Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60\%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).
Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).
Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр — категория С, триместр — категория D), кормлении грудью, в детском
возрасте.
Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.
1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) — антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП
Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.
Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, — антагонистов рецепторов АТ11.
Рис. 8.1. Пути образования АТ11
Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ1-тип и АТ2-тип. (табл. 8.1).
АТ1-рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» — образование ренина.
АТ2-рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ2-рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.
Действие ингибиторов АПФ не является специфичным, он представляет собой кининазу, разрушающую брадикинин, необходимый для синтеза вазодилатирующих простагландинов (PgE, PgI) и оксида азота (NO). С этим механизмом действия ингибиторов АПФ связано и развитие наиболее значимых ПЭ — кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают специфичным дейс-
Таблица 8.1
Функции рецепторов к ATII
|
АТ1-рецепторы |
• вазоконстрикция • стимуляция синтеза и секреции альдостерона • канальцевая реабсорбция Na+ • снижение почечного кровотока • пролиферация гладкомышечных клеток сосудов • гипертрофия сердечной мышцы • усиление высвобождения норадренолина • стимуляция высвобождения вазопрессина, эндотелина-I • торможение образования ренина |
|
АТ2-рецепторы |
• вазодилатация • натрийуретическре действие • высвобождение окиси азота и простациклина • антипролиферативное действие • стимуляция апоптоза • дифференцировка и развитие эмбриональных тканей |
твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ1-рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.
Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2-рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ2-рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ1-типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ2-рецепторов.
Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.
Таблица 8.2
Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ
на РААС
ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП
Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы — саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.
В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:
• бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
• небифениловые производные тетразола (телмисартан);
• небифениловые не тетразолы (эпросартан);
• негетероциклические производные (валсартан).
Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие — представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).
Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам (показатель АТ1-селективности составляет 10000-30000:1).
Таблица 8.3
Классификация антагонистов рецепторов АТП
Фармакология антагонистов АТ1-рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ1-рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ1-рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ1-рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ1-рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ1-рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ1-рецепторами представлены в табл. 8.4.
Таблица 8.4
Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами
Подавляющее большинство антагонистов АТ1-рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита — неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан — единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.
ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ
АТ1-РЕЦЕПТОРОВ
Антагонисты АТ1-рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма — РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний ( табл. 8.5).
Таблица 8.5
Роль ангиотензина II в регуляции АД
Прямой механизм действия антагонистов АТ1-рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ1-рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ1-рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ1-рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.
Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ1-рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.
Механизм гипотензивного действия антагонистов АТ1-рецепторов складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ11, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ1-рецепторов по данным мета-анализа Conlin PR (2000) представлено в табл. 8.6.
Таблица 8.6
Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ1-рецепторов
|
Препараты |
Степень снижения САД, мм рт.ст. |
Степень снижения ДАД, мм рт.ст. |
|
Лосартан 50-100 мг |
-8,0 |
-5,5 |
|
Валсартан 80-160 мг |
-7,5 |
-4,0 |
|
Ирбесартан 150-300 мг |
-10,0 |
-6,5 |
|
Кандесартан 8-32 мг |
-10,0 |
-6,0 |
|
Телмисартан 20-80 мг |
-9,5 |
-6,0 |
|
Эпросартан 400-1200 мг |
-7,5 |
-4,5 |
Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.
Антипролиферативное действие антагонистов АТ1-рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.
Почечные эффекты антагонистов АТ1-рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).
Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ1-рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.
Таблица 8.7
Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII
|
Препараты |
Дозы (мг/сут) |
Индекс Т/р (\%) |
|
Лозартан |
50 — 100 |
60 — 72 |
|
Валсартан |
80 — 160 |
66 |
|
Ирбесартан |
150 — 300 |
55 — 77 |
|
Кандесартан |
8 — 16 |
80 — 117 |
|
Телмисартан |
40 — 160 |
84 — 100 |
|
Эпросартан |
400 — 800 |
67 — 88 |
Таблица 8.8
Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП
В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.
В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ1-рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1-рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-
трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ1-рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.
У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.
Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.
Почечные эффекты антагонистов АТ1-рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.
Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:
1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ1- рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);
2) усиление влияния АТП на АТ2-рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;
3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);
4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;
5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.
ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП
Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан — наиболее липофильным.
Таблица 8.9
Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП
|
Препараты |
Коэффициент липофильности (октанол/ вода) |
|
Лозартан (Е3174) |
— 2,45 |
|
Валсартан |
— 0,95 |
|
Кандесартан (CV11974) |
— 0,96 |
|
Эпросартан |
0,047 |
|
Ирбесартан |
1,48 |
|
Телмисартан |
3,20 |
Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.
Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ1-рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ1-рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.
Первые антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Ттах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (Csteady state) устанавливается через 5-7 дней.
Антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90\%), преимущественно с альбуминами, частично с a1-кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.
Объем распределения (Vd) антагонистов АТ1-рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.
Все антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются большим — от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ1-рецепторов лишь
приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-
макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ1-рецепторов составляет 1 раз в сутки.
Антагонисты АТ1-рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ1-рецепторов преимущественно внепочечный: более 70\% элиминирует через печень и менее 30\% — почками. Антагонисты АТ1-рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени — цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности Cmax и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ1-рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение Cmax и AUC, что требует осторожности при использовании.
У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Ттг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.
Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.
К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-
Таблица 8.10
Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов
АТП
|
Препарат |
Исследования и заболевания, при которых изучались препараты |
||||
|
АГ |
ХСН |
ОИМ |
Нефропатия |
Инсульт |
|
|
Лозартан |
LIFE |
ELITE II |
OPTIMAAL |
RENAAL |
|
|
Валсартан |
VALUE |
Val-HeFT |
VALIANT |
MARVAL |
|
|
Кандесартан |
SCOPE |
RESOLVD CHARM |
CALM |
ACCESS |
|
|
Ирбесартан |
IRMA II |
IDNT |
|||
|
Телмисартан |
PRISMA I |
||||
|
Эпросартан |
MOSES |
||||
нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.
Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ1-рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.
Таблица 8.11
Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у
пациентов с АГ
|
Исходы |
Антагонисты кальция против ББ/Д |
Ингибиторы АПФ против ББ/Д |
Ингибиторы АПФ против антагонистов кальция |
Антагонисты АТ^-рецеп- торов против других ГП |
|
Инсульт |
0,93 |
1,09 |
1,12 |
0,79 |
|
ОИМ |
1,01 |
0,98 |
0,96 |
0,96 |
|
ХСН |
1,34 |
1,07 |
0,82 |
0,83 |
|
Все сердечнососудистые исходы |
1,04 |
1,02 |
0,97 |
0,90 |
Примечание. ББ — бета-адреноблокаторы, Д — диуретики, ГП — гипотензивные препараты
Таблица 8.12
Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП
Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).
Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр — категория С, II-III триместр — категория D), кормление грудью, детский возраст.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT1-рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, — 1,5-4\%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1\%.
Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ1-рецепторов — частота гипотонии менее 1\%.
Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ1-рецепторов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.
Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином ( табл. 8.13).
Таблица 8.13
Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП