служат другие признаки миелопролиферативного синдрома (зуд), а также тяжесть заболевания, висцеральные сосудистые осложнения (инсульт, ИМ) и истощение.
Противопоказания к цитостатической терапии — молодой возраст больных, рефрактерность к лечению на предыдущих этапах, а также проведение в прошлом чрезмерно активной цитостатической терапии, связанной с опасением по поводу перехода заболевания в фазу анемии.
Эффект цитостатического лечения следует оценивать через 3 мес после его окончания. Это объясняют тем, что продуцированные до лечения эритроциты живут в среднем около 2-3 мес. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов наступает значительно раньше (в соответствии со сроками их жизни). Критерий эффективности цитостатической терапии — достижение гематологической ремиссии (полной, когда все показатели крови нормализуются, или частичной, при которой несколько повышенным остается количество эритроцитов, лейкоцитов и/или тромбоцитов).
Из цитостатических препаратов на первом этапе обычно назначают гидроксикарбамид по 45 мг/кг в сутки в 2-3 приема (по 2-3 капсулы в день). Во время лечения необходим контроль числа лейкоцитов. Прием препарата сочетают с применением интерферона альфа (подкожно в дозе 3-5 млн МЕ 3-7 раз в неделю длительно, т.е. не менее года).
У лиц пожилого возраста можно применять изотоп фосфора 32Р-р-излучатель. Он накапливается преимущественно в костной ткани и может подавить миелопоэз на срок до двух лет.
На исходы эритремии (миелофиброз, ОЛ, ХМЛ) воздействуют согласно принципам лечения этих заболеваний: при миелофиброзе применяют анаболические стероиды, цитостатики и переливания эритроцитной массы, при остром лейкозе — полихимиотерапию, а при ХМЛ — цитостатические препараты.
Симптоматическое лечение при приступах эритромелалгии проводят с помощью антиагрегантов и НПВС (ацетилсалициловая кислота, индометацин). АГ и приступы стенокардии лечат в соответствии со стандартными принципами.
При осложнениях эритремии тромбозом сосудов применяют антикоагулянтную и антиагрегантную терапию.
Больных эритремией ставят на диспансерный учет с частотой обращения к врачу и проведением исследования периферической крови 1 раз в 3 мес.
Прогноз
При неосложненном течении эритремии продолжительность жизни может достигать 15-20 лет. Примерно у 30\% пациентов со временем развивается миелофиброз, а у 5\% — миелолейкоз. Не исключено, что вероятность развития лейкоза увеличивается при лечении 32Р и некоторыми противоопухолевыми препаратами.
Если осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются достаточно рано или же болезнь прогрессирует, то продолжительность жизни больных сокращается. Во всяком случае при прочих равных условиях своевременно начатое лечение увеличивает продолжительность жизни, хотя это происходит не во всех случаях.
Профилактика
Радикальных мер предупреждения болезни не существует, в связи с чем можно говорить лишь о вторичной профилактике, заключающейся в динамическом наблюдении за больными и проведении противорецидивного лечения.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое лимфопролиферативное заболевание, первично поражающее костный мозг, при котором отмечают повышенное образование морфологически зрелых лимфоцитов, служащих субстратом опухоли.
Подобные лимфоциты функционально неполноценны, что выражается в нарушении функций иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.
ХЛЛ — одна из самых частых разновидностей лейкозов (30\% всех случаев). В 95\% случаев ХЛЛ имеет В-клеточное происхождение и только в 5\% случаев — Т-клеточное. ХЛЛ никогда не возникает у детей, большинство больных — пожилые люди. Около 70\% из них заболевают в возрасте 50-70 лет, средний возраст заболевших — 55 лет. Менее 10\% пациентов заболевают в возрасте младше 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Существует наследственно-конституциональная предрасположенность к заболеванию.
Этиология
В происхождении ХЛЛ большое значение имеют наследственная предрасположенность и нарушение иммунологической реактивности. Источник опухоли — клетка-предшественница лимфопоэза. В большинстве случаев субстратом
опухоли служат В-лимфоциты, но в ряде случаев — Т-лимфоциты. При ХЛЛ В-лимфоциты, в норме отвечающие на антиген трансформацией и образованием антител, утрачивают эту функцию. Накапливается масса иммунонекомпетентных клеток, страдают иммунитет и гемопоэз в костном мозге.
Патогенез
Выделяют следующие патогенетические особенности ХЛЛ:
• отсутствуют признаки опухолевой прогрессии (бластный криз очень редко возникает в терминальной фазе);
• нет выраженного морфологического атипизма опухолевых клеток или он крайне редок при волосатоклеточном лимфолейкозе, протекающем злокачественно;
• отсутствуют хромосомные нарушения — цитогенетический критерий злокачественности;
• отсутствует связь с мутагенными факторами (в частности, с ионизирующей радиацией);
• болезнь развивается в определенных этнических группах и характеризуется наследственно-конституциональной предрасположенностью;
• возникают расстройства иммунитета (гуморального и клеточного).
