Тромбоз глубоких вен

Тромбоз глубоких вен

Венозная тромбоэмболическая болезнь (ВТЭ) имеет два основных проявления: тромбоз глубо­ких вен (ТВВ) и легочная эмболия. Эти два проявления тесно связаны — бессимптомная ле­гочная эмболия встречается у 40 % больных с ТГВ, а 70 % больных с симптомами легочной эмболии имеют ТГВ нижних конечностей. ВТЭ зани­мает третье место среди причин смертности от сердечно - сосудистых заболеваний после инфар­кта миокарда и ишемического инсульта головного мозга, что обуславливает исключительную важ­ность ее диагностики и лечения.

ТГВ, как правило, начинается в венах голени. В 10—20 % наблюдений тромбы перемещаются проксимально, в 1—5 % случаев возникает леталь­ная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Снижение частоты проксимального ТГВ нижних конечностей является важным маркером эффек­тивности профилактики тромбозов.

Одним из наиболее существенных факторов риска возникновения ВТЭ является хирургичес­кое вмешательство, особенно ортопедические операции, операции на магистральных венах или обширные общехирургические операции. Риск возникновения ВТЭ после таких хирургических вмешательств значительно повышается. Это обус­ловлено повреждением стенки сосудов во время хирургических манипуляций, нарушением крово­тока вследствие вмешательства, венозным стазом вследствие неподвижности больного в послеопе­рационный период и изменениями в системе свертывания крови в ответ на обширное пораже­ние тканей. Эти факторы накладываются на уже имеющиеся факторы риска возникновения ВТЭ, что обусловливает ее значительную частоту у па­циентов старшего возраста, которым выполнено обширное хирургическое вмешательство.

Наличие многих факторов риска повышает ве­роятность возникновения ВТЭ. В условиях стаци­онара у 78 % пациентов обнаруживают один или более факторов риска. Этим можно объяснить значительную частоту выявления ВТЭ среди гос­питализированных пациентов.

Таким образом, можно утверждать, что множес­тво врачей, особенно хирургических специальнос­тей, ежегодно сталкивается с проблемой лечения ТГВ, а именно, учитывая специфичность назначе­ния и введения тромболитиков, с проблемой наз­начения антикоагулянтов, так как антикоагуля­ция остается основой начального лечения ТГВ.

ГЕПАРИН

Обычный нефракционированный гепарин (НФГ) был стандартом лечения до внедрения низ­комолекулярных гепаринов (НМГ). Гепарин пре­дотвращает дальнейшее распространение тромба и, как оказалось, значительно уменьшает (но не устраняет) риск фатальной и нефаталъной легочной эмболии, так же как и рецидивного тромбоза. Основная причина постоянного, хотя и снижен­ного риска ТЭЛА состоит, прежде всего, в том, что гепарин не оказывает никакого эффекта на су­ществующий ранее неадгезивный тромб, не уменьшает размер тромба и не имеет тромболитической активности.

Терапия гепарином приводит к полному лизису тромба у менее чем 10 % пациентов, что подтвер­ждается флебографией, проведенной после лече­ния.

Терапия гепарином незначительно влияет на риск развития постгромбофлебитического син­дрома (ПТФС). Первичный тромб вызывает ве­нозную клапанную недостаточность и затрудняет венозный отток, что повышает риск развития хро­нической венозной недостаточности и ПТФС.

Противосвертывающий эффект гепарина не­посредственно связан с активацией антитромби­на. Антитромбин, первичный противосвертываю­щий фактор, инактивирует тромбин и ингибирует активность активизированного фактора X (Ха) в процессе коагуляции.

Гепарин представляет собой гетерогенную смесь фрагментов полисахарида с разными молекуляр­ными массами, но с похожей биологической ак­тивностью. Большие фрагменты прежде всего вза­имодействуют с антитромбином и ингибируют тромбин. Фрагменты с низкой молекулярной мас­сой проявляют свой эффект противосвертывающего средства, ингибируя Ха фактор. Геморраги­ческие осложнения, вызванные гепарином, оче­видно, являются результатом действия больших фрагментов.

