ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T-, и B-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов - они всегда присутствуют. В норме аутореактивные клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности, и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным заболеваниям не превышает их конкордантности по инфекционным заболеваниям.

Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии.

Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.

◊ Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

◊ Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов.

Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут, по крайней мере, 2 разных по специфичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α-цепи при уже перестроенной β-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов - чужеродного и своего.

Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В последние годы нарушение развития и функции регуляторных Т-лимфоцитов рассматривают как один из важнейших механизмов запуска аутоиммунной патологии (более подроб-

но см. главу 6). В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией гена Foxp3, приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD25+Foxp3+). Заболевание выявляют в перинатальном и младенческом возрастах. Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом.

Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (более подробно см. главу 6). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности (более подробно см. главу 9). Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (CD178), взаимодействующий с Fas-рецептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото (другое произношение - Хашимото). А при ревматоидных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результае инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей. • Ассоциация аутоиммунных заболеваний с определёнными антигенами MHC (табл. 14-1) следует рассматривать именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, поскольку именно в комплексе с MHC антигены (в том числе и бактериальные) презентируются T-лимфоцитам. Для всех заболе-

ваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных заболеваний. Наиболее быстро развивающаяся область диагностики иммунопатологии состоит в выявлении конкретных аллелей MHC классов I и II, с которыми связана как чувствительность, так и устойчивость к определённым аутоиммунным заболеваниям.

Таблица 14-1. Ассоциации аутоиммунных заболеваний с аллелями MHC и полом

Заболевание

  

Аллель

  

Риск развития заболевания, %

  

Соотношение частот заболеваемости (женщины: мужчины)

  

Острый увеит

  

B27

  

10

  

1:2

  

Анкилозирующий спондилит

  

То же

  

88

  

1:3

  

Синдром Гудпасчера

  

DR2

  

16

  

1:1

  

Рассеянный склероз

  

То же

  

5

  

10:1

  

Базедова болезнь

  

DR3

  

4

  

4:1

  

Тяжёлая миастения

  

То же

  

2

  

1:1

  

Системная красная волчанка

  

То же

  

6

  

15:1

  

Сахарный диабет I типа

  

DR3, DR4

  

3

  

1:1

  

Ревматоидный артрит

  

DR4

  

4

  

3:1

  

Пузырчатка вульгарная

  

То же

  

14

  

1:1

  

Тиреоидит Хасимото

  

DR5

  

3

  

4:1

  

    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    

• Нозологические единицы. Мы заведомо не сможем перечислить все аутоиммунные заболевания, поскольку их насчитывается сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных заболеваний выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.

• В настоящее время нет единой классификации аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто выделяют две группы - си-

стемные и органоспецифические. При системных заболеваниях (СКВ, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, склеродермия) повреждаются различные органы и ткани в результате атаки на «общий» для них тип антигена. При атаке на органоспецифические антигены происходит повреждение только определённых типов тканей (крови, органов пищеварения, желёз внутренней секреции и др.). Существуют также классификации аутоиммунных заболеваний с учётом различных вариантов иммунопатологических механизмов. В табл. 14-2 приведены примеры аутоиммунных заболеваний, классифицированных по типу реакций гиперчувствительности, лежащих в основе их патогенеза (по классификации Джелла и Кумбса, подробнее см. главу 13), а в следующих разделах дано их краткое описание с учётом иммунопатогенеза ведущих симптомокомплексов.

Таблица 14-2. Примеры аутоиммунных заболеваний человека

Заболевание

  

Аутоантиген

  

Основные симптомы

  

Тип II повреждения тканей - антитела к клеточным или матриксным антигенам

  

Гемолитическая анемия

  

Rh - антиген эритроцитов

  

Разрушение эритроцитов комплементом и фагоцитозом, приводящее к анемии

  

Тромбоцитопеническая пурпура

  

Интегрин тромбоцитов GpIIb/IIIa

  

Разрушение тромбоцитов, приводящее к кровоточивости

  

Синдром Гудпасчера

  

Коллаген типа IV

  

Гломерулонефрит; геморрагии в лёгких

  

Вульгарная пузырчатка

  

Кадгерин эпидермиса

  

Отслойка эпидермиса в виде пузырей

  

Острая ревматическая лихорадка

  

Антигены миокарда, перекрёстно реагирующие с антигенами стрептококков

  

Миокардит, артриты

  

Пернициозная анемия

  

Париетальные клетки

  

Гастрит и В12-дефицитная анемия

  

Гипертиреоидизм

  

Рецептор тиреотропного гормона

  

Гиперстимуляция антител к рецептору тиреотропного гормона

  

   
   
   
   
   
   
   
   

Первичная микседема (болезнь Хасимото)

  

Тиреопероксидаза

  

Деструктивное воспаление щитовидной железы и зоб

  

Сахарный диабет II типа

  

Рецептор инсулина (антитела - антагонисты инсулина)

  

Гипергликемия, кетоацидоз

  

Синдром гипогликемии

  

Рецептор инсулина (антитела - агонисты инсулина)

  

Гипогликемия

  

Тяжёлая миастения

  

Никотиновый рецептор ацетилхолина

  

Мышечная слабость

  

Гранулёматоз Вегенера

  

Протеиназа-3 гранул нейтрофилов

  

Некротизирующий васкулит

  

Хроническая крапивница

  

Высокоаффинный рецептор для IgE (FcεRI)

  

Крапивница, не связанная с конкретными аллергенами (IgG к этому рецептору)

  

Тип III повреждения тканей - иммунными комплексами

  

Идиопатическая криоглобулинемия

  

IgG (комплексы IgG с ревматоидным фактором)

  

Системные васкулиты

  

Системная красная волчанка

  

ДНК, гистоны, рибосомы

  

Гломерулонефриты, васкулиты, артриты

  

Тип IV повреждения тканей - Т-эффекторы (Th1-клетки, цитотоксические Т-лимфоциты)

  

Сахарный диабет I типа

  

Антигены (?) β-клеток островков Лангерганса

  

Разрушение в-клеток CD8+ Т-клетками и/или опосредованное цитокинами Тh1-лимфоцитов

  

Рассеянный склероз

  

Основный белок миелина

  

Тh1-опосредованное воспаление мозга

  

Синдром Шёгрена

  

Неизвестный антиген (антигены) экзокринных желёз

  

Кератоконъюнктивит, ксеростома, разрушение экзокринных желёз

  

   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   

YAmedik.org