Органы кроветворения и иммунной системы тесно связаны между собой общностью происхождения, строения и функции. Родоначальни- ком всех видов клеток крови и иммунной (лимфоидной) системы являются полипотентные стволовые клетки костного мозга. Стволовая клетка может делиться неограниченное число раз (стволовые клетки костного мозга обладают способностью делиться до 100 раз). Однако стволовые клетки детерминированы. Они дифференцируются лишь в определенном направлении и передают свои признаки следующим клеточным поколениям. Иными словами, детерминация обусловлена генетически.
Стволовая клетка костного мозга полипотентная, это предшественница всех клеток крови и иммунной системы. Стволовые клетки способны образовывать колонии, каждая из них является клоном, возникшим из одной клетки. Полипотентная стволовая клетка костного мозга называется колониеобразующей единицей (КОЕ). Небольшое количество колониеобразующих клеток циркулирует в крови. В костном мозге, в его гемо- цитопоэтической (миелоидной) ткани из стволовых клеток образуются клетки-предшественницы, из которых путем деления и дифференцировки образуются форменные элементы крови. Из стволовых клеток в костном мозге образуется также лимфоцитопоэтическая ткань, дающая начало популяции лимфоцитов — рабочим клеткам иммунной системы.
Кроветворение у человека начинается в конце 2-й — начале 3-й неде- ли эмбриогенеза в стенке желточного мешка (эмбриональный гемоцитопоэз), где впервые появляются кровяные островки. В этих островках из мезенхимных клеток образуются стволовые клетки, которые интраваскулярно (внутри сосудов) дифференцируются в клетки крови. После редукции желточного мешка (начиная с 7-8-й недели эмбрионального
развития) кроветворение продолжается в печени. Из стволовых клеток, поступивших в печень из сосудов (экстраваскулярно), также образуются клетки крови. Кроветворение в печени продолжается до конца внутриутробного периода.
Кроветворение в костном мозге, который закладывается на 2-м месяце эмбрионального развития, начинается на 12-й неделе эмбриогенеза и продолжается в течение всей жизни человека. Кроветворным органом у человека после его рождения является красный костный мозг.
Из стволовых клеток экстраваскулярно развиваются клетки крови — эритроциты (эритроцитопоэз), гранулоциты (гранулоцитопоэз) и тромбоциты (тромбоцитопоэз). Здесь же из стволовых клеток формируются моноциты, относящиеся к макрофагальной системе (моноцитопоэз) и клетки иммунной системы — B-лимфоциты (лимфоцитопоэз) (рис. 94). Стволовые клетки выселяются также из костного мозга в тимус, где они дифференцируются в Т-лимфоциты.
Иммунная система объединяет органы и ткани, которые обеспечивают защиту организма от генетически чужеродных клеток или веществ, поступающих извне или образующихся в организме. К органам иммунной системы (лимфоидным органам), по современным данным, относятся все органы, которые участвуют в образовании клеток, осуществляющих защитные реакции организма (лимфоциты, плазматические клетки). Иммунные органы построены из лимфоидной ткани, которая имеет ретикулярную строму. В ее петлях расположены клетки лимфоидного ряда: лимфоциты различной степени зрелости (бласты, большие, средние и малые лимфоциты), молодые и зрелые плазматические клетки (плазмобласты, плазмоциты).
К органам иммунной (лимфоидной) системы относятся костный мозг, тимус, миндалины, лимфоидные (пейеровы) бляшки тонкой кишки, одиночные лимфоидные узелки в слизистой оболочке внутренних органов (пищеварительной, дыхательной систем и мочеполового аппарата), лимфа- тические узлы (а вместе с ними и вся лимфатическая система), аппендикс, селезенка, а также отдельные лимфоциты, свободно перемещающиеся в органах и тканях в поисках чужеродных веществ.