Одновременно с гепарином в течение 4 - 5 дней назначают варфарин, пока международное нор­мализованное отношение (МНО) не увеличится до 2 -3. Это необходимо из-за начального прехо­дящего состояния повышенной свертываемости, вызванного варфарином. Этот эффект связан с полураспадом С-протеина, S-протеина и факто­ров свертывающей системы крови: витамин К-зависимых факторов VII, ГХ, и X.

Целью внутривенного введения НФГ при ТГВ является достижение и поддержание повышенно­го активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), по крайней мере, в 1,5 раза. Фармакокинетика гепарина сложна. Период по­лураспада составляет 60—90 мин.

Схема назначения НФГ:

Начальный болюс — 80 ЕД/кг.

Инфузионная терапия — 18 ЕД/кг.

Контроль АЧТВ или уровня активности гепари­на через 6 ч после болюса и коррекция скорости введения лекарственного средства.

Контроль АЧТВ или уровня активности гепари­на каждые 6 ч, пока 2 последовательных значения не будут терапевтически целевыми.

Контроль АЧТВ или уровня активности гепари­на, гематокрита и тромбоцитов каждые 24 ч.

Вызванная гепарином тромбоцитопения явля­ется весьма частым осложнением. В этом случае агрегация тромбоцитов, обусловленная действием гепарина, может вызвать венозный или артери­альный тромбоз с осложненным течением и ле­тальностью. К сожалению, невозможно предска­зать, у каких именно пациентов разовьется тром­боз, все пациенты при гепаринотерапии подверга­ются этому риску. Альтернативой является замена свиного гепарина бычьим, использование НМГ или терапия одним только варфарином.

Традиционно гепарин использовали только для пациентов с ТГВ. В недавнем исследовании C. Kearon и соавт. оценили эффективность под­кожного введения нефракционированного гепа­рина при амбулаторном лечении ТГВ. В этом рандомизированном открытом исследовании у 708 взрослых пациентов с объективно подтвер­жденным ТГВ сравнивали эффективность введе­ния НФГ с НМГ (эноксапарин или дальтепарин). В группе НФГ дозу 333 ЕД/кг применяли перво­начально подкожно с последующим введением фиксированной дозы 250 ЕД/кг два раза в сутки. Одновременно назначали варфарин в течение 5 суток, пока значение МНО не достигало тера­певтического. В группе НМГ дозу 100 МЕ/кг при­меняли два раза в сутки.

Рецидив ВТЭ выявлен у 13 (3,8 %) пациентов в группе НФГ по сравнению с 12 (3,4 %) в группе НМГ (абсолютное различие 0,4 %; 95 % довери­тельный интервал (ДИ) — 2,6—3,3). Серьезное кровотечение в течение первых 10 суток лечения имело место у 1,1 % пациентов группы НФГ по сравнению с 1,4 % в группе НМГ (абсолютное раз­личие 0,3 %; 95 % ДИ 2,3—1,7). Авторы пришли к выводу, что НФГ в фиксированной дозе является таким же безопасным и эффективным, как НМГ у больных с острым ТГВ и подходит для амбулатор­ного лечения.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ

НМГ — это препарат, полученный из НФГ с по­мощью отделения фрагментов с низкомолекуляр­ной массой (< 9000 Да). Его активность измеряет­ся в единицах инактивации фактора X, и контроля АЧТВ не требуется. Доза зависит от массы тела пациента.

Продукты НМГ применяют подкожно, и часто­та их введения зависит от периода полураспада — один или два раза в сутки. Их использование в ам­булаторном лечении ТГВ и ТЭЛА оценено во многих исследованиях.

В настоящее время доступны 4 формы НМГ — эноксапарин, дальтепарин, тинзапарин и надропарин. Эноксапарин, дальтепарин и тинзапарин по­лучили одобрение для лечения ТГВ в США от Аме­риканского управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Эноксапарин одобрен для стационарного и амбулаторного лечения ТГВ, надропарин — для лечения ТГВ в Канаде. Тинзапарин в Украине не зарегистрирован.

