Системы иммунитета организма характеризуются реакциями гиперчувствительности четырех типов: I тип (немедленный), II и III типы, IV тип (замедленный). Первые три типа реакций имеют гуморальный характер (обеспечиваются антителами), и первое поступление антигена приводит к каскадной активации систем иммунитета. Последний IV тип имеет клеточный характер.
Реакции немедленного I типа
Реакции немедленного I типа сопровождают процесс воспаления и обычно протекают без грубых структурных и функциональных нарушений (носят транзиторный характер). Первое поступление антигена активирует иммунитет, приводит к синтезу IgE. Затем эти антитела (реагины) фиксируются на поверхности клеточной мембраны базофилов ткани (и крови), так как они имеют высокое сродство (аффинность) к Fc-рецепторам тучных клеток. Этот синтез длится 1 нед и дольше.
При повторном попадании того же антигена он снова взаимодействует с IgE, что вызывает дегрануляцию цитоплазмы базофилов ткани и крови, в ходе которой из нее выходят медиаторы (гистамин и ферменты), участвующие в синтезе брадикинина и лейкотриенов, которые вызывают вазодилатацию, увеличивают сосудистую проницаемость и сокращают гладкую мускулатуру. При этом базофилы выделяют хемотаксические факторы для привлечения нейтрофилов и эозинофилов и активируют свертывание крови и систему комплемента, что ведет к дополнительной дегрануляции.
Реакции II типа
Реакции II типа характеризуются выработкой и взаимодействием антител с антигенами на поверхности клеток-мишеней, что приводит к их разрушению. При этом антиген может быть внешним (например, лекарство, которое при соединении с белком клеточной мембраны стимулирует иммунный ответ) либо собственным, который ошибочно распознается как чужеродный антиген (по неизвестным причинам) и обусловливает цитотоксический эффект Т-клеток или опосредованный белками и факторами комплемента лизис клетокмишеней. Во втором случае это является причиной аутоиммунного заболевания.
Реакции этого типа происходят в организме при контактах с антигенами групп крови, клетками и тканями при трансплантации и во время беременности. В ходе этих реакций образующиеся антитела могут повреждать клетки и ткани в результате активации комплемента, а также путем связывания и активации эффекторных клеток, несущих рецепторы Fc-гамма (как и в случае реакций I типа). Например, такие антитела против собственных нейтрофилов и лимфоцитов производятся при тромбоцитопении и системной красной волчанке, против тромбоцитов — при тромбоцитопенической пурпуре.
Материнские антитела к антигенам крови плода, проходя через плаценту, разрушают эритроциты, вызывая гемолитическую болезнь новорожденных. Среди гемолитических анемий выделены типа типа, вызванные тепловыми и холодовыми аутоантителами (соответственно t 37 °С и ниже), а также антителами, образующимися в ответ на введение лекарственных препаратов.
При беременности в реакциях этого типа часто участвует антиген резус D (RhD). Если при резус-конфликте (мать имеет Rh+, у ребенка Rh-) во время первой беременности ребенок, как правило, здоров, то при повторных беременностях риск гемолитической болезни резко возрастает. Повреждения тканей могут быть вызваны аутоантителами к базальным мембранам при нефрите или синдроме Гудпасчера, к молекулам межклеточной адгезии при пузырчатке, к рецепторам ацетилхолина на мембранах мышц при миастении.
Реакции III типа
При реакциях III типа в тканях происходит накопление иммунных комплексов, что ведет к активации белков и факторов комплемента, сопровождается повреждением тканей и развитием острого воспаления, т.е. обусловливает развитие иммунокомплексного заболевания. Болезни иммунных комплексов развиваются при затяжном инфицировании или аутоиммунных заболеваниях. Они имеют системный характер, если вызываются циркулирующими в крови антителами (например, сывороточная болезнь), или локальный характер, когда иммунный комплекс формируется в месте поступления антигена (например, феномен Артюса). При этом система комплемента способствует разрыву связей между антигеном и антителом, что поддерживает нахождение комплекса в растворенном состоянии. Если при недостаточности комплемента образуются слабые связи (слабые
комплексы), то комплексы откладываются в тканях, особенно в почечных клубочках. При сывороточной болезни они откладываются в стенках сосудов, нарушают их проницаемость, вызывают воспаление, артроз или гломерулонефрит.
Болезни иммунных комплексов связаны с:
• персистенцией инфекции (сочетание хронической инфекции со слабым гуморальным ответом); примеры: проказа, малярия, геморрагическая лихорадка денге, вирусный гепатит, стафилококковый эндокардит;
• аутоиммунными заболеваниями, в ходе которых поражается («устает») система, ответственная за удаление комплексов (мононуклеарные фагоциты, эритроциты и комплемент), и в результате они начинают откладываться в тканях; примеры: ревматоидный артрит, системная красная волчанка и полимиозит;
• вдыханием антигенного материала, включающего компоненты актиномицетов, антигенов растительного (заплесневевшее сено), животного и другого происхождения.
В результате развиваются воспаление, аллергический альвеолит и фиброз — эти реакции могут протекать совместно с реакциями немедленного типа, обусловливая такую патологию, как «легкое фермера» или «легкое голубевода».