Костный мозг, тимус, в которых из стволовых клеток дифференцируются лимфоциты, относятся к центральным органам иммунной системы, остальные являются периферическими органами иммуногенеза (рис. 95).
Стволовые клетки, поступающие из костного мозга в кровь, уже на 7-8-й неделе эмбрионального развития заселяют тимус, где из этих клеток образуются Т-лимфоциты (тимусзависимые). B-лимфоциты (бурсазависимые,
Рис. 94. Схема постэмбрионального гемоцитопоэза и лимфоцитопоэза: I — VI — стадии дифференцировки клеток и клеток лимфоидного ряда: I — IV — морфологически неидентифицируемые клетки; V — VI — морфологически
идентифицируемые клетки; КОЕ — колониеобразующие единицы; Г — гранулоциты; М — моноциты; Э — эритроциты; МГЦ — мегакариоцит; Эо — эозинофил; Гн — гранулярный нейтрофил (по Н.А. Юриной)
Рис. 95. Схема расположения центральных и периферических органов иммунной системы у человека: 1 — костный мозг; 2 — миндалины лимфоидного глоточного кольца; 3 — тимус; 4 — лимфатические узлы (подмышечные); 5 — селезенка; 6 — лимфоидная (пейерова) бляшка; 7 — аппендикс; 8 — лимфоидные узелки
не зависящие в своей дифференцировке от тимуса) развиваются из стволовых клеток в самом костном мозге, который в настоящее время рассматривается в качестве аналога бурсы (сумки) Фабрициуса (клеточного скопления в стенке клоачного отдела кишки у птиц). Обе эти популяции лимфоцитов (T- и B-лимфоциты) с током крови поступают из тимуса и костного мозга в периферические органы иммунной системы. Следует подчеркнуть, что все лимфоциты возникают из полипотентных стволовых клеток костного мозга.
Т-лимфоциты заселяют тимусзависимые зоны лимфатических узлов (паракортикальную зону), селезенки (лимфоидные периартериальные муфты). B-лимфоциты, являющиеся предшественниками антителообразующих клеток (плазматических клеток и лимфоцитов с повышенной активностью), поступают в бурсазависимые зоны лимфатических узлов (лимфоидные узелки, мякотные тяжи) и селезенки (лимфоидные узелки, кроме их периартериальной зоны).
Органы иммунной системы вырабатывают иммунокомпетентные клетки, в первую очередь лимфоциты, а также плазмоциты (плазматические клетки), включают их в иммунный процесс, распознают и уничтожают проникшие в организм или образовавшиеся в нем чужеродные веще- ства, «несущие на себе признаки генетически чужеродной информации» (Петров Р.В., 1976). При попадании в организм чужеродных веществ — антигенов — в нем образуются нейтрализующие их защитные вещества — антитела, являющиеся иммуноглобулинами (гуморальный иммунитет), или специфически реагирующие лимфоциты (клеточнозависимый иммунитет). Т-лимфоциты обеспечивают осуществление клеточного (в основном) и гуморального иммунитета. Они уничтожают чужеродные, а также измененные, погибшие собственные клетки. B-лимфоциты выполняют функции гуморального иммунитета. Производные B-лимфоцитов — плазма- тические клетки — синтезируют и выделяют в кровь, в секрет желез антитела, которые способны вступать в соединение с соответствующими антигенами и нейтрализовать их. Антитела связываются с антигенами, что дает возможность фагоцитам их поглощать.
Большинство лимфоцитов в организме рециркулируют (многократно циркулируют) между различными средами обитания: органами иммунной системы, где эти клетки образуются, лимфатическими сосуда- ми, кровью, вновь органами иммунной системы и т. д. Считают, что в костный мозг и тимус лимфоциты повторно не попадают. Из общего количества лимфоцитов, масса которых в теле взрослого человека равна примерно 1500 г (6х1012 клеток), на долю крови (вне кроветворных и
иммунных органов) приходится лишь 0,2\% (3 г), что составляет около 12х109 клеток. Остальные лимфоциты находятся в лимфоидной ткани органов иммунной системы (100 г), в костном мозге (100 г) и в тканях, включая лимфу (1300 г) (Osgood Е., 1967). В 1 мл3 лимфы грудного протока находится от 2000 до 20 000 лимфоцитов. В 1 мл3 периферической лимфы (до прохождения ее через лимфатические узлы) содержится в среднем 200 клеток.