Увеличенная биодоступность и продленный пе­риод полураспада НМГ делают возможным амбу­латорное лечение ТГВ, с использованием одно-или двухразового подкожного введения. Амбула­торное лечение острого ТГВ с НМГ оценили как успешное во многих исследованиях. НМГ являют­ся в настоящее время препаратами выбора.

Эффективность и безопасность НМГ для на­чального лечения ТГВ достоверно доказаны во многих исследованиях.

P. Mismetti и соавт. провели систематический метаанализ оригинальных исходных данных у 1503 пациентов в трех рандомизированных исследова­ниях. Показателем эффективности было отсут­ствие объективно подтвержденного рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. Введение эноксапарина в дозе 1 мг/кг массы тела два раза в сутки было не менее эффек­тивным, чем использование НФГ в лечении ТГВ с сопутствующей ТЭЛА или без нее. Кроме того, при использовании эноксапарина наблюдали статисти­чески недостоверную тенденцию к снижению час­тоты серьезных кровотечений и летальности.

Хотя НМГ не менее эффективен, чем НФГ в ле­чении ТГВ, нужно помнить, что риск рецидива ТГВ и/или ТЭЛА при использовании эноксапа­рина составляет 4,5 %. При использовании НФГ риск рецидива ТГВ, ТЭЛА или их обоих составлял 4,4; 1,8 и 5,7 % соответственно. Риск ТГВ и реци­дива ТЭЛА у больных после ТГВ и первичной симптомной ТЭЛА намного выше (8,2 % в группе НФГ) по сравнению с 4,8 % у больных с одним только ТГВ. Риск рецидивной ТЭЛА более высок у больных с начальной симптомной ТЭЛА, нес­мотря на адекватную антикоагулянтную терапию.

В канадском исследовании сравнивали тинзапарин с дальтепарином, последний был един­ственным НМГ, который статистически достовер­но был более эффективен, чем НФГ в профилак­тике рецидива ТГВ. Авторы провели это оди­нарное слепое рандомизированное исследование у 505 амбулаторных больных с объективно дока­занным ТГВ. Дополнительно к подкожному НМГ пациенты принимали варфарин, используя стан­дартизированную нормограмму. Спустя 5 дней, когда было достигнуто значение MHO 2 и больше, было прекращено введение НМГ, а непрямая ан­тикоагуляция была продолжена в течение 3 мес. Конечная точка была комплексной, объединяя риск рецидивного тромбоза или ТЭЛА и риск кро­вотечения. Однако совокупный риск составил 4,8 и 5,4 % для дальтепарина и тинзапарина соответ­ственно, следовательно, тинзапарин не имеет пре­имуществ перед дальтепарином, и оба препарата могут безопасно и эффективно использоваться для амбулаторного лечения острого ТГВ и ТЭЛА.

В декабре 2008 г. FDA выпустило коммюнике, в котором рекомендовало считать тинзапарин аль­тернативой для лечения ТГВ у больных старше 70 лет с почечной недостаточностью из-за увеличен­ного риска смерти в этой популяции.

Эноксапарин: режим дозирования

C. J. Van. Dongen и соавторы  выполнили ме­таанализ для Базы данных системных обзоров Cochrane, чтобы оценить безопасность и эффек­тивность ежедневного назначения один или два раза в сутки эноксапарина для лечения ТГВ. Авто­ры выдвинули гипотезу, что дозирование два раза в сутки будет более эффективным и безопасным с меньшим количеством геморрагических осложне­ний. Более высокая частота дозирования привела бы к большей стабильности антикоагуляции, поэ­тому они ожидали меньше осложнений в этом случае. Используя строгие критерии исключения, они сравнили данные 5 рандомизированных ис­следований, включивших в общей сложности 1508 пациентов с первичной ВТЭ. Отличия показате­лей фактического риска рецидива ВТЭ в группах не были статистически значимыми. При оценке изменений размера тромба также не было отмече­но статистического различия. Более низкую ле­тальность наблюдали в группе пациентов, кото­рым препарат назначали два раза в сутки, в то вре­мя как более низкую частоту кровотечений — в другой группе, но ни одно из этих различий не бы­ло статистически значимым. Авторы пришли к выводу, что дозирование один раз в сутки так же безопасно и эффективно, как и стандартный ре­жим — два раза в сутки.

