ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Прионные болезни (ПБ) — это «конформационные» болезни человека и животных. Они обусловлены нарушениями процессов формирования пространственной структуры прионных белков, приводящими к изменениям внутриклеточной и межклеточной физиологии. К «конформационным» болезням также относятся амилоидные заболевания, например болезни Альцгеймера, Паркинсона и хорея Гентингтона, при которых происходит внутри- и внеклеточное накопление патологических фибриллярных белков.

ПБ известны давно. Первые упоминания о болезни скрэйпи у овец появились в середине XVIII в., а первые сообщения о губча-

той энцефалопатии у быков или «коровьем бешенстве», относятся к XIX в. В свою очередь, некоторые тяжелые нейродегенеративные болезни человека, такие, как болезнь куру или «смеющаяся болезнь», выделены в середине XX в. (в племени каннибалов Новой Гвинеи). Болезни Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, Крейтцфельда-Якоба, а также семейная фатальная инсомния (бессонница) впервые описаны в конце XX в.

Все известные в настоящее время ПБ человека считаются смертельными: летальный исход после их манифестации наступает спустя 6 мес-5 лет.

Как отмечено выше, ПБ делятся на спорадические (80-85\%), наследственные (около 15-20\%) и приобретенные (менее 1\%).

Инфекционность ПБ показана Р.Л. Чандлером (1961), заразившим лабораторных мышей болезнью овец скрэйпи. Позднее Д.К. Гайдушеку и соавторам (1966) удалось передать от человека к шимпанзе болезнь куру (см. ниже). Заражение человека и животных белками-прионами обычно происходит при употреблении в пищу мяса больного животного (особенно мозга) или другими путями.

Экспериментально заражение животных производится путем интраперитонеального или интрацеребрального введения здоровому животному гомогената мозга больного животного.

Этиология

ПБ развиваются в результате мутаций в гене, кодирующем экспрессию прионного белка, или при передаче патологической формы белка, находящегося в чужеродном биологическом материале, человеку при инфицировании. Во втором случае изучены пути инфицирования. Ими оказались: потребление в пищу мяса коров, страдающих бешенством, каннибализм, переливание крови, трансплантация органов и тканей, прием лекарств, содержащих гормоны человека (гипофизарный гонадотропин, соматотропин), и ятрогенный путь через недостаточно стерилизованные нейрохирургические инструменты.

При образовании новых мутаций или наследовании от предыдущих поколений уже имеющихся у человека точковых мутаций в гене PRNP характерен аутосомно-доминантный тип передачи гена, локализованного в хромосоме 20р — это 15-20\% случаев ПБ.

В больном организме запускается механизм (до периода манифестации первых признаков) синтеза патологической формы PrPSc,

кодируемой геном PRNP, который обычно производит нормальную форму PrPc, транспортируемую через аппарат Гольджи на поверхность клеточных мембран нервных клеток. При развитии патологического процесса в везикулах цитоплазмы нейронов накапливается форма PrPSc.

Всего идентифицировано около 25 точковых мутаций в гене PRNP (аллельных вариантов), приводящих к разным нозологиям ПБ. В числе мутаций гена PRNP выделены: миссценс- и нонсенсмутации кодирующей области гена и инсерции дополнительных копий октапептидкодирующих повторов проксимальной части гена. Как оказалось, основные нозологии ПБ — болезни Герстмана- Штраусслера-Шейнкера , Крейтцфельда-Якоба и фатальная семейная инсомния — относятся к аллельной серии гена PRNP.

В последние годы выделена вторая патологическая форма прионного белка — PrP27-30. Однако ее ген пока не локализован. Вместе с тем, вторая форма белка присутствует в специфических структурах пораженных клеток, называемых «прионными палочками»; морфологически и гистохимически они не отличаются от амилоидных структур, накапливаемых в нервных синапсах при развитии неврологической симптоматики и деменции.

Механизмы патогенеза

Механизмы патогенеза ПБ изучены недостаточно. Согласно концепции прионов, образование патологической формы PrPSc в первом цикле амплификации происходит на матрице PrPSc, а в последующих циклах превращению нормальной формы PrPc в патологическую форму способствует уже сформировавшаяся патологическая форма PrPSc, вызывая экпоненциальный (неконтролируемый) рост числа патологических молекул PrPSc, т.е. своеобразную цепную реакцию.

Следовательно, пусковой механизм ПБ — это момент конформации, начало которой имеет общее сходство, во-первых, с началом неконтролируемого деления клеток опухоли при ОГБ (см. главы 17 и 25), во-вторых, с началом неконтролируемого роста (экспансии) числа нуклеотидных повторов ДНК при БЭ (см. главу 27) и, в-третьих, с началом инфекционного процесса, пусть и контролируемого организмом, например, при вирусных заболеваниях.

В-четвертых, нельзя не отметить сходство феномена прионизации с появлением и последующим сохранением геномной памяти о патологической форме PrPSc, на основе которой бесконтрольно копируют-

ся новые копии PrPSc, приводя к манифестации (пороговый эффект), развитию ПБ и гибели организма.

Таким образом, ПБ, ОГБ, БЭ, БГП и инфекционный процесс имеют общие механизмы развития, связанные с началом патологического процесса в организме.

Немаловажное значение имеет отсутствие иммунного ответа на «прионную инфекцию» в случае губчатых энцефалопатий, что, скорее всего, объясняется наличием в клетках и тканях (включая Т- и В-лимфоциты) нормальной формы PrPc, а иммунные клетки организма не распознают конформационно отличающуюся от нее патологическую форму PrPSc, принимая ее за нормальную форму.

Основные признаки ПБ

Основные признаки ПБ отличаются высокой вариабельностью неврологических расстройств. Для наследственных вариантов ПБ характерно проявление признаков в возрасте 45-75 лет и быстро прогрессирующее течение, приводящее к преждевременной смерти.

Наиболее выражены: атаксия, парезы и параличи, прогрессирующая деменция, снижение остроты зрения, эпилептические приступы. Для фатальной инсомнии, кроме того, характерны: гипертермия, дезориентация в пространстве и времени, нарушение ритмов сна и бодрствования.

Оцените статью
yamedik
Добавить комментарий