У новорожденного общая масса лимфоцитов в среднем составляет 150 г, 0,3\% ее приходится на кровь. Затем количество лимфоцитов быстро нарастает, так что у ребенка от 6 мес до 6 лет их масса уже равна 650 г. К 15 годам она увеличивается до 1250 г. В течение всего этого времени на долю лимфоцитов крови приходится 0,2\% всей массы этих клеток иммунной системы.
Лимфоциты — подвижные округлые клетки, размеры которых варьи- руют от 8 до 18 мкм. Большинство циркулирующих лимфоцитов — это малые лимфоциты диаметром около 8 мкм. Примерно 10\% составляют средние лимфоциты диаметром 12 мкм. Большие лимфоциты (лимфобласты) диаметром около 18 мкм встречаются в центрах размножения лимфатических узлов и селезенки. В норме они не циркулируют в крови и присутствуют в лимфе. Объемы цитоплазмы и ядра малого лимфоцита примерно одинаковы. У среднего лимфоцита ободок цитоплазмы толщиной 2-3 мкм окружает крупное ядро. Малый лимфоцит является основной иммунокомпетентной клеткой. По-видимому, средний лимфоцит представляет собой начальную стадию дифференцировки B-лимфоцитов в плазматическую клетку.
Ядро лимфоцита с незначительными инвагинациями расположено в центре клетки. Преобладает конденсированный хроматин, ядрышко четко определяется при электронно-микроскопическом исследовании. Цитоплазма богата свободными рибосомами, что обусловливает ее интенсивную базофилию. В цитоплазме располагаются небольшое количество митохондрий и коротких цистерн зернистой эндоплазматической сети, слабо развитый комплекс Гольджи, в клетке имеется центросома. Примерно 10\% циркулирующих лимфоцитов имеют небольшое количество азурофильных гранул.
T- и B-лимфоциты в световом микроскопе различить невозможно. При электронной микроскопии видно, что В-лимфоциты имеют на поверхности ультрамикроскопические цитоплазматические выросты — микроворсинки с расположенными на них рецепторами (чувствительными аппаратами), распознающими антигены, вызывающие в организме
иммунные реакции — образование антител клетками лимфоидной ткани. Количество (плотность расположения) таких микроворсинок на поверхности B-клеток в 100-200 раз больше, чем на поверхности Т-лимфоцитов (рис. 96). На поверхности лимфоцитов есть специфические белки-маркеры, которые различаются у Т- и B-клеток.
Структура антител, генетические механизмы их образования и разнообразие описываются в курсах молекулярной биологии и генетики. Мы ограничимся лишь краткими сведениями, необходимыми для понимания морфофункциональной организации иммунной системы. Основное свойство клеток иммунной системы — их способность взаимодействовать с огромным количеством антигенов. В настоящее время считают, что каждый B-лимфоцит программируется в миелоидной ткани, а каждый Т-лимфоцит — в корковом веществе тимуса. В результате этого лимфоциты «индивидуально запрограммированы на взаимодействие с определенными антигенами и в этом смысле являются высоко- специализированными клетками» (Хэм А., Кормак Д., 1983). В процессе программирования на цитолемме лимфоцитов появляются белки — рецепторы, комплементарные определенному антигену. Связывание данного антигена с рецептором вызывает каскад реакций, которые приводят к пролиферации данной клетки и образованию множества потомков, реагирующих только с данным антигеном.