Классификация
В основу классификации положен принцип учета массы опухоли и существование или отсутствие угнетения здоровых ростков кроветворения. В соответствии с этим выделяют следующие стадии (с учетом категории риска):
• 0 — абсолютный лимфоцитоз без видимого увеличения лимфатических узлов (низкий риск);
• I — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфатических желез (промежуточная категория риска);
• II — абсолютный лимфоцитоз и увеличение печени и (или) селезенки с лимфаденопатией или без нее (промежуточная степень риска);
• III — абсолютный лимфоцитоз и анемия (гемоглобин менее 119 г/л) с увеличением лимфатических узлов, печени и (или) селезенки (высокий риск) или без него;
• IV — абсолютный лимфоцитоз и тромбоцитопения с увеличением лимфатических узлов, печени и (или) селезенки (высокий риск) или без него.
Кроме этого выделяют доброкачественную и прогрессирующую форму ХЛЛ. При доброкачественной форме отмечают незначительное увеличение числа лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоидной ткани в костном мозге и невысокое содержание пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови резко увеличено, а в костном мозге обнаруживают диффузную лимфоидную пролиферацию.
В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие варианты ХЛЛ:
• опухолевый — периферические лимфатические узлы резко увеличены, плотные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью кожного покрова;
• селезеночный — в клинической картине доминирует значительное увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;
• костномозговой — все изменения (лимфоидная гиперплазия) локализованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражена;
• пролимфоцитарный — в крови преобладают пролимфоциты;
• волосатоклеточный — при микроскопическом исследовании определяют лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей («волос»).
Подобная классификация позволяет более четко определять рациональную тактику лечения.
Клиническая картина
Во многих случаях ХЛЛ протекает бессимптомно, и его диагностируют случайно, по результатам клинического исследования крови. Первые признаки ХЛЛ:
• лимфоаденопатия (обычно симметричная, безболезненная);
• потеря массы тела;
• усиленное ночное потоотделение.
В клинической картине ХЛЛ выделяют два больших синдрома.
• Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга:
— общие симптомы, обусловленные интоксикацией и пролиферацией лейкозных клеток в костном мозге и селезенке (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях, селезенке и печени);
— увеличение селезенки и печени;
— лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды);
— симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентериальных);
— характерные изменения в костном мозге и периферической крови.
• Синдром осложнений:
— гнойно-воспалительных;
— аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия). Различная выраженность синдромов на тех или иных стадиях болезни и вариант течения ХЛЛ определяют разнообразную клиническую картину. Все это приводит к тому, что на одних и тех же этапах диагностического поиска у разных больных можно получить самую разнообразную информацию.
На первом этапе поиска в начальной стадии развития заболевания можно не получить никаких данных.
Больные обычно достаточно рано сообщают об увеличении поднижнечелюстных и шейных лимфатических узлов, а затем — подмышечных и паховых. Прогрессирование заболевания приводит к их дальнейшему увеличению, что доставляет неудобства пациенту, точно так же, как и тяжесть в левом подреберье, обусловленная увеличением селезенки. Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения и подкожные геморрагии возникают в развернутой клинико-гематологической стадии болезни.
Повышение температуры тела с преходящей желтухой обычно свидетельствует о развитии аутоиммунного гемолитического криза.
Ухудшение общего состояния (повышение температуры тела, возникновение кашля с выделением мокроты и болей в боку) возможно и при развитии легочных осложнений. Наконец, сведения, сообщаемые больным о ранее проводимом лечении (прием хлорамбуцила в различных дозах), указывают не только на суть заболевания, но и косвенно — на его стадию.
На втором этапе диагностического поиска можно получить информацию, во многом проясняющую диагноз. Прежде всего, обнаруживают увеличенные лимфатические узлы и селезенку (реже — увеличение печени). Такие симптомы, как бледность с легким желтушным оттенком кожи, подкожные геморрагии и похудание, прямого диагностического значения не имеют, но их существование знаменует либо обострение ХЛЛ, либо переход болезни в терминальную стадию. Распространенная лимфаденопатия в сочетании со спленомегалией и нередко с другими симптомами позволяет предположить ХЛЛ.
Окончательный диагноз можно поставить только на третьем этапе диагностического поиска. При исследовании периферической крови обнаруживают лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием В-лимфоцитов (до 80-90\%), экспрессирующих антигены CD19+, CD22+ и CD5+. Очень характерно присутствие в мазке телец (теней) Боткина-Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты). При высоком лимфоцитозе можно отметить единичные пролимфоциты, реже — единичные лимфобласты. Распространение лимфоидной ткани в костном мозге может длительно не угнетать продукцию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 100х109/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Эти изменения возникают лишь в терминальной стадии. Если эти симптомы преходящи, то следует думать об обострении лейкемического процесса в рамках развернутой стадии болезни.
