Развитие и прорезывание зубов оказывает большое влияние на полость рта и соседние органы. Уже на первом году жизни вследствие развития альвеолярных отростков увеличивается высота верхней и нижней челюстей, происходит рост верхнечелюстных пазух. Это приводит к возрастанию вертикального размера полости рта и всего лица. Развитие постоянных зубов способствует росту челюстей и лица в сагитальном направлении, благодаря чему формируется лицевой профиль. После 15 лет, когда завершается в основном прорезывание постоянных зубов, рост лица в сагиттальном направлении и в высоту значительно уменьшается.
Развитие зубов протекает в несколько стадий, которые легко распознаются на микроскопическом уровне, поэтому стадии одонтогенеза традиционно описываются в классических терминах гистологической картины зубов. Эти стадии развития зубов (от ранних до поздних) именуются как пластинка, почка, мешочек (чашечка) и колокольчик. Недавние успехи, достигнутые в понимании молекулярных механизмов, управляющих ростом зубов, привели к появлению новой терминологии, которая описывает четыре стадии развития зубов: инициация, морфогенез, клеточная или цитодифференциация и аппозиция матрикса (рис. 1.3).
Зубная пластинка представляет собой первый морфологический знак начала развития зубов и становится заметной примерно на 5-й неделе внутриутробного развития человека. На этой стадии клетки дентального эпителия и подлежащей эктомезенхимы делятся с разной скоростью (последние быстрее). Индуктивное влияние зубной пластинки, предопределяющее судьбу подлежащей эктомезенхимы, было подтверждено несколькими исследователями.
Стадия почки характеризуется непрерывным ростом клеток зубной пластинки и эктомезенхимы. Эктомезенхима уплотняется и формирует зубной бугорок (сосочек). На этой стадии индуктивный или зубообразующий потенциал передается с зубного эпителия на зубной бугорок. Переход из стадии почки в стадию мешочка представляет собой важный этап в развитии зубов, поскольку именно на этом этапе начинает формироваться коронка. Зубная почка принимает форму мешочка (чашечки), окруженного зубным бугорком. Эктодермальный компартмент будущего зуба называется дентальным или эмалевым органом. Эмалевый орган и зубной бугорок инкапсулируются в другом слое мезенхимных клеток, так называемом зубном фолликуле, который отделяет их от других соединительных тканей в челюсти. Кластер клеток, называемый эмалевым узелком, представляет собой важный организующий центр в пределах зубного органа, который особенно важен для формирования бугорков коронки зуба. Эмалевый узелок экспрессирует уникальный набор сигнальных молекул, определяющих форму коронки и дальнейшее развитие зубного бугорка. Аналогично судьбе сигнальных центров в других организующих тканях, например в почках конечностей, эмалевый бугорок подвергается запрограммированной гибели (апоптоз) после того как завершится формирование бугорков коронки на раннем этапе колокольчика.
Позднее зубной орган принимает форму колокольчика, поскольку клетки продолжают делиться, но с разной скоростью. Единственный слой кубовидных клеток, называемых внешним или наружным зубным эпителием, выстилает периферию зубного органа, а клетки, граничащие с зубным бугорком, которые имеют вид столбиков (призм), формируют внутренний зубной эпителий. Внутренний зубной эпителий дает начало так называемым амелобластам, клеткам, ответственным за образование эмали. Клетки, расположенные в центре зубного органа, вырабатывают довольно много гликозаминогликанов, которые обладают способностью обособлять жидкости
Рис. 1.3. Сигнальные события при развитии зуба. Схематическое описание диффузионных сигналов и факторов транскрипции, вовлеченных во взаимодействия между эпителием и мезенхимой во время развития зубов у мыши. Факторы роста и морфогены, задействованные в этих процессах, это костные морфогенетические протеины (BMP) , факторы роста фибробластов (FGF), акустический еж (SHH) и белок Wingless (WNT). В онтогенезе задействованы многие виды молекул. У человека мутации в генах PITX2, SHH, MSX1 и PAX9 приводят к развитию синдрома Ригера , единственного центрального резца верхней челюсти, агенезии премоляров/третьего моляра и молярной олигодентии соответственно
и факторы роста, ведущие к его экспансии. Эта сеть звездообразных клеток называется звездчатым ретикулумом. Между звездчатым ретикулумом и внутренним зубным эпителием расположен тонкий слой уплощенных клеток, носящий название промежуточного слоя и экспрессирующий высокий уровень щелочной фосфатазы. Считается, что этот промежуточный слой влияет на биологическую минерализацию эмали. В области апикального конца зубного органа внутренний и наружный слои зубного эпителия сливаются, образуя соединение, которое называется цервикальной петлей.
