БОЛЕЗНЕЙ
Существует много различных классификаций мутаций. Различают мутации по генотипу, фенотипу, типам клеток, причинам возникновения, жизнеспособности. Скорее всего в этом случае говорят о рабочей характеристике конкретных мутаций. Если же рассматривать классификации по характеру изменений генома, то следует выделить следующие группы мутаций: генные, хромосомные (изменение структуры хромосом), геномные (изменение числа хромосом) и цитоплазматические (изменения неядерных генов). В каждом из этих разделов имеются свои разновидности и особенности. Более подробные сведения о мутациях и о мутагенезе в целом можно почерпнуть в авторитетных и основополагающих научных источниках, вышедших в свет в последние годы.
Среди них в первую очередь следует назвать монографии Ф. Фогеля и А. Мотульского (1989), В.Н. Горбуновой и В.С. Баранова (1997), В.П. Пузерева и В.А. Степанова (1997), А.Д. Дурнева и С.Б. Середенина (1998), Е.К. Гинтера (2003), Н.П. Бочкова (2004), В.И. Иванова и Л.Л. Киселева (2005), В.И. Иванова (2006).
Основная часть мутаций, возникающих у человека, относится к генным мутациям, которые являются причиной большинства наследственных заболеваний и возникают на всех стадиях онтогенеза. Генные мутации в подавляющем большинстве затрагивают, как правило, один или несколько нуклеотидов (нуклеотид включает в себя азотистое основание, углевод пентозу и остаток фосфорной кислоты). На молекулярном уровне механизмы генных мутаций могут быть представлены в виде замен, вставок, выпадения и перемещения нуклеотидов в пределах отдельных генов, ведущих к качественному и количественному изменению соответствующих белковых продуктов. Если генные мутации затрагивают гены, кодирующие различные ферменты, то они чаще всего возникают в течение первого года жизни (Баранов В.С., 2005). Мутации же, возникающие в период эмбриогенеза, наиболее фатальны для будущего потомства. Главное, о чем следует знать: генные мутации приводят к изменению генотипа и фенотипа и могут передаваться из поколения в поколение. Некоторые же изменения нуклеотидной последовательности не всегда приводят к изменению структуры и функции соответствующего белка. Это так называемые молчащие, нейтральные мутации — варианты генетического полиморфизма, которые не затрагивают структуру самого гена
и не приводят к каким-либо изменениям фенотипа. В качестве примера можно привести ген, контролирующий группу крови системы АВО. Данная система имеет три аллеля: О, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Это классический пример нормальной изменчивости у человека. Генетические полиморфизмы у человека встречаются гораздо чаще, чем мутации. Частота мутаций даже наиболее распространенных заболеваний — муковисцидоза, фенилкетонурии, гемофилии, миопатии Дюшена, нейрофиброматоза — составляет не более 1\%, в то время как генетические полиморфизмы, охватывающие значительную часть популяции, встречаются с частотой 1-2\%. Отличие мутаций и генетических полиморфизмов носит скорее количественный, чем качественный характер. Генетические полиморфизмы, как правило, не ведут к нарушению генной активности, а мутации в большинстве своем являются источниками разнообразной наследственной патологии. В то же время не следует забывать, что генетические полиморфизмы не всегда нейтральны и безвредны. Они могут приводить к изменению генетического кода и тем самым вызывать замену одной аминокислоты на другую. А это, в свою очередь, приведет к неправильному и неполноценному функционированию ряда наследственных структур, вызывая тем самым определенную предрасположенность к различным мультифакториальным заболеваниям.
Другим классом наследственных заболеваний являются хромосомные болезни, которые вызываются геномными и хромосомными мутациями. Отличие первых от вторых состоит в том, что геномные мутации — это изменение числа отдельных хромосом (анеуплоидии) или целого хромосомного набора (полиплоидии), а хромосомные мутации — нарушение структуры самой хромосомы. Более подробная характеристика этой группы наследственных заболеваний будет приведена в главе 3, раздел «Хромосомные болезни».
Учитывая сложную природу наследственной патологии, до сих пор не удалось выработать единую унифицированную классификацию наследственных заболеваний и врожденных пороков развития, потому как многое зависит от того, что следует положить в основу классификации. Первые классификации наследственной патологии опирались в основном на клинические особенности наследственных болезней.