В крови понижено содержание иммуноглобулинов. В некоторых случаях значительно повышена активность протеинкиназы типа ZAP-70 (плохой прогностический признак).
В пунктате костного мозга обнаруживают увеличенное содержание лимфоцитов (более 30\%). Этот признак патогномоничен для ХЛЛ. В пунктате селезенки и лимфатических узлов 95-100\% клеток составляют лимфоциты, есть единичные пролимфоциты и лимфобласты.
Особенности течения хронического лимфолейкоза
Характерна склонность к аутоиммунным конфликтам, вызванным образованием антител к собственным нормальным клеткам, — эритроцитам и тромбоцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения). Подобные ситуации не связаны с тяжестью течения лейкемического процесса и могут возникать вне обострения лейкоза. Аутоиммунная гемолитическая анемия — частое осложнение, регистрируемое в 15-30\% случаев.
Переход ХЛЛ в терминальную стадию чаще характеризуется развитием лимфосаркомы. Бластный криз отмечают очень редко (3-4\%). Саркомный рост лимфатических узлов, определяемый по их интенсивному увеличению, каменистой плотности, инфильтрации и сдавлению окружающих тканей (не свой-
ственно ХЛЛ), сопровождается повышением температуры тела и характерной гистологической картиной.
Скорость прогрессирования ХЛЛ зависит от степени дифференцировки исходной клетки, трансформировавшейся и давшей начало патологическому клону: чем она менее дифференцирована, тем быстрее и тяжелее протекает заболевание и тем хуже прогноз.
Доброкачественная форма ХЛЛ протекает с отсутствием симптомов интоксикации, нормальными размерами периферических лимфатических узлов или их незначительным увеличением, а также небольшим увеличением селезенки, при этом количество лейкоцитов в периферической крови не превышает 30х109/л. Если число лейкоцитов и увеличивается, то это связано с развитием какого-либо неспецифического процесса. В костном мозге определяют лишь очаговую лимфоидную метаплазию. Все эти признаки противоположны симптомам прогрессирующей формы ХЛЛ. Следовательно, врач должен четко дифференцировать две формы течения болезни, что находит свое отражение в подходах к лечению.
Диагностика
Ниже представлены диагностические критерии ХЛЛ.
• Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5,0х109/лсозре- локлеточной морфологией лимфоцитов.
• Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими характеристиками:
— преобладание В-клеток (на поверхностной мембране лимфоцитов обнаруживают дифференцировочные В-клеточные антигены СD19+, CD20+, CD23+ при наличии CD5+ [Т-клеточный антиген] и отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров);
— моноклональность по отношению к экспрессии к- или λ-легких цепей иммуноглобулинов;
— низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).
• Если присутствуют два вышеупомянутых критерия, то исследование костного мозга можно не проводить. Оно требуется в том случае, если абсолютный лимфоцитоз относительно низок и не превышает 5,0х109/л. В пунктате костного мозга с нормальной или повышенной клеточностью должно быть не менее 30\% лимфоцитов. Его гистологическое исследование при трепанобиопсии обеспечивает врача прогностически ценной информацией. Так, диффузный тип инфильтрации коррелирует с быстро прогрессирующим течением болезни, а узловой или интерстициальный (недиффузный) тип — с лучшим прогнозом.
Лечение
Комплекс лечебных мероприятий складывается из следующих компонентов .
При отсутствии клинических симптомов и общем хорошем самочувствии, несмотря на клинически ясный диагноз, следует придерживаться выжидательной тактики и ограничиться мероприятиями общего характера: налаживанием
режима труда и быта, нормализацией содержания витаминов в пище, запрещением инсоляции и перегревания, избеганием контакта с гриппозными больными и др.
Важным считают время начала лечения. В настоящее время тактику «наблюдай и жди» применяют только в отношении больных с минимальными симптомами заболевания и лишь до тех пор, пока не возникают любые признаки прогрессирования. Иначе говоря, больные не нуждаются в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0-I. Показано, что раннее начало лечения не увеличивает продолжительность жизни больных, поэтому его не считают обязательным.
Показания к незамедлительному началу цитостатической терапии (достаточно соответствия одному из пунктов):
• повышение количества лейкоцитов в периферической крови более 3000х109/л в сочетании с нарушениями микроциркуляции;
• развитие анемии (содержание гемоглобина менее 90 г/л);
• тромбоцитопения менее 30х109/л в сочетании с признаками геморрагического диатеза;
• аутоиммунный гемолиз, сопровождающийся повышением температуры тела;
• значительное увеличение лимфатических узлов, приводящее к сдавлению соседних органов.
