СИСТЕМЫ
Живые формы в среде обитания испытывают на себе влияние многих факторов абиотической и биотической природы, действие которых является вредоносным, снижающим показатели жизнеспособности вплоть до состояния несовместимости с жизнью. Некоторые факторы защиты, повышающие шансы на выживание, общеизвестны — панцирь черепахи, внешние покровы червей, паразитирующих в просвете тонкой кишки человека (см. выше). В среде жизни многоклеточных организмов присутствует множество одноклеточных форм, ведущих паразитическое существование, патогенных грибов, микроорганизмов и вирусов. Задача воспрепятствовать их проникновению и вмешательству в процессы жизнедеятельности настолько важна, что процесс исторического развития жизни на Земле не мог остаться в стороне от нахождения и закрепления в структурно-функциональной организации живых форм соответствующих механизмов.
Одна из «удач» процесса исторического развития на этапе многокле-точности — появление иммунной системы. Вместе с тем в филогенезе
системы иммунитета в ее наиболее эволюционно продвинутом варианте, характерном для подтипа Позвоночные, принято выделять доиммун-ный и иммунный периоды. При этом ряд неспецифических клеточных (фагоцитоз, натуральные клетки-киллеры), неклеточных гуморальных (система комплемента, белки острой фазы, интерфероны), связанных с местными локальными или общими реакциями организма (воспаление, подъем температуры или лихорадка) механизмов, появившихся в доиммунном периоде, функционирует также в организме позвоночных животных, в том числе млекопитающих.
Важнейшая отличительная черта иммунного периода в сравнении с доиммунным состоит, видимо, в появлении у представителей подтипа Позвоночные лимфоцитов (впервые в группе Бесчелюстные — кругло-ротые рыбы, миноги), которые подразделяются на Т- и В-лимфоциты (впервые в группе Челюстные — хрящевые рыбы, акулы). Субпопуляцией В-лимфоцитов обеспечивается гуморальная составляющая системы иммунитета позвоночных, основанная на образовании антител, что придает иммунному ответу свойство специфичности. Субпопуляция Т-лимфоцитов, играющая ключевую роль в клеточной составляющей системы иммунитета позвоночных, также функционирует на основе специфических взаимодействий «антитело-антиген».
У позвоночных животных выделяют три «эволюционно проработанных» линии защиты от неблагоприятных последствий взаимодействия с микроорганизмами. На масштаб таких последствий указывает тот факт, что за 18 мес 1918-1919 гг. в связи с пандемией гриппа («испанка»), вызванной соответствующим вирусом, на планете погибло порядка 22 млн человек. Как отмечалось выше, некоторые из механизмов, в частности, второй линии защиты функционируют как у представителей подтипа Позвоночные, так и у других многоклеточных животных. Этот факт можно рассматривать как проявление феномена преадаптации в эволюции иммунной системы высших животных.
Первая линия защиты, сложившаяся на заре возникновения живых существ как дискретных обособленных от внешнего мира единиц (организмов, особей), связана с механо-химическими, барьерными в своей основе свойствами пограничных структур, отграничивающих организм от окружающей среды — клеточные оболочки прокариот и одноклеточных эукариот, кожные и другие покровные образования, слизистые оболочки многоклеточных. На этом этапе, видимо, произошла дивергенция эволюционной стратегии: в прокариотические клетки чужеродная генетическая (био)информация обычно проникает в виде информационной
макромолекулы или ее фрагментов фактически без белков, что определило развитие семейства ферментов, разрушающих чужеродную ДНК; в эукариотические клетки, особенно многоклеточных живых форм чужеродная генетическая (био)информация проникает в виде ДНК с сопровождающими ее продуктами экспрессии биоинформации, то есть белками, на которые (как на чужеродные) эукариотический организм реагирует в первую очередь.
Вторая линия защиты включается в случаях, когда микроорганизм преодолевает внешние барьеры и проникает внутрь организма. Действующие агенты этой линии защиты — совокупность клеток определенного типа и набор определенных химических (преимущественно белковых) соединений, способных к обнаружению чужеродного агента и его разрушению. Клеточные и гуморальные защитные факторы второй линии защиты неспецифичны относительно агента, против которого направлено их действие. В своей совокупности с наличием этих факторов связывают неспецифический иммунный ответ организма на проникновение в него чужеродного, в частности инфекционного, агента (инфекционная иммунология).
Указанный ответ обеспечивается, во-первых, наличием клеток-фагоцитов — у позвоночных макрофагов и нейтрофилов, непосредственно разрушающих микроорганизмы и другие патогены, а также наличием натуральных (естественных, природных) клеток-киллеров (natural killer cells), которые разрушают не инфекционный агент непосредственно, а собственные клетки организма, пораженные названным агентом.
