Костный мозг (medulla osseum) — центральный кроветворный орган, в котором находятся самоподдерживающиеся популяции стволовых стро-мальных клеток и гемопоэтических стволовых клеток. Здесь же образуются эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, моноциты, В-лимфоциты с разнообразными рецепторами антигенов, естественные киллерные клетки и предшественники Т-лимфоцитов.
Развитие. Костный мозг у человека появляется впервые на 2-м мес внутриутробного периода в ключице эмбриона, на 3-м мес он образуется в развивающихся плоских костях — лопатках, тазовых костях, затылочной кости, ребрах, грудине, костях основания черепа и позвонках, а в начале 4-го мес развивается также в трубчатых костях конечностей. До 11-й нед это остеобластический костный мозг, который выполняет остео-генную функцию. С момента врастания кровеносных сосудов из надкостницы в развивающуюся костную ткань между костными трабекулами возникают условия для формирования кроветворного микроокружения, миграции гемопоэтических стволовых и полустволовых клеток. В данный период костный мозг накапливает стволовые клетки, а клетки стро-мы с остеогенными потенциями создают микросреду, необходимую для пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. У 12-14-недельного плода человека в костных полостях начинается гемопоэз. У 20-28-недельного плода человека отмечается усиленная резорбция костных перекладин, в результате чего красный костный мозг получает возможность расти в направлении эпифизов. К этому времени костный мозг начинает функционировать как основной кроветворный орган, причем большая часть образующихся в нем клеток относится к эритроидному дифферону.
У 36-недельного зародыша в костном мозге диафиза трубчатых костей обнаруживаются жировые клетки. Одновременно появляются очаги кроветворения в эпифизах.
Строение. Во взрослом организме человека различают красный и желтый костный мозг.
14.1.1. Красный костный мозг
Красный костный мозг (medulla ossium rubra) является кроветворной частью костного мозга. Он находится в губчатом веществе плоских и трубчатых костей и во взрослом организме составляет в среднем около 4-5 \% общей массы тела. Красный костный мозг имеет темно-красный цвет и полужидкую консистенцию, что позволяет легко приготовить из него тонкие мазки на стекле. Стромой костного мозга является ретикулярная ткань, образующая микроокружение для кроветворных клеток. К элементам гемопоэтической среды относятся также остеогенные, жировые, адвентициальные, эндотели-альные клетки и макрофаги (рис. 14.1).
Рис. 14.1. Строение красного костного мозга:
а — срез костного мозга. 1 — клетки гемоцитопоэтических рядов; 2 — ретикулярная клетка; 3 — мегакариоцит; б — волнообразное удвоение количества эритробластов вокруг макрофага в эритробластическом островке (по Ю. М. Захарову): I — первая генерация эритробластов; II — вторая и третья генерации эритробластов
Ретикулярные клетки (фибробласты костного мозга) благодаря своей отростчатой форме (см. «Ретикулярная ткань») выполняют механическую функцию, секретируют компоненты основного вещества — преколлаген, гликозаминогликаны, проэластин и микрофибриллярный белок и участвуют в создании кроветворного микроокружения, специфического для определенных направлений развивающихся гемопоэтических клеток, выделяя ростовые факторы.
Остеогенные клетки входят в состав эндоста и периоста (см. «Костные ткани») и могут находиться в костномозговых полостях. Остеогенные клетки продуцируют цитокины (колониестимулирующие факторы гранулоци-тов, моноцитов, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), которые индуцируют стволовые гемо-поэтические клетки к пролиферации и дивергентной дифференцировке. Наиболее интенсивно кроветворение происходит вблизи эндоста, где концентрация гемопоэтических стволовых клеток примерно в 3 раза больше, чем в центре костномозговой полости.
Адипоциты (см. «Соединительные ткани») являются постоянными элементами костного мозга.
Адвентициальные клетки (см. «Соединительные ткани») сопровождают кровеносные сосуды и покрывают более 50 \% наружной поверхности сину-соидных капилляров. Под влиянием гемопоэтинов (эритропоэтин) и других факторов они способны сокращаться, что способствует миграции клеток в кровоток.
Ретикулярные, адвентициальные, жировые клетки развиваются из стволовой стромальной клетки костного мозга.