Ведущее место в лечении принадлежит хлорамбуцилу, который назначают из расчета 0,2 мг/кг массы тела. Назначают прием препарата внутрь в дозе около 12-16 мг до уменьшения числа лейкоцитов на 50\%, после чего дозу уменьшают вдвое и переходят на поддерживающую терапию, применяя хлорамбуцил в дозе 4-6 мг 1 раз в 7-10 дней. Иногда оказывается эффективным добавление к хлорамбуцилу небольших доз преднизолона (по 10-15 мг). Лечение проводят все время, пока пациент отвечает на него, но не менее 8-12 мес. Ответ на терапию получают в 40-70\% случаев, но полные ремиссии редки. При возникновении признаков прогрессирования болезни вновь переходят на прием препарата в полной дозе.
Реже парентерально применяют циклофосфамид в дозе 200-400 мг (ежедневно или через день) до достижения суммарной дозы 8-12 г. При необходимости, но не ранее чем через 2-4 нед после окончания предыдущего курса назначают повторное применение препарата.
При устойчивости к хлорамбуцилу или циклофосфамиду проводят полихимиотерапию, включающую винкристин (винбластин) + циклофосфамид + преднизолон. При озлокачествлении опухоли комплексную химиотерапию дополняют доксорубицином.
При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) необходимо применять преднизолон по 60-80 мг/сут в сочетании с высокими дозами цитостатических препаратов.
В случае развития инфекционных осложнений назначают антибиотики.
При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, усиливающими иммунитет (интерферон альфа). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояниях, не купируемых приемом препаратов железа,
а также в терминальной стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.
На поздних стадиях ХЛЛ может быть эффективным применение моноклональных антител против CD20+ (ритуксимаб) и антигенов Campath 10 и CD52+ (алемтузумаб).
Прогноз
Продолжительность жизни в отдельных случаях достигает 15-20 лет, а после начала химиотерапии (при прогрессировании болезни) обычно не превышает 4-6 лет. Примерно 50\% больных умирают от инфекционных осложнений и 30\% — от причин, не связанных с ХЛЛ. Последний иногда трансформируется в агрессивную высокозлокачественную лимфому.
Профилактика
Методов предупреждения развития ХЛЛ не существует, но родственникам больных следует избегать контакта с химическими веществами и инсоляции. Больным ХЛЛ проводят вторичную профилактику, заключающуюся в предупреждении обострений болезни.
Множественная миелома
Множественная миелома (ММ), ранее обозначаемая как миеломная болезнь или плазмоцитома, — опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, при этом моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа — плазматических клеток, секретирующих иммуноглобулины. Следовательно, субстратом опухоли служат плазматические клетки. С этим связано и более раннее ее название — плазмоцитома. Так как опухоль продуцирует патологический иммуноглобулин — парапротеин, то ее относят к группе парапротеинемических гемобластозов. Учитывая то, что она происходит из ранних предшественников В-лимфоцитов, ее относят к группе лимфопролиферативных заболеваний.
Заболеваемость в среднем составляет 50 случаев в год на 1 млн населения. ММ представлено 15\% всех случаев лимфоидных злокачественных новообразований и 2\% всех типов злокачественных опухолей. Мужчины болеют немного чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст около 67-71 года. В молодом возрасте (до 40 лет) ММ регистрируют крайне редко. Случаи заболевания детей не зарегистрированы.
Этиология
Причины заболевания, как и этиология опухолей вообще, неизвестны.
Патогенез
В основе заболевания лежит пролиферация плазматических клеток. Плазмоцит (плазматическая клетка) происходит из коротко живущих В-лимфоцитов и обладает способностью вырабатывать неограниченное количество антител,
специфических практически для любого антигена. При ММ все клетки, составляющие массу опухоли, происходят из одной клетки клона, потомки которой повторяют функцию клетки-родоначальницы и в большом количестве секретируют иммуноглобулин лишь одной структуры (моноклоновый иммуноглобулин). Количество нормальных плазматических клеток уменьшается, как и содержание нормальных иммуноглобулинов, выполняющих функцию антител. В связи с этим возникает иммунодефицитное состояние, способствующее развитию инфекционных осложнений. Продуцируемый лейкозными В-лимфоцитами и (или) связанными с ними дополнительными клетками ИЛ-6 потенцирует рост и развитие плазматических клеток, а другие высвобождаемые цитокины (ФНО-а и ИЛ-1) ускоряют резорбцию костной ткани. При генетическом анализе обнаруживают мутации в онкогенах и транслокации в хромосомах.
Первоначально опухоль локализуется в костном мозге. В дальнейшем опухолевые клетки (плазмоциты) метастазируют в органы (селезенку, печень). Увеличенное количество плазматических клеток в костном мозге в дальнейшем вытесняет эритробластический и миелоцитарный ростки костного мозга.
