Наследование нормальных и патологических признаков организма, генетическая изменчивость которых очевидна, нельзя объяснить с помощью только моногенного варианта, но даже при моногенном наследовании невозможно с уверенностью сказать, что анализируемый ген будет единственной причиной признака или фенотипа, поскольку один и тот же признак (фенотип) может быть обусловлен мутациями в разных генах или генокопированием (см. главы 4, 5 и 21).
К таким труднообъяснимым вариантам наследования генов и признаков относятся не только редкие качественные отклонения от нормы, но и широко распространенные заболевания неинфекционной природы, а также ряд ВПР.
Среди них: необычные рост, масса и пропорции тела, черты и выражение лица, цвет (окраска) кожных покровов, давление крови, неспецифическая УО или ее противоположность — высокоразвитый интеллект (или даже гениальность), относительно большая по сравнению с обычной продолжительность жизни и так называемое практическое здоровье человека.
В середине XX в. было показано, что такие признаки обусловлены суммарным (аддитивным) действием генетических средовых факторов, и по этой причине их стали называть мультифакториальными. Были выделены три группы мультифакториальных признаков.
• Признаки, характеризующиеся постоянными различиями. Сюда относятся экстремальные варианты распределения признаков, т.е. выходящие за пределы границ нормы, характеризующие эти показатели (пределы гауссова распределения). При этом учитываются отклонения от средних значений более чем на две стандартные ошибки (ниже нижней или выше верхней границы нормы). Если большинство различий в количественных признаках (например, рост или масса тела) имеют нормальное распределение (гауссова кривая с одной вершиной или модой), и это
относится к 94\% всех различий, то меньшая доля различий (6\%) относится к признакам, характеризующимся постоянными количественными отклонениями, выходящими за переделы нижней и верхней границ нормы или находящимся на грани крайних нормальных значений.
• ВПР. Сюда относятся пороки развития, сопровождающиеся грубыми морфофункциональными изменениями: аномалад Пьера- Робена (расщелина нёба, микрогнатия, глоссоптоз, лучелоктевой синостоз), атрезия пищевода, болезнь Гиршпрунга, «заячья губа» и «волчья пасть», врожденный пилоростеноз, врожденный вывих бедра, врожденные косолапость и плоскостопие, пороки невральной трубки (spina bifida, анэнцефалия), пороки сердца и магистральных сосудов, пороки развития почек, гипоспадия, эписпадия, неклассифицированные комплексы МВПР, синдром Клиппеля-Фейла (аномалии развития шейных позвонков) и др.
• Хронические широко распространенные заболевания неинфекционной природы или собственно МФЗ. Сюда относятся: артериальная (эссенциальная) гипертензия, БА, ишемическая болезнь сердца, многие формы рака, псориаз, ревматизм, сахарный диабет I типа, шизофрения и маниакально-депрессивный психоз, ЯБЖиДК и др. На их долю приходится 94-96\% всей хронической неинфекционной патологии.
Таким образом, в основе любого мультифакториального признака и заболевания лежат несколько причин. При этом индивидуальный вклад каждой причины в проявление болезни может быть незначительным, и только их суммарный вклад ведет к развитию заболевания.
При многих МФЗ патогенетический механизм может быть запущен несколькими способами: либо одной причиной, либо комбинацией из нескольких причин, которые могут быть чисто генетическими (например, один или несколько главных генов или весь полигенный комплекс), другие — чисто средовыми (например, химические аллергены), третьи — поведенческими (например, пристрастие к определенной пище), четвертые — социальными и/или психологическими (например, влияние родителей, школы, сослуживцев на работе).
Характеризуя генетические причины, необходимо иметь в виду, что значительное число структурных генов человека включают множественные аллели, расположенные в полиморфных генных локусах (их не менее 6 тыс.), ответственных за производство полиморфных
белковых продуктов (см. главу 5). Следовательно, поскольку число белков человеческого организма весьма велико (их 350-400 тыс., а объем их модификаций — 6 млн) должны существовать организмы с разным сочетанием белков, формирующих мультифакториальные признаки и фенотипы. Их развитие обусловлено совместным действием генетических (наследственных) и негенетических (ненаследственных) причин, на основе которых формируется наследственная предрасположенность. Поэтому МФЗ часто называют болезнями с наследственной предрасположенностью (БНП).
Наследственная предрасположенность
Наследственная предрасположенность (подверженность) — это преобладающий генетический компонент, от вклада которого зависит результат суммарного эффекта генетических и средовых факторов, обусловливающих для индивида большую или меньшую вероятность иметь (или не иметь) мультифакториальный признак, заболеть (или не заболеть) МФЗ.
Наследственная подверженность включает в себя индивидуальные и семейные составляющие части на основе неповторимой уникальности индивида (его генетической конституции), с одной стороны, и наличия у него общих генов с близкими и дальними родственниками — с другой (см. главы 4 и 18).
Порог подверженности
При превышении определенных значений предрасположенности — так называемого порога подверженности — запускается механизм развития мультифакториального заболевания.
За порогом подверженности располагаются больные лица (рис. 67). Однако физически это понятие вряд ли существует, это некая условная шкала индивидуальной восприимчивости к заболеванию, внутри которой от действия средовых факторов будет зависеть, заболеет индивид или нет.
С математической точки зрения, распределение подверженности (как гауссова кривая) имеет одну вершину (моду) и обусловлено большим количеством аддитивно (суммарно) действующих генов и факторов среды, где каждый фактор вносит свой вклад.
Из сказанного следует, что индивид с высокой подверженностью (большим генетическим компонентом) (по Фогелю Ф., Мотульски А., 1989) может не заболеть даже при благоприятных
Рис. 67. Распределение подверженности к мультифакториальному признаку и заболеванию (по Фогелю Ф., Мотульски А., 2006).
для проявления болезни условиях среды. Вместе с тем, возможна обратная ситуация.
Таким образом, отличительной особенностью мультифакториального признака и заболевания является то, что один генный локус не может быть ответственным за его развитие — это всегда результат аддитивного (суммарного) действия множества генных локусов и большого числа внешних факторов. Относительная роль каждого генетического фактора и фактора среды различна в каждом конкретном случае.