Эндотелиальные клетки сосудов костного мозга принимают участие в организации стромы и процессов кроветворения, синтезируют коллаген IV типа, гемопоэтины. Эндотелиоциты, образующие стенки синусоидных капилляров, непосредственно контактируют с гемопоэтическими и стромальными клетками благодаря прерывистой базальной мембране. Эндотелиоциты способны к сократительным движениям, которые способствуют выталкиванию клеток крови в синусоидные капилляры. После прохождения клеток в кровоток поры в эндотелии закрываются. Эндотелиоциты выделяют колоние-стимулирующие факторы и белок с антигенными свойствами — фибронек-тин, обеспечивающий прилипание клеток друг к другу и субстрату.
Макрофаги (см. «Соединительные ткани») в костном мозге представлены неоднородными по структуре и функциональным свойствам клетками, но всегда богатыми лизосомами и фагосомами. Некоторые из популяций макрофагов секретируют ряд биологически активных веществ (эритропо-этин, колониестимулирующий фактор, интерлейкины, простагландины, интерферон и др.). Макрофаги при помощи своих отростков, проникающих через стенки синусов, улавливают из кровотока железосодержащее соединение (трансферрин) и далее передают его развивающимся эритроидным клеткам для построения геминовой части гемоглобина (см. рис. 14.1).
Межклеточное вещество. В костном мозге это вещество содержит коллаген II, III и IV типа, гликопротеины, протеогликаны и др.
Гемопоэтические клетки составляют 6 классов (см. главу 7).
Эритропоэз у млекопитающих и человека протекает в костном мозге в особых морфофункциональных ассоциациях, получивших название эри-тробластических островков. Эритробластический островок состоит из макрофага, окруженного клетками эритроидного дифферона, вступившими в контакт с макрофагом костного мозга. Клетки от проэритробласта до рети-кулоцита удерживаются в контакте с макрофагом его рецепторами — сиа-лоадгезинами.
Макрофаги служат своего рода «кормильцами» для эритробластов, способствуют накоплению в непосредственной близости от эритробластов и поступлению в них эритропоэтина, витаминов кроветворения (витамина D3), молекул ферритина. Макрофаги островков фагоцитируют ядра, вытолкнутые эритробластами при их созревании, и способны формировать вокруг себя новый очаг эритропоэза (см. рис. 14.1; рис. 7.17, б).
По мере созревания эритробласты отделяются от островков и после удаления ядра (энуклеации) проникают через стенку венозных синусов в кровоток. Стенки синусов состоят из эндотелиальных уплощенных клеток (перфорированных эндотелиоцитов), пронизанных щелевидны-ми отверстиями, или порами, в которые проникают форменные элементы крови и плазма. Среди эндотелиальных клеток есть фиксированные макрофаги.
Клетки гранулоцитарных дифферонов также образуют островки, главным образом по периферии костномозговой полости. Незрелые клетки гранулоцитарных дифферонов окружены протеогликанами. В процессе созревания гранулоциты депонируются в красном костном мозге, где их насчитывается примерно в 3 раза больше, чем эритроцитов, и в 20 раз больше, чем грану-лоцитов в периферической крови.
Мегакариобласты и мегакариоциты располагаются в тесном контакте с синусами так, что периферическая часть их цитоплазмы проникает в просвет сосуда через поры. Отделение фрагментов цитоплазмы в виде тромбоцитов (кровяные пластинки) происходит непосредственно в кровяное русло.
Среди островков клеток миелоидного ряда встречаются небольшие скопления костномозговых лимфоцитов и моноцитов, которые окружают кровеносный сосуд.
В обычных физиологических условиях через стенку синусов костного мозга проникают лишь созревшие форменные элементы крови. Миелоциты и эритробласты попадают в кровь только при патологических состояниях организма. Факт проникновения незрелых клеток в кровяное русло всегда служит верным признаком расстройства костномозгового кроветворения.
14.1.2. Желтый костный мозг
Желтый костный мозг (medulla ossium flava) у взрослых находится в диа-физах трубчатых костей. В его составе находятся многочисленные жировые клетки (адипоциты).