Классификация
В основу современной классификации положены объем опухолевой ткани (стадии течения) и активность патологического процесса (степень агрессивности гемобластоза).
• I стадия (малая масса опухоли): концентрация гемоглобина более 100 г/л, нормальное содержание кальция в крови, нет остеолиза или очагового поражения костей, низкая концентрация IgM. Содержание IgG менее 50 г/л, IgA — менее 30 г/л. Выведение белка Бен-Джонса — менее 4 г/сут. Содержание креатинина в крови не увеличено.
• II стадия (средняя масса опухоли): показатели средние между таковыми в I и III стадии болезни.
• III стадия (большая масса опухоли): концентрация гемоглобина менее 85 г/л, содержание кальция в крови выше нормы, выраженный остеодеструктивный процесс, высокая концентрация IgM при содержании IgG более 70 г/л, IgA — более 50 г/л. Экскреция белка Бен-Джонса с мочой — 12 г/сут. Содержание креатинина в крови повышено.
Активность патологического процесса определяют следующим образом:
• «тлеющая» ММ (малоагрессивная) — признаки прогрессирования отсутствуют в течение многих месяцев или лет;
• медленно прогрессирующая;
• быстро прогрессирующая (агрессивная).
Все эти показатели помогают не только оценить особенности патологического процесса, но и позволяют подобрать оптимальное лечение.
Анатомически (на основании данных рентгенологического исследования скелета и цитологического и патоморфологического анализа пунктатов и трепанатов костей) выделяют следующие формы ММ:
• диффузно-очаговую (наиболее распространенную, около 60\% больных);
• диффузную (24\%);
• множественно-очаговую (15\%);
• редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная — 1\%).
Выделение анатомических форм оправдано с точки зрения возможности получения при первой же стернальной пункции субстрата болезни (увеличенного числа плазматических клеток).
Клиническая картина
Симптомы заболевания определяют несколько больших синдромов — костномозговой, белковых нарушений и висцеральный.
Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике. Иногда первые очаги разрушения обнаруживают в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия костного мозга вследствие разрастания скоплений миеломных клеток также приводит к вытеснению миелоидных элементов. В результате перечисленных процессов развиваются:
• остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;
• анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической крови;
• миеломноклеточная метаплазия в костном мозге.
Синдром белковых нарушений обусловлен гиперпродукцией моноклонового парапротеина плазматическими клетками, уменьшением секреции нормальных иммуноглобулинов и представлен следующими признаками:
• миелоидной нефропатией;
• параамилоидозом;
• геморрагическим диатезом;
• синдромом повышенной вязкости;
• периферической невропатией;
• синдромом недостаточности антител (с развитием инфекционных осложнений).
Миелоидная нефропатия — наиболее частый и серьезный симптом парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причиной служит реабсорбция в канальцах белка, в большом количестве фильтрующегося в клубочках. Это связано с тем, что за счет парапротеина в крови значительно увеличено содержание белка. Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны капилляров нефрона и мезангиума с их последующим склерозированием. Клинические признаки миелоидной нефропатии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и постепенно развивающейся ХПН. Особенность поражения почек — отсутствие отеков и симптомов сосудистого поражения (АГ, ретинопатии).
Амилоидоз LA-типа — тканевый парапротеиноз, регистрируемый в 15\% случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза отмечают поражение органов, богатых коллагеном: сосудов (адвентиции), сердца, языка, суставов и сухожилий. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда
сопровождается клиническими симптомами и часто бывает лишь патологоанатомической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, а также упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненная диагностика параамилоидоза затруднена; необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.
Геморрагический синдром — редкое явление. Кровоточивость из сосудов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин, «окутывая» тромбоциты, затрудняет их адгезию и агрегацию.
Синдром повышенной вязкости — нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии — манифестирует геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки и нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться вследствие выпадения криоглобулинов.
Периферическую невропатию регистрируют в 5\% случаев. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, а также в парестезиях. При гистологическом исследовании обнаруживают дегенеративные изменения нервных волокон.
Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов вплоть до их полного исчезновения. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склонности к инфекционным осложнениям, особенно со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.
Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом, печени и селезенки). В 5-12\% случаев при жизни больных обнаруживают гепато- и спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты можно обнаружить практически во всех внутренних органах, но они редко манифестируют клинически и обычно служат патологоанатомическими находками.
Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать пациентов с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких нарушений. В то же время есть больные, нуждающиеся в проведении постоянного лечения и утратившие трудоспособность вследствие тяжелой инвалидности, связанной с патологическими переломами (прежде всего компрессионными переломами позвоночника).
