ДК в качестве АПК не только обеспечивают саму возможность развития иммунного ответа или возникновение иммунной толерантности, но и определяют направление дифференцировки хелперных субпопуляций T-лимфоцитов, а значит, тип иммунного ответа (табл. 7-2).
Характер активации АПК зависит от биохимических характеристик и дозы патогена, его биологических свойств и путей попадания в организм. В результате развивается последовательность событий, представленная на рис. 7-5.
Th1-опосредованный или клеточный иммунный ответ
При этом типе иммунного ответа доминирует секреция ИФНу, приводящая к активации макрофагов и стимуляции секреции В-лимфоцитами антител со свойствами опсонинов. Важную роль в Th1-ответе играют ЦТЛ и NK-клетки, что важно не только для противоинфекционного, но и для противоопухолевого и трансплантационного иммунитета.
Биологические эффекты ИФНу направлены на уничтожение клеток, инфицированных вирусами или бактериями:
Рис. 7-5. Роль антигенпрезентирующих клеток и Т-хелперов в формировании оптимального варианта иммунного ответа. Этапы: 1 — разные патогены по-разному связываются с разными антигенпрезентирующими клетками, поразному процессируются и по-разному их активируют; 2 — активированные разными способами антигенпрезентирующие клетки продуцируют разные цитокины, воздействующие на T-лимфоциты. Кроме того, концентрации антигена на антигенпрезентирующих клетках могут значительно различаться; 3 — таким образом, направление дифференцировки эффекторного T-лимфоцита определяют и антиген, и цитокиновый сигнал от антигенпрезентирующих клеток; 4 — дифференцированные эффекторные T-лимфоциты начинают продуцировать определённый набор цитокинов, определяющий различные типы иммунного ответа. Перекрёстная регуляция: ИФНγ, образуемый Th1-клетками, подавляет пролиферацию Th2-лимфоцитов. В свою очередь, ИЛ-10, продуцируемый Th2клетками, подавляет образование Th1-цитокинов. Зелёные стрелки — активационные сигналы, красные — ингибиторные
• индукция противовирусного действия на уровне ферментов, расщепляющих нуклеиновые кислоты (2′,5′-олигоаденилатсинтетазы и др.);
• сильная стимуляция макрофагов, соответственно повышенный синтез этими клетками токсичных продуктов;
• стимуляция NK-клеток;
• поддержание переключения синтеза иммуноглобулинов в B-лимфоцитах на IgG, что активирует фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), т.е. T-лимфоциты как продуценты интерферона обе-
Рис. 7-6. Основные функции IFNy
спечивают макрофагальный и цитотоксический характер иммунного ответа.
Основные функции IFNy представлены на рис. 7-6.
Условия развития иммунного ответа Th1-типа
• Зрелые ДК осуществляют контроль за Т-клеточной дифференцировкой в зависимости от типа патогена, пути заражения, наличия сигналов от клеток врождённого иммунитета и тканевых факторов. В случае контакта с внутриклеточными бактериями, вирусами или паразитами миелоидные ДК, вступив в контакт с Т-лимфоцитами лимфатических узлов, начинают продуцировать ИЛ-12 и ФНОα, стимулируя T-лимфоциты к выработке ИФНγ. ИЛ-12 продуцируют также макрофаги и нейтрофилы.
• На T-лимфоците, TCR которого связал антиген с высокой авидностью, устойчиво экспрессируется рецептор для ИЛ-12, содержащий β2-субъединицу (экспрессия этой субъединицы специфична именно для Th1).
• Плазмоцитоидные ДК сразу после распознавания патогена (ещё до попадания в лимфатический узел) начинают активно продуцировать интерфероны типа I (ИФНα и ИФНβ), которые, с одной стороны, аутокринно стимулируют созревание ДК, с другой — индуцируют образование T-лимфоцитами ИФНγ и ИЛ-10, а не одного только ИФНγ, как ИЛ-12 миелоидных ДК. ИЛ-10 подавляет дифференцировку и активность Th1-лимфоцитов, возможно, не напрямую, а через угнетение активности макрофагов и возникающий при этом недостаток ИЛ-12.
• ИФНγ и ИФНα — кофакторы для дифференцировки Th1лимфоцитов, индуцируемой ИЛ-12. Их источником, помимо Th1-клеток, служат активированные CD8+ T-клетки, т.е. CD8+ Т-лимфоциты вносят свой вклад в дифференцировку CD4+ T-клеток по пути Th1.
• В свою очередь, Th1-хелперы стимулированные ДК, активируют цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты и макрофаги, которые «расправляются» с клетками организма, заражёнными внутриклеточными патогенами.
Таким образом, большая нагрузка антигеном и достаточные количества ИЛ-12 — необходимые и, возможно, достаточные условия для индукции дифференцировки T-лимфоцитов в продуценты ИФНγ, т.е. CD4+ Th1-лимфоциты.
Th2-опосредованный или гуморальный иммунный ответ
• Иммунный ответ Th2-типа контролируется другими цитокинами, чем Th1-ответ, — в основном ИЛ-4. Продуценты ИЛ-4 — CD4+ Тh2-клетки, дважды негативные CD4-CD8- T-лимфоциты, тучные клетки. Этот тип ответа направлен на стимуляцию В-лимфоцитов к образованию антител, нейтрализующих бактерии, токсины, паразитов и реализующих другие эффекты гуморального иммунитета.