Благодаря наличию в жировых клетках пигментов типа липохромов костный мозг в диафизах имеет желтый цвет, что и определяет его название. В обычных условиях желтый костный мозг не осуществляет кроветворной функции, но в случае больших кровопотерь или при некоторых патологических состояниях организма в нем появляются очаги миелопоэза за счет дифференцировки приносимых сюда с кровью стволовых и полустволовых клеток.
Резкой границы между желтым и красным костным мозгом не существует. Небольшое количество адипоцитов постоянно встречается и в красном костном мозге. Соотношение желтого и красного костного мозга может меняться в зависимости от возраста, условий питания, нервных, эндокринных и других факторов.
Васкуляризация. Костный мозг снабжается кровью посредством сосудов, проникающих через надкостницу в специальные отверстия в компактном веществе кости. Войдя в костный мозг, артерии разветвляются на восходящую и нисходящую ветви, от которых радиально отходят артериолы. Сначала они переходят в узкие капилляры (2-4 мкм), а затем в области эндоста продолжаются в широкие тонкостенные с щелевидными порами синусы (диаметром 10-14 мкм). Из синусов кровь собирается в центральную венулу. Постоянное зияние синусов и наличие щелей в эндотелиаль-ном пласте обусловливаются тем, что в синусах гидростатическое давление несколько повышено, так как диаметр выносящей вены меньше по сравнению с диаметром артерии. К базальной мембране с наружной стороны прилежат адвентициальные клетки, которые, однако, не образуют сплошного слоя, что создает благоприятные условия для миграции клеток костного мозга в кровь. Меньшая часть крови проходит по сосудам со стороны периоста в каналы остеонов, а затем в эндост и синус. По мере циркуляции в кости кровь обогащается минеральными солями и регуляторами кроветворения (колониестимулирующие факторы и др.).
Кровеносные сосуды составляют 50 \% массы костного мозга, из них 30 \% приходится на синусы. В костном мозге разных костей человека артерии имеют толстую среднюю и адвентициальную оболочки, многочисленные тонкостенные вены, причем артерии и вены редко идут вместе, чаще врозь. Капилляры бывают двух типов: узкие 6-20 мкм и широкие синусо-идные диаметром 200-500 мкм. Узкие капилляры выполняют трофическую функцию, широкие являются местом дозревания эритроцитов и выхода в кровоток разных клеток крови. Капилляры выстланы эндотелиоцитами, лежащими на прерывистой базальной мембране (см. рис. 13.9).
Иннервация. В иннервации участвуют нервы сосудистых сплетений, нервы мышц и специальные нервные проводники к костному мозгу. Нервы проникают в костный мозг вместе с кровеносными сосудами через костные каналы. Далее покидают их и продолжаются как самостоятельные веточки в костном мозге в пределах ячеек губчатого вещества кости. Они ветвятся на тонкие волоконца, которые либо вновь вступают в контакт с костномозговыми сосудами и оканчиваются на их стенках, либо заканчиваются свободно среди клеток костного мозга.
Возрастные изменения. Красный костный мозг в детском возрасте заполняет эпифизы и диафизы трубчатых костей и находится в губчатом веществе
плоских костей. Примерно в 12-18 лет красный костный мозг в диафизах замещается желтым. В старческом возрасте костный мозг (желтый и красный) приобретает слизистую консистенцию и тогда называется желатиноз-ным костным мозгом. Этот вид костного мозга может встречаться и в более раннем возрасте, например при развитии костей черепа и лица.
Регенерация. Красный костный мозг обладает высокой физиологической и репаративной регенерационной способностью. Источником образования гемопоэтических клеток являются стволовые клетки, находящиеся в тесном взаимодействии с стромальной ретикулярной тканью. Скорость регенерации костного мозга в значительной мере связана с микроокружением и специальными ростостимулирующими факторами гемопоэза (см. главу 7). Кроме этого, красный костный мозг является источником стромаль-ных стволовых клеток для развития дифферонов гемопоэтического микроокружения периферических органов кроветворения. Разработаны методы извлечения гемопоэтических стволовых клеток из пуповинной крови, плаценты, красного костного мозга для трансплантации при лечении ряда врожденных заболеваний крови, при химиотерапии рака и др.