Заболевание можно обнаружить на разных стадиях течения, но у ряда больных (особенно среди тех, у кого ММ диагностировали рано) можно выделить две стадии болезни:
• относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысоким содержанием патологического иммуноглобулина (парапротеина) и сохранностью нормальных иммуноглобулинов;
• быстро прогрессирующую, при которой нарастает разрушение костей, возникают метастазы во внутренние органы, концентрация парапротеина
резко повышается, а содержание нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии, при этом развиваются анемия, лейкопения и повышается количество плазмобластов.
Все вышесказанное обусловливает получение самых разных данных на всех этапах диагностического поиска.
На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и болезнь диагностируют после соответствующего обследования на основании случайного обнаружения протеинурии или значительного увеличения СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечают в 20\% случаев.
Больные могут замечать, что у них в течение многих лет обнаруживают увеличение СОЭ (иногда довольно значительное — до 50-60 мм/ч), при этом тщательное обследование, как правило, направленное на определение злокачественной опухоли, не обнаруживало причины болезни. Как правило, стернальную пункцию или трепанобиопсию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда заболевание сразу же манифестирует сильными болями в костях или переломами ребер, гребней подвздошных костей, а также компрессионными переломами позвонков. Часто больные страдают вялотекущими пневмониями, которые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Также регистрируют заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиелиты), характеризующиеся дизурическими расстройствами и упорным субфебрилитетом.
В анамнезе у больных могут быть указания на ранее проводимое лечение цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего их состояние улучшалось.
На втором этапе диагностического поиска в начальных стадиях болезни нередко не обнаруживают никаких патологических изменений. В развернутой стадии заболевания иногда обнаруживают нарушения, обусловленные вышеуказанными синдромами (костномозговым, висцеральным, белковых нарушений). При вялотекущих пневмониях можно отметить участки укорочения перкуторного звука и стойких влажных звонких мелкопузырчатых хрипов. Как правило, обнаруживают болезненность при поколачивании плоских костей. При их деструкции (патологические переломы) образуются участки резкой болезненности и нарушается функция пораженной кости. Неспецифические симптомы — снижение массы тела, субфебрилитет и повышенная потливость.
Следует отметить, что необнаружение симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, на втором этапе диагностического поиска отнюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутствии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.
Третий этап диагностического поиска считают решающим для установления диагноза.
При исследовании периферической крови не обнаруживают специфических признаков. У всех больных по мере прогрессирования заболевания развивается анемия, патогенез которой, вероятно, связан с вытеснением нормального кро-
ветворения растущей опухолью. Тем не менее прямой зависимости между степенью анемии и выраженностью костных поражений нет.
Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно не изменены. Иногда отмечают нейтропению с относительным лимфоцитозом, реже — умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании заболевания обнаруживают выраженную лейко- и нейтропению (особенно при лечении цитостатическими препаратами). Часто регистрируют абсолютный моноцитоз.
Мегакариоцито- и тромбоцитопоэз долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда отмечают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.
Характерно значительное увеличение СОЭ (до 60-80 мм/ч).
При анализе миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию: количество миеломных опухолевых клеток превышает 10\%, часто отмечают патологические клетки — многоядерные или аномальной формы.
Если диффузного поражения костного мозга нет (лишь «гнездное» поражение), то миелограмма может соответствовать норме. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, моноклональная иммуноглобулинопатия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребни подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей.
При биохимическом исследовании закономерно регистрируют гиперпротеинемию: содержание общего белка достигает 10-12 г/л. При электрофоретическом исследовании обнаруживают дополнительную фракцию (М-градиент) в области у-глобулиновой фракции, при этом количество нормальных у-глобулинов резко снижено. Эта дополнительная фракция служит отражением высокой концентрации парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечают резкое увеличение концентрации какого-либо класса — IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема — другому парапротеинемическому гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих В-лимфоцитов. Часто в крови повышено содержание в2-макроглобулина. Чем выше концентрация этого белка, тем хуже прогноз у пациента.
При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типирование парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина — A, G, Е или D, а также тип легких цепей — к (каппа) или λ (лямбда). Возможно развитие особого варианта ММ — так называемой миеломы БенДжонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).
В моче достаточно часто можно определить разной степени протеинурию. При миеломе Бен-Джонса в ней присутствует одноименный белок. Нагревание мочи приводит к его выпадению в осадок, а дальнейшее нагревание — к растворению.
При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения плоских костей (особенно костей черепа) в виде круглых просветлений в
костной ткани, представляющих участки ее резорбции. Можно также отметить переломы костей, особенно компрессионные переломы тел позвонков.
Следует помнить, что не существует специфических изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкции не исключает ММ, а ее обнаружения недостаточно для установления диагноза, так как для этого необходимы другие признаки, о которых будет сказано ниже.
Гиперкальциемию регистрируют в 20-40\% случаев, чаще — в терминальной стадии болезни (особенно при ХПН).
При ХПН присутствуют все ее лабораторные признаки: снижение плотности мочи, уменьшение СКФ и увеличение концентрации креатинина в крови.