Для применения у беременных с ВТЭ у НМГ есть явные преимущества перед НФГ, включая лучшую биодоступность, более низкий риск выз­ванной гепарином тромбоцитопении и остеопороза, и меньшие требования к контролю. Клиренс лекарственного средства более высок при ранней беременности и имеет тенденцию к нормальному в родоразрешении. Поэтому важен контроль уровней анти-Ха. Лекарственная терапия должна быть начата в той же дозе, что и для небеременных пациенток, но дозу придется увеличить, если уровень анти-Ха снижается ниже терапевтическо­го диапазона.

Пробу на анти-Ха проводят через 4 ч после под­кожного введения НМГ.

ФОНДАПАРИНУКС, НЕПРЯМОЙ ИНГИБИТОР

ФАКТОРА ХА ПРИ ОСТРОМ  (ТГВ)

В настоящее время эноксапарин и другие НМГ рекомендуют для лечения ТГВ. Однако существу­ют определенные проблемы. Во-первых, неясно, что же лучше — введение один или два раза в сутки с точки зрения эффективности, хотя во многих исследованиях отмечен существенно более высокий комплаенс пациентов на фоне терапии один раз в сутки. Во-вторых, практические проблемы, которые возникают при назначении дозы 1 мг/кг, основанной на массе тела пациента, так как пре­парат выпускается в шприце с фиксированным объемом эноксапарина, что может вызвать труд­ности у некоторых пациентов. В-третьих, риск вызванной гепарином тромбоцитопении хотя и уменьшается при назначении эноксапарина, но полностью не устраняется. Фондапаринукс, не­прямой селектированный ингибитор фактора Ха, лишен многих из этих недостатков. Фармакоки-нетические исследования фондапаринукса пока­зывают, что требуется только одно подкожное вве­дение. Кроме того, единственная доза в 7,5 мг эф­фективна в широком диапазоне массы тела паци­ента — от 50 до 100 кг. Суточные дозы в 5 или 10 мг адекватны у пациентов, которые весят меньше или больше. О вызванной гепарином тромбоцито­пении сведений нет. Терапевтический контроль лабораторных параметров, таких как протромбиновое время или АЧТВ, также не требуется.

C. Kearon и соавт. провели рандомизированное двойное слепое международное исследование сравнения эффективности и безопасности фонда­паринукса с эноксапарином у 2205 пациентов с объективно подтвержденным острым ТГВ. Па­циентам выборочно назначали терапию энокса­парином или фондапаринуксом. Последний — в виде одного подкожного введения в дозе 7,5 мг в сутки, с коррекцией для пациентов, весящих меньше чем 50 кг (5 мг) или больше чем 100 кг (10 мг). Эноксапарин вводили в дозе 1 мг/кг мас­сы тела подкожно два раза в сутки. Оба средства применяли одновременно с антагонистом вита­мина К, пока не был достигнут терапевтически целевой уровень MHO. Непрямая антикоагуляция с антагонистом витамина К была продолжена в те­чение 3 мес. Эффективность оценивали по часто­те рецидивного ВТЭ в 3-месячный период после рандомизации. Безопасность была оценена по частоте серьезных кровотечений и летальности за тот же период.

Уровень рецидивов показал незначительную тенденцию в пользу фондапаринукса (3,9 %) по сравнению с эноксапарином (4,1 %) (абсолютное различие - 0,15 %; 95 % ДИ - 1,8-1,5 %). Фон­дапаринукс был признан таким же эффективным, как и эноксапарин для лечения ТГВ. Частота серьезных кровотечений была идентичной, а по­казатели летальности — сопоставимы. При ана­лизе подгрупп авторы также оценили соотноше­ние между частотой рецидива, риска кровотече­ния и массой тела пациентов. Безопасность и эф­фективность фондапаринукса не зависела от мас­сы тела, однако у пациентов с умеренной почеч­ной недостаточностью и низким клиренсом креатинина был одинаковый риск кровотечения после приема как НМГ, так и фондапаринукса. В целом, авторы пришли к выводу, что ежедневный прием фондапаринукса был столь же эффективен и столь же безопасен, как прием два раза в сутки энокса­парина в адекватной массе тела дозе.

Исследование MATISSE подтвердило, что у фондапаринукса и эноксапарина одинаковая бе­зопасность и эффективность для начального лече­ния ТГВ. Таже было показано, что у пациентов с массой тела от 50 до 100 кг требуется только один режим дозировки фондапаринукса — одно введе­ние в сутки подкожно. Это очень упрощает лече­ние ТГВ и облегчает амбулаторную терапию. В оригинальном исследовании приблизительно од­на треть пациентов лечилась частично или пол­ностью как амбулаторные больные без увели­чения любого риска по сравнению со стационар­ными больными.

При почечной недостаточности и клиренсе креатинина менее 30 мл/мин серьезное кровотечение имело место у 2 (8 %) из 25 пациентов, получав­ших фондапаринукс, по сравнению с 1 (5,6 %) из 18 пациентов, принимавших эноксапарин (р = NS). Из-за более высокого риска кровотечения противопоказанием к приему фондапаринукса яв­ляется почечная недостаточность и клиренс креатинина менее 30 мл/мин.

В случае серьезного кровотечения сульфат протамина частично блокирует антикоагулянтный эффект эноксапарина. Однако нет антидота для фондапаринукса. Недавнее исследование показа­ло, что болюсная доза в 90 мкг/кг рекомбинантного VIIa фактора блокировала антикоагулянтный эффект фондапаринукса, по крайней мере, у здоровых добровольцев, принявших дозу более 10 мг.

РИВАРОКСАБАН - ИННОВАЦИОННЫЙ НЕРОРАЛЬНЫЙ АНТИКОАГУЛЯНТ В ЛЕЧЕНИИ ТГВ

Несмотря на несомненные преимущества фондапаринукса в амбулаторном лечении пациентов с ТГВ, остаются некоторые технические проблемы с введением препарата подкожно. В первую очередь — это необходимость либо обучать паци­ента делать инъекции, либо увеличивать нагрузку на средний медицинский персонал. Остается так­же риск инфицирования, присущий любой инъ­екционной терапии, особенно у ослабленных и пожилых пациентов.

Для снятия этих проблем достаточно было внед­рить пероральную форму антикоагулянтной тера­пии при ТГВ. И такая форма была создана.

Инновационный пероральный антикоагулянт ривароксабан был изобретен в лабораториях ком­пании Bayer Schering Pharma (Германия) и в насто­ящее время разрабатывается совместно компани­ями Bayer HealthCare и Johnson&Johnson Pharma­ceutical Research&Development, L.L.C. Риварокса­бан характеризуется достаточно быстрым началом взаимодествия с отганизмом, опеределимой в лаборатории предсказумостью и высокой биологической доступнос­тью, не требует контроля коагуляционных свойств крови и обла­дает низким потенциалом взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными средствами. Под названием «Ксарелто» ривароксабан назначается к применению с профилактической целью ВТЭ у взрослых пациентов после значительных по объёму ортопедических оперативных вмешательств на нижних конечностях. Ривароксабан на сегодняшний день есть единственным пероральным антикоагулянтом, поэтапно показывающим эффектив­ность, которая превосходит эффективность эноксапарина при этих показаниях. Благодаря большой программе проведённых клинических эксперементальных исследований на сегодня ривароксабан есть наиболее исследованным пря­мым ингибитором фактора Ха в мире. В даной программе, охватившей больше 65 тыс. больных, оценивалась эффективность препарата для про­филактической и лечебной цели большого спектра острых и хронических болезней коагуляционной  системы крови, куда входила профилактика инсульта у пациен­тов с фибрилляцией предсердий, вторичная про­филактика острого коронарного синдрома и про­филактика ВТЭ у госпитализированных пациентов с тяжелой патологией.

В международном рандомизированном откры­том исследовании III фазы EINSTEIN-DVT изу­чали новый монотерапевтический подход с ис­пользованием препарата ривароксабан в сравненинии со стандартизированым лечением. В исследование вошли более 3400 пациентов с острым сиптомокомплексным ТГВ, но не было определяемых признаков ТЭЛА.

Пациенты с подтвержденным ТГВ получали ри­вароксабан в дозе 15 мг 2 раза в сутки перорально первые 3 нед с дальнейшим приемом лекарства в дозировке 20 мг 1 раз в сутки. Больным в контрольной группе был назначен эноксапарин, а после антаго­нист витамина К. По ходу эксперементального исследования у больных с острым симптомокомплексным ТГВ ривароксабан, который принимался перорально, по главной конечной точке эффективности (суммарная частота симптомокомплексных повторных ТГВ, фатальной и нефаталь­ной ТЭЛА) был наравне терапии, которая из эноксапарина с последующим назначе­нием антагонистов витамина К (2,1 в сравнении с 3,0% соответственно; р < 0,0001). Помимо этого, ривароксабан качественно продемонстрировал  сопоставимо значимые результаты по главной конечной точке безопас­ности, определенной как суммарная частота серьезных и определённо клинически важных малых кровотечений (8,1 % в двух группах лечения; р = 0,77). Ривароксабан хорошо переносился па­циентами; частота досрочного прекращения лече­ния вследствие развития побочных эффектов бы­ла одинаково невысокой в двух группах. В исследо­вании также оценивали общую клиническую пользу - предварительно запланированную до­полнительную конечную точку эффективности, состоящую из главной конечной точки эффектив­ности плюс серьезные кровотечения. По даному показателю ривароксабан значимо превосхо­дил стандартную терапию (2,9 по сравнению с 4,2 % соответственно; относительный риск — 0,67; 95 % ДИ — 0,47—0,95). По иным дополнительным ко­нечным точкам, такие как общая смертность и частота кардиоваскулярных событий, группы ле­чения статистически не отличались.

Данные клинического исследования III фазы EINSTEIN DVT демонстрируют, что новый перо­ральный антикоагулянт ривароксабан у пациен­тов с острым симптомным ТГВ обладает, по край­ней мере, такой же эффективностью в профилак­тике рецидивов ВТЭ, как и стандартная терапия, при сопоставимом профиле безопасности. Эти данные были представлены на специальном засе­дании в рамках конгресса Европейского общества кардиологов, прошедшего 30 августа — 3 сентября в Стокгольме (Швеция).

ВЫВОДЫ

Нефракционированный гепарин остается наи­более доступным препаратом в лечении тромбоза глубоких вен, особенно у стационарных больных. Преимущества: возможность внутривенного вве­дения, что важно в ургентных случаях, гибкость дозировки, наличие антидота, небольшая стои­мость. Недостатки: необходимость постоянного контроля показателей коагуляции, применение только в условиях стационара, риск тромбоцитопении.

Преимущества низкомолекулярных гепаринов: возможность амбулаторного применения, менее жесткий контроль показателей коагуляции, нали­чие антидота. Недостатки: сложность расчета до­зировки в амбулаторных условиях, риск тромбо-цитопении, инъекционное введение (боль, риск инфицирования раны), низкий комплаенс паци­ентов на фоне терапии.

Преимущества фондапаринукса: возможность ам­булаторного применения, нет необходимости в кон­троле показателей коагуляции, легкий расчет дози­ровки, минимальный риск тромбоцитопении. Не­достатки: отсутствие антидота, ограничение приме­нения у пациентов с почечной недостаточностью, риск осложнений инъекционного введения.

Внедрение ривароксабана в клиническую прак­тику лечения тромбоза глубоких вен выглядит мно­гообещающим. Многие врачи с нетерпением ожи­дают появление Ксарелто в Украине. Регистрация ривароксабана в Украине откроет возможность бо­лее качественного лечения пациентов с ТГВ. Дос­тоинства: пероральное применение, возможность монотерапии, применение 1 раз в сутки, отсут­ствие необходимости в рутинном мониторинге па­раметров крови. Недостатки: малый опыт приме­нения в повседневной клинической практике.

 

YAmedik.org