Рис. 96. Лимфоциты: 1 — Т-лимфоциты; 2 — В-лимфоцит
Одним из важнейших свойств иммунной системы является иммунная память. В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуются две категории клеток: эффектор- ные, которые немедленно выполняют специфическую функцию — секретируют антитела или реализуются в клеточных реакциях, и клетки памяти, которые циркулируют долго. При повторном поступлении данного антигена в организм эти клетки быстро превращаются в лимфоциты-эффекторы, которые вступают в реакцию с антигеном. При каждом делении запрограммированного лимфоцита после его встречи с антигеном количество клеток памяти увеличивается. Итак, в периферических органах иммунной системы присутствуют три функциональных типа лимфоцитов: запрограммированные Т- и B-лимфоциты, Т- и B-эффекторы, Т- и B-клет- ки памяти. На цитолемме запрограммированного B-лимфоцита имеются участки распознавания, или поверхностные рецепторы. Это встроенные в цитоплазматическую мембрану молекулы специфического иммуноглобулина, которые распознают конкретный антиген.
В результате реакции с антигеном Т-лимфоциты активируются, увеличиваются, делятся. Каждая из дочерних клеток дифференцируется в определенную субпопуляцию. Различают пять субпопуляций Т-лимфоцитов, каждая из которых обусловливает определенный ответ. Одна из них — T-клетки-киллеры (от англ. to kill — убивать). При встрече со специфической чужеродной клеткой отросток T-киллера кратковременно контактирует с цитолеммой клетки-мишени, разрушает (растворяет) ее цитолемму, что приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны клетки-мишени. В результате этого из клетки выходят ионы калия, а в клетку поступают ионы натрия и вода. Клетка набухает и лизируется. T-супрессоры подавляют иммунный ответ B-лим- фоцитов и других Т-лимфоцитов на антигены (Gershon R., 1974) с помощью выделяемых ими растворимых факторов. T-амплификаторы являются источником поддержания популяции Т-лимфоцитов, они не рециркулируют. Это короткоживущие клетки, располагающиеся в небольшом количестве в тимусе и селезенке.
Как известно, B-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток, синтезирующих и секретирующих иммуноглобулины. Однако для осуществления ответа B-лимфоцитов на антиген необходима их кооперация с T-клетками-хелперами (от англ. to help — помогать), которые выделяют T-хелперный фактор (Davies D., 1969) в ответ на связывание антигена со специфическим рецептором, встроенным в мембрану Т-лимфоцита. B-лимфоцит активируется лишь при наличии Т-хелперного
фактора. Иными словами, для осуществления иммунного ответа совершенно необходима кооперация Т- и B-лимфоцитов. Ряд исследовате- лей считают, что в этом процессе участвуют и макрофаги. Т- и B-лимфо- циты и макрофаги образуют трехклеточную систему (Петров Р.В., 1969; Barenbaum М., 1959).
Образовавшиеся в результате взаимодействия Т-лимфоцитов с антигеном T-лимфоциты-эффекторы вырабатывают и выделяют биологически активные вещества — лимфокины. Среди них имеется ряд факторов, воздействующих на макрофаги: угнетающий миграцию макрофагов, активирующий макрофаги, агрегирующий макрофаги.
Кроме того, синтезируются факторы переноса, хемотаксиса, митогенный, стимулирующий и угнетающий образование антител, спе- цифический и неспецифический факторы при взаимодействии с B- лимфоцитами, угнетающий пролиферацию клеток и др. Важную роль в противовирусной защите играет интерферон, также синтезируемый Т-лимфоцитами. Т-лимфоциты участвуют в реакциях отторжения пересаженных трансплантатов.
Т-лимфоциты богаты лизосомами, в их цитоплазме высокоактивна кислая фосфатаза, в отличие от B-лимфоцитов. Большинство Т-лимфоцитов быстро рециркулируют, но длительность жизни рециркулирующих Т-лимфоцитов достигает 4-6 мес. B-лимфоциты, в отличие от Т-лимфоцитов, рециркулируют медленнее, но продолжительность их жизни исчисляется несколькими неделями. Т-лимфоциты лишены рецепторов к комплементу и комплексу антиген-антитело, а B-лимфоциты их имеют.