Диагностика
Для установления диагноза ММ используют две группы критериев.
• Большие критерии ММ:
— плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (по данным трепанобиопсии);
— увеличение количества плазматических клеток в миелограмме более 35\%;
— концентрация IgG более 35 г/л, IgA — свыше 20 г/л (по данным электрофореза сыворотки крови), содержание легких цепей иммуноглобулинов при отсутствии признаков амилоидоза более 1,0 г в суточном объеме мочи (по данным электрофореза мочи).
• Малые критерии ММ:
— содержание плазматических клеток в костном мозге около 10-30\%;
— присутствие моноклонального иммуноглобулина (по данным электрофореза сыворотки крови), но в меньшей концентрации;
— обнаружение очагов остеолиза;
— содержание иммуноглобулинов, не превышающее для IgM 0,5 г/л, для IgA — 1 г/л, для IgG — 6 г/л.
Диагноз ММ устанавливают при обнаружении одного большого и одного малого или одного большого и двух малых критериев (1+1 или 1+2).
Трудности в диагностике ММ возникают на ее ранних стадиях, когда отсутствует костная деструкция, нет отчетливой миеломноклеточной метаплазии костного мозга, невелик М-градиент при электрофорезе белков сыворотки и нет выраженного снижения содержания γ-глобулинов. Эти стадии течения ММ неотличимы от так называемых эссенциальных (при беременности, у лиц пожилого возраста) и симптоматических (при циррозе печени, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных опухолях, сепсисе) моноклональных гаммапатий. Тщательное исследование позволяет исключить реактивную гаммапатию. Этому также способствует динамическое наблюдение за больными. Следует помнить, что на ранних стадиях болезни, когда больной попадает в поле зрения врача, правильный диагноз может быть поставлен через несколько лет после обнаружения парапротеина в крови.
Дифференциальная диагностика
ММ необходимо дифференцировать от ряда заболеваний и состояний.
• Макроглобулинемия Вальденстрема — одна из опухолей лимфатической системы, рассматриваемая в рамках парапротеинемических гемобластозов, так как речь идет о пролиферации в системе лимфоцитов (источник продукции IgM). Этим заболеванием страдают преимущественно мужчины (до 70\%) в возрасте около 60 лет. Клиническая картина чрезвычайно сходна с ММ и обусловлена лейкемической пролиферацией лимфоидных элементов костного мозга, печени, селезенки и лимфатических узлов, накоплением в сыворотке крови парапротеина, тяжелую цепь которого относят к М-классу. Костно-деструктивный процесс развивается редко, болевой синдром обычно отсутствует. Характерна гепато- и спленомегалия. Увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов связано с разрастанием лимфатических элементов. Картина костного мозга характеризуется увеличением лимфоцитов, но повышено и количество плазматических клеток. Все остальные синдромы при макроглобулинемии Вальденстрема достаточно выражены, но в отличие от ММ поражение почек обнаруживают редко, что, вероятно, связано с отсутствием гиперпротеинемии и протеинурии. Главное отличие макроглобулинемии Вальденстрема от ММ состоит в обнаружении парапротеина класса IgM.
• Доброкачественная моноклоновая гаммапатия (синоним: моноклоновая гаммапатия неясной этиологии) — вялотекущее заболевание, характеризующееся стабильным и относительно невысоким (менее 20 г/л) содержанием парапротеина в сыворотке крови. Это состояние регистрируют чаще ММ. Концентрация нормальных иммуноглобулинов не снижена. Отсутствуют поражение костей и белок Бен-Джонса в моче, а число плазматических клеток в костном мозге обычно не превышает 10\%. У 10-30\% больных это заболевание медленно трансформируется в ММ или лимфому.
• При первичном амилоидозе доля плазматических клеток в костном мозге обычно не превышает 10\%, костных поражений нет. В моче может присутствовать белок Бен-Джонса, а в сыворотке крови — небольшое количество парапротеина. Иногда первичный амилоидоз трансформируется
в ММ.
• Солитарная плазмоцитома может развиться как в кости, так и в мягких тканях. В сыворотке крови может присутствовать небольшое количество парапротеина. Иногда плазмоцитома может прогрессировать до ММ.
• Плазмоклеточный лейкоз — тяжелое, быстро прогрессирующее заболевание, при котором в крови циркулирует большое количество плазматических клеток. Прогноз, как правило, неблагоприятный.
Лечение
Современное лечение ММ включает применение цитостатических средств, глюкокортикоидов и анаболических гормонов, восстановительные методы, а также комплекс мероприятий, устраняющих или предупреждающих развитие метаболических нарушений и вторичного иммунодефицита.