Безусловно, что сюда же следует отнести другие классы профессиональных заболеваний, например силикоз.
Реакции замедленного IV типа
У реакций этого типа клеточный характер. В данном случае при первом поступлении антигена происходит накопление сенсибилизированных Т-клеток, тогда как повторное поступление антигена приводит к образованию цитотоксических Т-клеток (рис. 55). Эти клетки способствуют выработке Т-хелперными клетками белков CD4 (кластер дифференциации). Эти белки обусловливают лизис чужеродных клеток (например, путем перфорации мембраны при освобождении белка-перфорина) либо вызывают их апоптоз. Прямая цитотоксичность T-клеток играет важную роль в иммунном ответе на действие клеток, несущих чужеродные антигены или инфицированных вирусом, опухолевых или пересаженных клеток. Эти реакции вызываются сенсибилизированными антигенами T-клеток, которые могут проявить свой цитотоксический эффект непосредственно или через секрецию цитокинов, приводящих к
воспалению, активации и привлечению макрофагов, что дополнительно усиливает воспаление.
В реакциях замедленного типа участвуют не антитела, а сами клетки. Механизм непосредственного действия наблюдается при ряде аутоиммунных болезней, контактном дерматите, в ходе иммунного ответа на влияние опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусом, пересаженных клеток, а также клеток, несущих чужеродные антигены. Обычно эти реакции возникают через 24-72 ч после введения антигена сенсибилизированному человеку, что отличает их от реакций немедленного типа, которые развиваются в пределах нескольких минут. При первом поступлении антигена происходит первичное накопление сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Повторное введение антигена приводит к возникновению вторичного иммунного ответа с образованием Т-киллеров, обусловливающих последующее гранулематозное воспаление и казеозный некроз.
Выделяют три типа реакции гиперчувствительности замедленного типа.
• Контактная реакция, когда нанесенный на кожу гаптен поглощается клетками Лангерганса, которые презентируют его антигенспе-
Рис. 55. Инициация иммунного ответа цитотоксической Т-клеткой (по Ройту А. и соавт., 2000)
цифичным Т-клеткам и вместе с кератиноцитами и макрофагами участвуют в этой реакции.
• Туберкулиновая реакция — диагностическая проба на присутствие в организме разных инфекционных агентов.
• Гранулематозная реакция. В этом случае возникает опосредованный Т-клетками баланс между иммунитетом к нерастворимому антигену и повреждением ткани. Гранулематозная реакция — это персистенция антигена, приводящая к дифференцировке макрофагов в эпителиальные клетки и их слиянию в гигантские клетки. Формирование гранулем также зависит от ФНО. Примером реакции служит туберкулоидная форма проказы (лепра). Имеется множество примеров заболеваний человека, связанных с реакциями гиперчувствительности замедленного типа. Их причины: возбудители широко распространенных инфекций, лепры, туберкулеза и шистосомоза (черви), микобактерии, простейшие.
Вместе с тем, до сих пор не установлены причины таких заболеваний, как саркоидоз и болезнь Крона, при которых также наблюдаются реакции замедленного типа. Полагают, что в случае саркоидоза это результат накопления в тканях активированных макрофагов с последующим гранулематозом и фиброзом лимфоидной ткани и лимфоузлов, а в случае болезни Крона — это хроническое воспаление подвздошной и толстой кишок вследствие скопления в них макрофагов и лимфоцитов, что обусловливает сужение просвета кишечника и образование свищей в прилегающих тканях и органах.
Аллергические и атопические заболевания
Понятия аллергические и атопические заболевания часто путают. В патогенезе аллергических заболеваний играют роль реакции гиперчувствительности немедленного типа, тогда как в основе атопических заболеваний лежат реакции замедленного типа.
Аллерген — это антиген или участник иммунной реакции. Действие аллергенов внешней среды может проявиться покраснением кожи и даже появлением на ней волдырей.
Атопия — это реакция (заболевание) с участием аллергенов внешней среды. Следует отметить, что контакт с антигеном (аллергеном) приводит к образованию IgE у всех людей, тогда как атопическое заболевание возникает лишь у немногих.
В разных странах атопическими заболеваниями страдают 10-20\% населения. К атопическим заболеваниям относятся: бронхиальная
астма, астматические бронхиты, сенная лихорадка, крапивница, непереносимость некоторых продуктов питания (в том числе пищевые аллергии). Как правило, эти заболевания проявляются как семейные формы.
В патогенезе атопических заболеваний важную роль играет наследственная предрасположенность, в частности наследование генов ГКГ. При этом возможно, что экспрессия генов предрасположенности (включая гены ГКГ) сочетается с повышенной способностью В-клеток секретировать IgE при контакте с аллергенами.
Кроме того, тяжесть атопического заболевания зависит от дозы, пути введения и продолжительности контакта с аллергеном, характера питания, хронического инфицирования, вирусных инфекций, применения лекарственных средств и наличия сопутствующих заболеваний. Вместе с тем, идентификация признаков аллергии у родителей ребенка с атопическим заболеванием является фактором риска развития у потомства этого заболевания. В частности, если аллергией страдают оба родителя, то риск для ребенка равен 50\%, если один из родителей, то 30\%.