В анатомии органов иммунной системы можно выделить три группы закономерностей их строения в онтогенезе. Первая группа закономерностей относится ко всем органам иммунной системы, и центральным, и периферическим. Вторая группа — только к центральным органам, третья — только к периферическим органам иммунной системы.
1. Первая закономерность у всех органов иммунной системы (первая группа) состоит в том, что рабочей паренхимой органов иммуногенеза является лимфоидная ткань.
Второй закономерностью всех органов иммунной системы является их ранняя закладка в эмбриогенезе. Так, костный мозг начинает формироваться на 4-5-й неделе эмбрионального развития, закладка тимуса происходит также на 4-5-й неделе внутриутробного развития, селезенки — на 5-6-й неделе, лимфатических узлов — на 7-8-й, нёбных и глоточных миндалин — на 9-14-й, лимфоидных бляшек тонкой кишки и лимфоидных узелков червеобразного отростка — на 14-16-й, одиночных
лимфоидных узелков слизистых оболочек внутренних органов — на 16- 18-й, язычной миндалины — на 24-25-й, трубных миндалин — на 28-32- й неделе.
Третьей закономерностью всех органов иммунной системы является их морфологическая сформированность и функциональная зрелость к моменту рождения. Так, красный костный мозг, содержащий стволовые клетки, миелоидную и лимфоидную ткани, к моменту рождения занимает все костномозговые полости. Тимус новорожденного имеет такую же относительную массу, как у детей и подростков, и составляет 0,3\% массы тела. Лимфоидные узелки в периферических лимфоидных органах (нёб- ные миндалины, аппендикс), отмеченные у плодов последних месяцев развития, также являются признаком зрелости органов иммуногенеза.
Четвертая закономерность органов иммунной системы состоит в том, что все они достигают максимального развития (в количественном отношении — масса, размеры, число лимфоидных узелков, наличие в них центров размножения) в детском возрасте и у подростков.
Наконец, пятой закономерностью всех органов иммунной системы является их относительно ранняя возрастная инволюция. Начиная с подросткового, юношеского и даже детского возраста как в центральных, так и в периферических органах иммунной системы постепенно уменьшается количество лимфоидных узелков, в них исчезают центры размножения, уменьшается общее количество лимфоидной ткани. На месте лимфоидной ткани появляется жировая ткань, которая как бы вытесняет, замещает лимфоидную паренхиму. В этих органах по мере увеличения возраста человека разрастается соединительная ткань.
2. Вторая группа закономерностей относится только к центральным органам иммунной системы. Первой закономерностью в этой группе является расположение центральных органов иммунной системы в хорошо защищенных от внешних воздействий местах. Так, костный мозг находится в костномозговых полостях, тимус — в грудной полости позади широкой и прочной грудины. Вторая закономерность состоит в том, что в центральных органах иммунной системы лимфоидная ткань находится в своеобразном микроокружении. В костном мозге такой средой является миелоидная ткань, в тимусе — эпителиальная ткань (эпителиоретикулоциты).
3. Третья группа закономерностей относится только к периферическим органам иммунной системы. Первой закономерностью строения периферических органов иммунной системы является их расположение на путях возможного внедрения в организм генетически чужеродных веществ или на путях следования таких веществ, образовавшихся в самом
организме. Миндалины, образующие глоточное лимфоидное кольцо (кольцо Пирогова-Вальдейера), окружают вход в глотку из полости рта и полости носа. В слизистой оболочке органов пищеварения, дыхательных и мочевыводящих путей располагаются многочисленные мелкие скопления лимфоидной ткани — лимфоидные узелки.