Возникшие в эволюции наиболее рано (фактически с появлением многоклеточных живых форм) механизмы защиты и сохранения постоянства внутренней среды были связаны с клетками, фагоцитирующими чужеродные агенты биологического происхождения. Действительно, уже у губок наблюдается отторжение реципиентом клеточного материала донора при межвидовых пересадках. Для того чтобы указанный механизм работал, необходимо, чтобы многоклеточный организм мог отличать «свое» и «чужое», причем эволюционно возможность такого разграничения должна была оформиться достаточно рано. Так оно, видимо, и случилось.
У современных беспозвоночных животных, например, указанное разграничение, исключающее разрушение фагоцитами собственных структур, происходит благодаря особой белковой метке в оболочке «своих» клеток. Таким образом, в мире беспозвоночных животных «чужой» идентифицируется как «не свой» (отрицательный принцип
тестирования). Механизмы идентификации «чужого» как действительно «чужого» на основе отличий в белковом (антигенном) составе (положительный принцип тестирования), что отражает генетически-биоинформационные различия между инфицируемым объектом и ин-фектом или между донором и реципиентом биологического материала, появляются в филогенезе позже (подтип Позвоночные) и связаны с оформлением системы специфического иммунитета, в основе которой лежит жизнедеятельность особых клеток Т- и В-лимфоцитов, продукция организмом специальных белков-антител и появление особых антиген-представляющих (антигенпрезентирующих) клеток. С возникновением системы специфического иммунитета стал реальностью важный биологический феномен «иммунологической памяти», благодаря которому оказалась возможной вакцинопрофилактика ряда заболеваний, прежде всего инфекционных (бактериальных, вирусных). В отличие от макрофагов и нейтрофилов, механизм действия натуральных клеток-киллеров — не фагоцитоз. Выделяя белки перфорины, клетки-киллеры проделывают в оболочке агента-мишени отверстия (поры), через которые другие белки (гранзимы), проникая внутрь агента, вызывают его разрушение (например, запуская процесс апоптоза). Объектом действия натуральных киллеров могут служить собственные клетки организма, в частности те, которые, выйдя из-под контроля общеорганизменных регуляторных механизмов, встают на путь онкотрансформации, то есть превращаются в опухолевые (раковые). Такое уничтожение онкотранс-формированных клеток происходит нередко задолго до того, как образуется опухоль, которую удается диагностировать — эволюционный принцип расширения и смены функций.
Учитывая сказанное, наличие клеток-киллеров можно рассматривать как свидетельство в пользу функционирования в многоклеточном организме механизма активного контроля постоянства внутренней среды (в частности, клеточного состава) организма — «иммунологический надзор» (неинфекционная иммунология). У позвоночных с высокоразвитой иммунной системой функцию «иммунологического надзора» выполняет субпопуляция цитотоксических Т-лимфоцитов. Вопрос о том, является ли смена натуральных клеток-киллеров низших многоклеточных на цитотоксические Т-лимфоциты позвоночных животных примером тканевой субституции, остается открытым.
Эволюционно более ранние гуморальные факторы второй линии защиты от проникновения в многоклеточный организм чужеродного биологического объекта также неспецифичны в отношении объекта-
мишени и включают систему комплемента, интерфероны, белки острой фазы и некоторые другие.
Система комплемента позвоночных (млекопитающих, в том числе человека) представлена белками (порядка 30), циркулирующими в составе плазмы крови. При контакте со стенкой микробной клетки эти белки агрегируют друг с другом. Такой агрегат, внедряясь в клеточную стенку чужеродного объекта, образует пору. Через пору внутрь объекта поступает жидкость, в результате чего он набухает и, лопаясь («взрываясь»), погибает. Белки системы комплемента выполняют ряд других функций: являются аттрактантами для макрофагов и нейтрофилов, благодаря чему последние попадают именно в неблагополучный район организма, например в воспалительный очаг; покрывая поверхность чужеродной клетки и делая ее более грубой, они способствуют более быстрому фагоцитозу.
Интерфероны-α и β образуются в соматических клетках, особенно инфицированных вирусом, и препятствуют инфицированию расположенных в непосредственной близости непораженных клеток, а также блокируют репликацию вирусной ДНК и сборку вирусных белков. Лимфоциты определенной субпопуляции и натуральные клетки-киллеры образуют γ-интерферон. Конкретные точки приложения действия γ-интерферона не известны. Тем не менее общепринято мнение, что γ-интерферон играет ключевую антиинфекционную и антираковую роль — эволюционный принцип расширения функций.
Белки острой фазы сыворотки крови, в частности С-реактивный белок, представляющие собой растворимые рецепторы для патогенов, прежде всего, инфекционной природы. С этими белками связывают феномен опсонизации, заключающийся в том, что такие белки (опсонины) благодаря способности связываться одновременно с микроорганизмом (патогеном) и клеткой-фагоцитом способствуют более быстрому разрушению инфекта путем фагоцитоза.
К доиммунным, то есть эволюционно возникшим достаточно рано, механизмам защиты и поддержания целостности организма, постоянства его внутренней среды и оптимальных условий для процессов жизнедеятельности, направленным на уничтожение или локализацию (блок распространения патогена по организму) проникших в многоклеточный организм микроорганизмов, могут быть отнесены также общий подъем температуры тела и воспаление.