На ранней стадии колокольчика каждый слой зубного органа, повидимому, выполняет специальные функции и осуществляет обмен молекулярной информации, что ведет к дифференциации клеток на поздней стадии колокольчика. Зубная пластинка, соединяющая зубной орган с оральным эпителием, на поздней стадии колокольчика постепенно распадается. В области будущего острия коронки зуба клетки внутреннего зубного эпителия перестают делиться и принимают столбчатую (призматическую) форму. Наиболее периферийные клетки зубного бугорка организуются вдоль базальной мембраны и дифференцируются в одонтобласты, т.е. в дентинообразующие клетки. В это время зубной бугорок становится пульпой зуба. После того как будет накоплен первый слой предентинового матрикса, клетки внутреннего зубного эпителия дифференцируются в амелобласты или эмалеобразующие клетки. По мере накопления эмали над дентиновым матриксом амелобласты отступают к наружной поверхности коронки и, по-видимому, подвергаются запрограммированному апоптозу. В отличие от этого одонтобласты выстилают внутреннюю поверхность дентина и сохраняют метаболическую активность на всем протяжении жизни зуба. Затем происходит образование корня, связанное с тем, что клетки эпителия пролиферируют в апикальном направлении и оказывают влияние на дифференциацию одонтобластов из зубного бугорка и цементобластов из фолликулярной мезенхимы. Это ведет к накоплению корневого дентина и цемента соответственно. В зубах с несколькими корнями одни части оболочки корней растут быстрее других, что приводит к образованию языкоподобных выростов. Когда выросты (два в двухкорневых и три в трехкорневых зубах) входят в соприкосновение друг с другом, устанавливается положение развилки корня. Зубной фолликул, дающий начало компонентам периодонта (периодонтальные связующие фибробласты, альвеолярный костный отросток зубной впадины и цемент), также играет важную роль в прорезывании зубов, обозначающем последнюю стадию одонтогенеза.
Резюмируя, можно сказать, что развитие зубов регулируется ограниченными во времени и пространстве реципрокными взаимодействиями между эпителиальным и мезенхимным компартментами, и потенциал, доминирующий в развитии зубов, перемещается то из эпителия в мезенхиму, то из мезенхимы в эпителий.
В последние годы достигнут большой прогресс в понимании молекулярных механизмов, определяющих место инициации зуба.
Рисунке 1.3 показано, что в мезенхиме первой жаберной дуги экспрессируется много факторов транскрипции, сигнальных молекул (факторов роста и их рецепторов), а также молекул внеклеточного матрикса. Разные линии данных свидетельствуют о том, что в развитии зубов рекурсивно используются синергические и антагонистические взаимодействия сигнальных молекул.
Эмаль. Эмаль — это самая твердая обызвествленная структура в организме позвоночных, покрывающая коронки зубов. Толщина эмали варьирует от 2 до 3 мм в самых массивных частях бугорков коронки зуба до ножевого острия на границе с дентином. Поскольку эмаль это бесклеточная структура, она безжизненна, если не принимать во внимание поверхностную реминерализацию. Поверхностная реминерализация представляет собой результат ионообмена минералов на поверхности эмали. Цвет эмали меняется в диапазоне от прозрачного до желтовато-серого, но в большинстве случаев визуально воспринимаемая окраска покрытых эмалью коронок определяется дентином, просвечивающим через эмаль. Зубы с тонким слоем эмали выглядят желтоватыми, что отражает цвет дентина. Такое явление более характерно для лиц азиатского происхождения.