В стенках толстой и тонкой кишок с разной микрофлорой (по обе стороны подвздошно-слепокишечной заслонки) находятся многочисленные и довольно крупные скопления лимфоидной ткани. В стенках тонкой кишки это крупные лимфоидные (пейеровы) бляшки и большое количество одиночных лимфоидных узелков. По другую сторону подвздошнослепокишечной заслонки находятся слепая кишка и червеобразный отросток (аппендикс) с многочисленными лимфоидными узелками.
Лимфатические узлы лежат на путях тока лимфы от органов и тканей, в том числе и от покровов человеческого тела — кожи и слизистых оболочек.
Селезенка, лежащая на пути тока крови из артериальной системы в венозную, является единственным органом, «контролирующим» кровь. В этом органе функции распознавания и утилизации вышедших из строя эритроцитов выполняют периартериальные лимфоидные муфты, эллипсоиды, своеобразно устроенные широкие синусы селезенки и ее красная пульпа (паренхима селезенки).
Второй закономерностью строения периферических органов иммунной системы является дифференцировка в них лимфоидной ткани от диффузно, беспорядочно рассеянных клеток лимфоидного ряда до лимфоидных узелков с центрами размножения. Сначала появляются не имеющие четких границ скопления лимфоидной ткани, которые можно рассматривать как диффузную, или предузелковую, стадию формирования периферических органов иммуногенеза.
Такие диффузные скопления лимфоидной ткани можно видеть во внутриутробном периоде развития человека на месте будущих миндалин, лимфоидных (пейеровых) бляшек, лимфатических узлов, а также в постнатальном онтогенезе в стенках пищевода, дыхательных и мочевыводящих путей, где нет постоянного и длительного антигенного воздействия на слизистые оболочки, как у желудка, тонкой и толстой кишок, где пища задерживается довольно долго.
В дальнейшем мелкие диффузные скопления лимфоидной ткани (предузелки) как бы уплотняются, приобретают четкие границы. В крупных скоплениях диффузной лимфоидной ткани (миндалины, лимфоидные бляшки, лимфатические узлы) также появляются уплотнения клеток
лимфоидного ряда — лимфоидные узелки. Такие лимфоидные узелки появляются незадолго до рождения или вскоре после него. Лимфоидные узелки в лимфоидной ткани миндалин, лимфатических узлов, селе- зенки, в слизистой оболочке желудка, кишечника рассматриваются как признак морфологической зрелости органов иммунной системы, их готовности выполнять защитные функции в полном объеме.
Наиболее высокой степенью дифференцировки органов иммунной системы следует считать появление в лимфоидных узелках центров размножения (герминативных, светлых центров). Такие центры размножения появляются в узелках при длительно действующих или сильных антигенных влияниях. Интенсивное появление центров размножения в лимфоидных узелках наблюдается у детей начиная с грудного возраста. Так, у детей 1-3 лет до 70\% лимфоидных узелков в стенках тонкой кишки имеют центры размножения. Появление центров размножения свидетельствует, с одной стороны, о влиянии на организм сильных и разнообразных факторов внешней среды, а с другой — о большой активности защитных сил организма.
В узелках без центров размножения (первичные узелки) клетки лимфоидного ряда располагаются плотно и более или менее равномерно на всей площади. В лимфоидных узелках с центрами размножения (вто- ричные узелки) периферическая часть узелка, их мантия (вокруг центра размножения) состоит из компактно лежащих клеток, главным образом малых и средних лимфоцитов.
Центры размножения, являющиеся одним из мест образования лимфоцитов, содержат значительное количество лимфобластов и больших лимфоцитов, а также митотически делящиеся клетки. Начиная с 8-18 лет число и размеры лимфоидных узелков постепенно уменьшаются, исчезают центры размножения. После 40-60 лет на месте лимфоидных узелков остается диффузная лимфоидная ткань, которая по мере увеличения возраста человека в значительной части замещается жировой тканью.