В эволюционном плане такая реакция на появление в организме чужеродного агента (бактериального, вирусного, паразитарного), как
подъем температуры тела (лихорадка), если отталкиваться от известных науке фактов, решалась на разных уровнях эволюции, особенно прогрессивной, по-разному. У высших позвоночных, в частности у млекопитающих (гомойотермные животные), макрофагами выделяется вещество (интерлейкин-I) с пирогенной регуляторной функцией, которое проникает в головной мозг и активирует определенные нервные клетки гипоталамической области, что, собственно, и приводит к повышению температуры тела. В условиях повышенной температуры активируется фагоцитоз, а печень и селезенка задерживают железо, необходимое для размножения микроорганизмов. Инфицированные ящерицы (пой-килотермные животные) перемещаются из прохладных участков места обитания в более теплые. Если такое перемещение невозможно, процесс выздоровления замедляется.
У людей подъем температуры свыше 39,4 °С рассматривается как опасный для жизни: при названной температуре многие жизненно необходимые (критические) белки-ферменты денатурируют с утратой каталитической активности. Подъем температуры тела человека до 40,6 °С нередко оказывается фатальным.
Воспалительный процесс можно рассматривать как эволюционно обусловленную местную (локальную) достаточно сложную (в частности, по составу участников — веществ и клеток) реакцию многоклеточного организма на проникновение в него инфекционного агента с целью предотвратить распространение (локализовать) и уничтожить названный агент. В очаге воспаления создаются условия (интенсивный кровоток, отек, местный подъем температуры, скопление макрофагов и нейтрофи-лов), способствующие достижению указанной цели. Поскольку воспалительная реакция может быть следствием травмы или проникновения в организм чужеродного тела (заноза), она полностью лишена свойства специфичности и не может рассматриваться исключительно как фактор антимикробной направленности.
Как уже отмечалось, третья, эволюционно наиболее поздняя линия защиты целостности многоклеточного организма, постоянства его внутренней среды (включая клеточный состав) связана с появлением иммунной системы, основанной на появлении специализированных клеток (Т- и В-лимфоциты, антигенпредставляющие клетки и ряд других клеточных типов), на возникновении специфических органов, формирующих иммунную систему высших животных (лимфатические узлы, селезенка, тимус млекопитающих, возможно, фабрициева сумка птиц, скопления лимфоидной ткани — миндалины, пейеровы бляшки). В по-
строении и функционировании названной системы, как это свойственно процессу исторического развития в принципе (явление преадаптации), эффективно используются другие уже состоявшиеся эволюционные «наработки» — системы циркуляции: незамкнутая (лимфообращение) и замкнутая (кровообращение). Принципиальный момент, отличающий механизмы третьей линии защиты (иммунная система) у высших многоклеточных организмов состоит в том, что в основе функции иммунной системы в ее эволюционно наиболее продвинутом варианте (теплокровные, в частности, млекопитающие) лежит принцип «белок-белковых» взаимодействий (идентификация антигенов и образование к ним антител). Это делает иммунитет специфичным, расширяет функции иммунной системы (инфекционная и неинфекционная иммунология), создает как благоприятные для практического здравоохранения (иммунологическая память), так и проблемные (аутоиммунные патологические состояния, иммунология онкотрансформированных клеток) ситуации.
Вопросы для самоконтроля
1. Каковы общие закономерности эволюции систем органов хордовых?
2. Приведите примеры рекапитуляций и филэмбриогенезов в эволюции конкретных систем органов позвоночных.
3. Приведите примеры врожденных пороков развития разных систем органов человека и объясните возможные механизмы их формирования.
4. Приведите примеры пороков развития человека, в формировании которых ведущим механизмом является нарушение диффе-ренцировки.
5. Приведите примеры пороков развития, возникающих в результате нарушения гетеротопии.
6. Как можно объяснить механизмы формирования в зародышевом развитии следующих аномалий: двурогая матка, полидактилия, гипертрихоз, расщелина твердого нёба, язычная локализация щитовидной железы, крипторхизм, полидентия, шейные свищи, кистозная гипоплазия легких, персистирование обеих дуг аорты, тазовое расположение почки, платиневрия.
7. Какие пороки развития человека могут объясняться нарушением тканевой субституции, редукции и сращения парных зачатков?
8. Приведите примеры пороков развития, в формировании которых ведущим механизмом является нарушение онтогенетических корреляций.
9. Объясните, почему пороки развития, возникающие на более ранних стадиях онтогенеза, обычно характеризуются множественностью и высокой степенью тяжести?
10. Объясните, почему врожденная гипоплазия нижней челюсти часто сопровождается аномалиями слухового анализатора, щитовидной железы, глотки и гортани.
11. Какие пороки развития человека могут быть объяснены нарушениями эргонтических корреляций?
12. Приведите примеры геномных корреляций и их нарушений у человека.