Процесс формирования эмали концептуально можно описать тремя фазами. Первая, секреторная, фаза характеризуется накоплением органического матрикса в амелобластах. На этой стадии такие клетки называются пресекреторными и секреторными амелобластами. Это вытянутые в длину клетки, в которых можно увидеть полярность ядер и секреторные органеллы. Во второй фазе (фазе минерализации) происходит так называемая нуклеация или образование кристаллов. По мере роста кристаллов процесс переходит в третью и последнюю стадию — созревание матрикса эмали. На этой стадии органический матрикс (особенно амелогенины) разрушается протеазами. Продукты распада амелогенинов реабсорбируются амелобластами.
Основные классы белков в матриксе эмали это амелогенин, амелобластин, эмаль, туфтелин, металлопротеиназа под названием энамелисин (MMP-20), сериновая протеиназа под названием сериновая протеиназа 1 матрикса эмали (EMPSP1) и следовые количества дентинового сиалофосфопротеина (DSPP). Пороки развития эмали часто связаны с мутациями генов, кодирующих эти матричные белки (по крайней мере, некоторые из них).
Основные компоненты эмали — это призмы, оболочки призм и межпризменное вещество. Призмы зубной эмали состоят из органических частиц, вокруг которых нарастают кристаллы апатитов. Каждая призма окружена оболочкой, которая обызвествляется в меньшей степени, чем собственно призма. Природа межпризменной структуры не очень понятна, хотя хорошо известно, что этот компонент эмали облегчает распространение кариеса на дентин.
Под эмалью находится толстый слой дентина и мягкий центральный стержень зуба — камера пульпы.
Дентин. Дентин составляет большую часть массы зуба. Это живая ткань, обладающая многими физическими и химическими свойствами кости. Дентин имеет желтый цвет и гораздо более хрупок по сравнению с эмалью. Процесс образования дентина по существу не отличается от процессов образования других твердых соединительных тканей в организме, например зубного цемента и кости. Основным условием для этого является наличие высокоспециализированных клеток, синтезирующих и секретирующих высокоспециализированный органический матрикс, способный интегрировать биологический апатит и другие минералы. Еще одним условием формирования дентина является хорошее кровоснабжение и высокий уровень фермента щелочной фосфатазы. Дентинообразующие клетки, или одонтобласты, начинают секретировать внеклеточный матрикс (ECM) предентина. Они отступают в направлении пульпы, но сохраняют связь с матриксом, который формируется клеточными расширениями, так называемыми одонтобластными отростками. Органический матрикс предентина превращается в минерализованный слой дентина в результате очень сложного процесса, который начинается на некотором расстоянии от тел одонтобластных клеток. Самый наружный слой дентина, образующийся первым, представляет собой зрелый дентин, а остальная его часть называется околопульпарным дентином.
Органическая часть дентина представлена белками, протеогликанами, липидами, различными факторами роста и водой. В составе белков преобладает коллаген, который придает фиброзному матриксу способность накапливать кристаллы углекислого апатита. Коллаген, присутствующий в дентине, это прежде всего коллаген I типа. Кроме того, здесь можно обнаружить следовые количества коллагена V типа и небольшое количество тримера коллагена I типа. Важность коллагена I типа как ключевого структурного компонента
дентинового матрикса иллюстрируется наследственным заболеванием дентина, так называемым несовершенным дентиногенезом (DGI), который будет подробно обсужден далее.