Если заболевание диагностируют рано (I, частично II стадия болезни), то при отсутствии клинических симптомов, нормальных показателях крови (СОЭ
не учитывают) и функций почек противоопухолевое лечение начинать не следует. Рекомендована выжидательная тактика с ежемесячным контролем показателей крови, мочи и секреции моноклонального парапротеина. У части таких больных существует «тлеющая» ММ, которая в течение нескольких лет не прогрессирует и не нуждается в лечении.
Лечение следует начинать при возникновении симптомов нарастания опухолевой массы (снижение концентрации гемоглобина и количества эритроцитов, повышение содержания парапротеина в крови или моче, сильные боли в костях).
При проведении цитостатической химиотерапии следует придерживаться определенных принципов.
• Подбор цитостатического препарата осуществляют с учетом стадии болезни (величины опухолевой массы) и критериев риска.
• Оценку эффективности лечения следует проводить на основании определенных признаков:
— снижение концентрации парапротеина в сыворотке крови более чем на 50\%;
— снижение экскреции белка Бен-Джонса более чем на 50\%;
— рентгенологические признаки заживления костных деструкций;
— уменьшение площади пораженных опухолью костей.
• Требуется непрерывное лечение с соблюдением доз и интервалов в течение двух лет и более.
Применяют комбинацию цитостатического препарата мелфалана с преднизолоном. Существуют различные подходы к назначению этих лекарственных средств.
У больных с III стадией болезни при отсутствии явных признаков агрессивности (медленно прогрессирующая ММ) проводят пролонгированное лечение с поддерживающей терапией ударными прерывистыми курсами. Мелфалан сочетают с преднизолоном; одновременно назначают анаболические стероиды. Через 4 нед назначают поддерживающее лечение меньшими дозами используемых препаратов.
Еще один вариант пролонгированного лечения — применение винкристина в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Кроме того, возможно использование циклофосфана и преднизолона.
Другая методика — ударная прерывистая терапия — рекомендована больным с медленно прогрессирующей ММ I и II стадии. Применяют более короткие курсы лечения теми же препаратами — мелфаланом (циклофосфаном) в сочетании с преднизолоном.
При быстропрогрессирующей ММ с симптомами, указывающими на плохой прогноз, и резистентностью к ранее проводимому лечению назначают полихимиотерапию. В течение 3-4 нед назначают комбинацию винкристина, циклофосфана, мелфалана и преднизолона.
У молодых больных с резистентностью к лечению и отсутствием серьезных соматических заболеваний применяют так называемую интенсивную терапию.
Она включает использование высоких доз мелфалана в сочетании с трансплантацией костного мозга и тотальным облучением.
Для лечения ММ также применяют интерферон альфа, который не имеет самостоятельного значения, но рекомендовано его использование одновременно с химиотерапией, а также в перерывах между курсами. Интерферон альфа подавляет пролиферацию клона опухолевых клеток.
Лечение считают эффективным только у тех больных, у которых обнаруживают стабильность или улучшение показателей красной крови и содержания сывороточного альбумина, а также отсутствие увеличения размеров остеодеструктивных очагов. Эти критерии чрезвычайно важны, так как ориентация на степень снижения концентрации парапротеина не всегда верна: прямая зависимость между опухолевой массой и уровнем секреции парапротеина может быть весьма различной. Эффективность лечения оценивают через 3 мес после его начала. При отсутствии признаков улучшения больных относят к прогностически весьма неблагоприятным или так называемым нереагирующим.
Назначение локальной лучевой терапии рекомендовано во всех случаях угрозы патологических переломов позвоночника, крестцово-подвздошной области, бедренных и берцовых костей, даже при отсутствии болевого синдрома. Локальное облучение применяют при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях, а также радикулярных болях, связанных со сдавлением корешков спинного мозга опухолью. Сочетать лучевое лечение и химиотерапию не рекомендуют.
На ранних стадиях ММ некоторым больным рекомендуют трансплантацию донорских стволовых клеток (с обычными условиями).
При инфекционных осложнениях следует применять антибиотики, не обладающие нефротоксичностью. При выраженной протеинемии и парапротеинемии проводят плазмаферез. При поражении костной ткани (переломы и др.) необходимо применять комплекс средств, улучшающих костную репарацию (внутримышечно миокальцик*э или прием внутрь препаратов кальция). Бифосфонаты весьма эффективны при лечении поражений костей, сопровождающих ММ, и могут увеличить продолжительность жизни пациентов. При переломах костей проводят иммобилизацию и вытяжение на щите (особенно при компрессионных переломах позвоночника).
Прогноз
Больные с I стадией ММ могут жить многие годы без какого-либо лечения. При развитии III стадии заболевания средняя продолжительность жизни больного составляет 2-3 года. Современное комбинированное лечение увеличивает ее: удается восстановить активность пациентов и поддерживать их удовлетворительное состояние. Больные погибают вследствие развития ХПН или инфекционных осложнений.