• Th2-лимфоциты поддерживают переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах на IgE, IgG4 и IgА. Клеткипартнёры для этих изотипов — тучные клетки, базофилы и эозинофилы. При их активации развиваются воспалительные процессы с выраженным вазоактивным компонентом и экссудацией или характерное эозинофильное воспаление.
• За исключением патологических случаев IgE-зависимых аллергических реакций иммунный ответ Th2-типа принято (достаточно условно) рассматривать как противовоспалительный.
Условия развития иммунного ответа Th2-типа
Этот вариант иммунного ответа направлен на «перехват» растворимых компонентов патогенов (токсинов, аллергенов, химиопрепаратов), опсонизацию и фагоцитоз бактерий и вирусов, а также на элиминацию крупных инвазивных патогенов — гельминтов, которые не могут быть фагоцитированы макрофагами из-за своих размеров. При этом активация цитотоксических лимфоцитов не сообразна, и приоритет получает стимуляция B-лимфоцитов к продукции антител. Лидирующая роль в дифференцировке Т-хелперов в направлении Th2 отводится плазмоцитоидным ДК.
Интерлейкин-4 (ИЛ-4)
• СD4+ Т-лимфоциты, не получившие стимула от ИЛ-12, экспрессируют молекулу OX40. Лигандом для неё служит OX40L на мембране активированных ДК и B-лимфоцитов.
• Взаимодействие OX40-OX40L индуцирует образование T-лимфоцитами ИЛ-4 и экспрессию на В-клетках CXCR5 (рецептор для хемокина CXCL13), обеспечивающего миграцию этих В-лимфоцитов в лимфоидные фолликулы лимфатического узла, т.е. в B-клеточную зону, где происходят дальнейшие Т/B-взаимодействия.
• ИЛ-4 и ИЛ-13 аутокринно стимулируют дифференцировку наивных CD4+ T-лимфоцитов в Th2-клетки.
Интерлейкин-5 (ИЛ-5)
• При физиологическом иммунном ответе на антигены, в частности, связанные с гельминтами, Th2-лимфоциты и тучные клетки продуцируют ИЛ-5.
• ИЛ-5 поддерживает дифференцировку эозинофилов и активирует зрелые эозинофилы. Это единственный известный эффекторный механизм, направленный на уничтожение гельминтов, проникших в ткани внутренней среды организма.
Кишечных гельминтов организм «изгоняет» также с участием IgE, индуцирующего дегрануляцию тучных клеток в слизистой оболочке кишки. Выбрасываемый в ткани гистамин инициирует сокращение гладких мышц стенки кишки, т.е. активную перистальтику и выброс гельминтов. Кроме того, цитокины, ассоциированные с Th2-ответом
(ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25 и ИЛ-33), вызывают активацию эпителиальных клеток кишечника и усиление выработки слизи.
Апоптоз. Для Th2-лимфоцитов характерна экспрессия ещё одной мембранной молекулы — CD30. Взаимодействие её с лигандом CD30L, экспрессированным на B-лимфоцитах, эозинофилах, эпителии мозговой зоны тимуса и клетках-предшественницах миелопоэза в костном мозге, сначала повышает активность T-лимфоцита, а затем индуцирует его апоптоз.
Иммунное отклонение
В условиях нормы дифференцировка Th1- и Th2-клеток определяется функциональными запросами, так как АГ, индуцирующие иммунный ответ, как правило, обеспечивают его развитие в направлении формирования тех типов эффекторных клеток, которые (сами по себе или через гуморальные продукты) участвуют в реализации протективного эффекта.
Направление терминальной дифференцировки наивных CD4+ T-лимфоцитов в сторону преобладания той или иной субпопуляции (Th1 или Th2) в процессе развития иммунного ответа называют иммунным отклонением.
Нарушение баланса активности Th1- и Th2-субпопуляций играет определяющую роль в развитии многих заболеваний. Несбалансированное преобладание эффектов Th1-клеток означает гиперпродукцию ИФНу и других цитокинов, способствующих развитию иммунного воспаления, которое является основой клеточной аутоиммунной патологии — органоспецифических и некоторых системных аутоиммунных процессов. Преобладание влияния Th2-клеток приводит к гиперпродукции ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и других цитокинов, способствующих развитию аллергической реакции немедленного типа через влияние на выработку IgE-антител, дифференцировку тучных клеток и эозинофилов. Подходы к коррекции Th1/Th2 дисбалансов основаны на воздействиях, оппозитных преобладающему типу цитокинов: при избыточном количестве Th1-факторов необходимо воздействовать цитокинами, продуцируемыми Th2-клетками, или антителами к Th1цитокинам или их рецепторам. Преобладание Th2-цитокинов требует противоположных воздействий.
Патологические процессы с превалированием иммунного ответа типа Th1 или Th2 перечислены ниже.
• Th1 (макрофагальное воспаление — ГЗТ, гранулемы): тиреоидит Хасимото, офтальмопатия, сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, гастрит (возбудитель Helicobacter pylori), боррелиоз Лайма, хронический гепатит С, острое отторжение аллотрансплантата, острая болезнь «трансплантат против хозяина», саркоидоз, апластическая анемия, привычные аборты.
• Th2 (Тh2-зависимое воспаление — экссудативное, эозинофильное и др.): корь, синдром Оменна, атопические заболевания; хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»; аллергический кератоконъюнктивит.