Важный класс белков дентинового матрикса представляют неколлагеновые протеины (NCP). Дентиноспецифичные NCP — это дентиновые фосфопротеины (DPP), или фосфофорины, и дентиновый сиалопротеин (DSP). После коллагена I типа DPP это следующий по содержанию в дентиновом матриксе белок, на долю которого приходится почти 50\% ECM дентина. Типичный DPP представляет собой полиионную макромолекулу с большим содержанием фосфосерина и аспарагиновой кислоты. Высокое сродство с коллагеном I типа и кальцием делает его несомненным кандидатом на роль пускового фактора в минерализации дентина. Содержание DSP в дентиновом матриксе составляет 5-8\% и он относительно богат сиаловой кислотой и углеводами. Его роль в минерализации дентина в настоящее время не вполне ясна. Ранее считалось, что DSP и DPP — это два независимых белка, кодируемых разными генами. Сейчас установлено, что эти белки представляют собой специфические продукты расщепления более крупного протеина предшественника, который транслируется из единого большого транскрипта. Этот общий ген, кодирующий как DSP, так и DPP, получил название гена дентинового сиалофосфопротеина (DSPP).
Значение DSPP в образовании дентина было недавно подчеркнуто тем открытием, что мутации этого гена ответственны за основные дефекты дентина, наблюдаемые при несовершенном дентиногенезе (DGI). Локус DGI картирован в регионе q13-21 четвертой хромосомы человека, там же, где и несколько других генов ECM дентина. Вторая категория NCP со способностью связывать кальций классифицирована как минерализующие белки с тканевой специфичностью, поскольку они обнаруживаются во всех обызвествленных соединительных тканях, т.е. в дентине, кости и зубном цементе. К этой группе белков относятся остеокальцин (OC) и костный сиалопротеин (BSP). Богатый серином фосфопротеин, так называемый протеин 1 дентинового матрикса (Dmp-1), экспрессия которого изначально считалась ограниченной только одонтобластами; позднее был обнаружен также в остеобластах и цементобластах, а также в клетках головного мозга. Другими NCP этой группы являются остеопонтин (OP) и остеонектин (SPARC). Четвертая категория NCP дентина не экспрессируется в одонтобластах, а синтезируется, прежде всего в печени, откуда и
попадает в системный кровоток. Примером сывороточного протеина является α2HS-гликопротеин. Диффузионные факторы роста, которые выглядят изолированными в дентиновом матриксе, составляют пятую группу NCP дентина. Эта группа включает костные морфогенетические протеины (BMP), инсулиноподобные факторы роста (IGF) и трансформирующий β-фактор роста (TGF-β).
Цемент. Цемент по строению сходен с костной тканью и является наименее менерализованной твердой тканью зуба. Это обызвествленная ткань мезодермального происхождения. Цемент, покрывающий апикальную треть корня, содержит живые клетки (цементоциты), в то время как остальные две трети цемента бесклеточны. Цемент подвержен рассасыванию в меньшей степени, чем кость, и этот факт, несомненно, связан с его ролью в фиксации зубов и с их способностью прорезываться через кость.
Пульпа. Пульпа зуба заполняет пульпарную камеру в ее коронковом и корневом отделах. Пульпа осуществляет питание дентина, обеспечивает чувствительность зуба, выполняет защитные функции. Резцовая, или окклюзионная, поверхность камеры пульпы является ее крышей. Выступы медиальной и дистальной частей пульпы называются рогами пульпы. Апикальная поверхность камеры пульпы называется ее дном и служит зоной прохода нервов и кровеносных сосудов в корневые каналы. В пульпе можно найти кровеносные и лимфатические сосуды, а также сенсорные и моторные нервы. Единственная сенсорная функция пульпы — это способность передавать боль. Масса пульпы представляет собой рыхлую соединительную ткань, содержащую многие типы клеток, в том числе фибробласты и одонтобласты. Соматические стволовые клетки из пульпы молочных моляров после трансплантации in vivo способны регенерировать разные ткани.