В основе клинической классификации болезней лежат органный и системный принципы. Выделяют болезни нервно-мышечные,
психические, опорно-двигательного аппарата, органов дыхательной системы, зубочелюстной системы, крови и т.д. Однако следует сказать об условности такого деления, поскольку при большинстве наследственных заболеваний имеется сочетание поражения нескольких органов и систем. Если же использовать общность патогенетических механизмов, то разные заболевания могут попасть в одну и ту же клиническую группу. К тому же необходимо четко различать понятия врожденной и наследственной патологии и так называемые семейные болезни. К врожденной патологии относятся не только наследственные болезни, но и любые болезни и аномалии, проявляющиеся при рождении. К врожденным аномалиям относятся, например, пороки лицевого черепа (расщелины губы и нёба), скелета рук (полидактилия, синдактилия), некоторые пороки сердца и внутренних органов. Причиной этих аномалий могут быть патологические мутантные гены, и тогда их наследование прослеживается на родословных. Однако нередко сходные пороки вызывают вредные факторы, воздействующие на плод в критические периоды развития того или иного органа. К этим факторам относятся гипоксия плода, острые авитаминозы и вирусные заболевания (краснуха, корь, грипп) матери на ранних стадиях беременности. Такие копии наследственных пороков и болезней называются фенокопиями. Фенокопии не наследуются.
Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Термин «семейная болезнь» может быть по праву отнесен к патологии, наблюдающейся у членов одной семьи, вызваемой неблагоприятными внешнесредовыми факторами (шум, вибрация, запыленность, недостаточное полноценное питание, условия проживания и т.д.). В этом случае скорее всего речь не идет о наследственной патологии. В то же время встречаются семьи, где наследственные предрасположенности чаще наблюдаются у нескольких членов одной и той же семьи и их близких и отдаленных родственников (сердечнососудистая патология, психические болезни, невынашивание беременности, аллергические и кожные заболевания, нервно-мышечная патология).
В настоящее время создать удовлетворяющую всех специалистов, медиков и генетиков, унифицированную классификацию наследственных заболеваний, о которой мечтал в свое время выдающийся отечественный генетик и невропатолог С.Н. Давиденков, по принципу «не система фенотипов, а система генов», не так легко. Для
того чтобы создать более или менее объективную классификацию наследственной патологии, следует учесть наиболее характерные особенности наследственных заболеваний. В первую очередь необходимо иметь в виду проблему генетической гетерогенности наследственных болезней, на которую впервые указал в 30-е годы прошлого столетия С.Н. Давиденков. Реальные результаты при исследовании генетической гетерогенности появились с введением в научную практику методов молекулярно-биологического и молекулярно-генетического анализа. Из генетики человека известно, что одно и то же заболевание может вызываться мутациями в разных генах (локусная гетерогенность) ; в то же время разные мутации в одном и том же гене иногда могут приводить к различным генетическим заболеваниям (аллельная гетерогенность). В качестве примера можно привести болезнь Кеннеди (нейродегенеративное заболевание) и синдром тестикулярной феминизации, вызываемых мутацией одного и того же гена, расположенного на Х-хромосоме. Или другой пример, относящийся тоже к Х-хромосоме. Самый большой ген у человека — дистрофин расположен на той же самой хромосоме, мутация которого приводит либо к злокачественной форме миопатии Дюшена, либо к доброкачественной форме Беккера.
Обобщая опыт предыдущих исследователей и суммируя многочисленные литературные данные по созданию классификации наследственных болезней в настоящее время, можно было бы использовать примерную рабочую классификацию наследственных заболеваний, предложенную В.И. Ивановым (Иванов В.И., 2006) с незначительными дополнениями, выделив в ней следующие группы:
1. Моногенные (менделирующие) болезни, вызываемые мутацией одного гена, доля которых от всех наследственных болезней составляет 2-4\%.
2. Хромосомные болезни (синдромы) , возникающие в результате нарушения числа или структуры хромосом, общий объем которых от всех наследственных болезней не превышает 1\%.
3. Мультифакториальные (полигенные) болезни, которые возникают в результате взаимодействия системы полигенов и внешнесредовых факторов. По мнению В.И. Иванова (Иванов В.И., 2006), в эту же группу с полным основанием следует отнести болезни соматических клеток (опухоли) и заболевания, возникающие в связи с процессами старения организма. Общий вклад этой группы заболеваний в наследственную патологию самый большой и равняется 92-94\%.
4. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни импринтинга) возникают в результате мутации митохондриальной ДНК (мтДНК), наследуются по материнской линии. Болезни импринтинга — болезни, возникающие в результате наследования от обоих родителей идентичных генов, которые несут специфические особенности пола родителей. Общий объем этой группы от всех наследственный заболеваний не превышает 1\%.
5. Болезни генетической несовместимости матери и плода возникают в результате иммунологической реакции организма матери на антиген плода. Объем от всех наследственных болезней также не превышает 1\%.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что большой вклад в разработку общих принципов классификации наследственных болезней человека внес Н.П. Бочков, используя в своих работах этиологический (генетический) и органо-системный принципы (Бочков Н.П., 1997; Бочков Н.П. и соавт., 2001; Бочков Н.П., 2004).