ГЛАВА 8 АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АТП

ГЛАВА 8 АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр - категория С, триместр - категория D), кормлении грудью, в детском

возрасте.

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) - антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, - антагонистов рецепторов АТ11.

Рис. 8.1. Пути образования АТ11

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ1-тип и АТ2-тип. (табл. 8.1).

АТ1-рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» - образование ренина.

АТ2-рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ2-рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

Действие ингибиторов АПФ не является специфичным, он представляет собой кининазу, разрушающую брадикинин, необходимый для синтеза вазодилатирующих простагландинов (PgE, PgI) и оксида азота (NO). С этим механизмом действия ингибиторов АПФ связано и развитие наиболее значимых ПЭ - кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают специфичным дейс-

Таблица 8.1

Функции рецепторов к ATII

АТ1-рецепторы

•  вазоконстрикция

•  стимуляция синтеза и секреции альдостерона

•  канальцевая реабсорбция Na+

•  снижение почечного кровотока

•  пролиферация гладкомышечных клеток сосудов

•  гипертрофия сердечной мышцы

•  усиление высвобождения норадренолина

•  стимуляция высвобождения вазопрессина, эндотелина-I

•  торможение образования ренина

АТ2-рецепторы

•  вазодилатация

•  натрийуретическре действие

•  высвобождение окиси азота и простациклина

•  антипролиферативное действие

•  стимуляция апоптоза

•  дифференцировка и развитие эмбриональных тканей

твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ1-рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2-рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ2-рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ1-типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ2-рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.

Таблица 8.2

Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ

на РААС

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

•  бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);

•  небифениловые производные тетразола (телмисартан);

•  небифениловые не тетразолы (эпросартан);

•  негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие - представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам (показатель АТ1-селективности составляет 10000-30000:1).

Таблица 8.3

Классификация антагонистов рецепторов АТП

Фармакология антагонистов АТ1-рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ1-рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ1-рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ1-рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ1-рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ1-рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ1-рецепторами представлены в табл. 8.4.

Таблица 8.4

Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами

Подавляющее большинство антагонистов АТ1-рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита - неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ

АТ1-РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ1-рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма - РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний ( табл. 8.5).

Таблица 8.5

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Прямой механизм действия антагонистов АТ1-рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ1-рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ1-рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ1-рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ1-рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Механизм гипотензивного действия антагонистов АТ1-рецепторов складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ11, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ1-рецепторов по данным мета-анализа Conlin PR (2000) представлено в табл. 8.6.

Таблица 8.6

Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ1-рецепторов

Препараты

Степень снижения САД, мм рт.ст.

Степень снижения ДАД, мм рт.ст.

Лосартан 50-100 мг

-8,0

-5,5

Валсартан 80-160 мг

-7,5

-4,0

Ирбесартан 150-300 мг

-10,0

-6,5

Кандесартан 8-32 мг

-10,0

-6,0

Телмисартан 20-80 мг

-9,5

-6,0

Эпросартан 400-1200 мг

-7,5

-4,5

Почти все антагонисты рецепторов АТ11 проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Сравнительные данные индекса Т/Р (отношение конечного эффекта к пиковому эффекту) как показателя продолжительности и стабильности гипотензивного действия представлены в табл. 8.7.

Антипролиферативное действие антагонистов АТ1-рецепторов обусловливает органопротективные эффекты: кардиопротективный за счет регресса гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки; ренопротективный.

Почечные эффекты антагонистов АТ1-рецепторов близки к группе ингибиторов АПФ, но имеют некоторые важные отличия (табл. 8.8).

Наиболее важным является отсутствие влияния антагонистов АТ1-рецепторов на уровень брадикинина, который представляется мощным фактором, влияющим на почечную микроциркуляцию.

Таблица 8.7

Индекс Т/Р антагонистов рецепторов ATII

Препараты

Дозы (мг/сут)

Индекс Т/р (%)

Лозартан

50 - 100

60 - 72

Валсартан

80 - 160

66

Ирбесартан

150 - 300

55 - 77

Кандесартан

8 - 16

80 - 117

Телмисартан

40 - 160

84 - 100

Эпросартан

400 - 800

67 - 88

Таблица 8.8

Почечные эффекты ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП

В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может быть причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным.

В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ1-рецепторов имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол, увеличивают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяет скорость клубочковой фильтрации. В результате наблюдается уменьшение гломерулярного давления и фильтрационной фракции, тем самым достигается ренопротективный эффект. Низкосолевая диета потенцирует почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов АТ1-рецепторов: более значимо снижается уровень альдостерона, увеличивается активность ренина плазмы и стимулируется натрийурез, при этом не изменяется скорость клубочковой филь-

трации. Эти эффекты обусловлены блокадой АТ1-рецепторов, регулирующих реабсорбцию натрия в дистальных канальцах почек. При солевой нагрузке эти эффекты ослабевают.

У больных с АГ и ХПН антагонисты АТ^рецепторов поддерживают эффективный почечный кровоток и существенно не изменяют сниженную скорость клубочковой фильтрации.

Ренопротективное действие антагонистов АТ^рецепторов проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией.

Почечные эффекты антагонистов АТ1-рецепторов наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у больных с тяжелой ХПН или сердечной недостаточностью, тогда как иигибиторы АПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотонии.

Наиболее важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов рецепторов АТП от ингибиторов АПФ:

1) устранение биологических эффектов АТП в тканях, опосредуемое через блокирование АТ1- рецепторов (более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТП);

2) усиление влияния АТП на АТ2-рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффект;

3) более мягкое влияние на почечную гемодинамику (благодаря отсутствию изменения активности внутрипочечной кининовой системы);

4) отсутствие антиишемического действия вследствие неимения влияния на активность кининовой системы;

5) отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией брадикининовой системы.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП определяется липофильностью (табл. 8.9). Липофильность антагонистов АТ1- рецепторов характеризует не только благоприятную фармакокинетику, но и определяет степень тканевого распределения и влияния на тканевые РААС. Лозартан является самым гидрофильным препаратом, телмисартан - наиболее липофильным.

Таблица 8.9

Сравнение липофильности антагонистов рецепторов АТП

Препараты

Коэффициент липофильности (октанол/

вода)

Лозартан (Е3174)

- 2,45

Валсартан

- 0,95

Кандесартан (CV11974)

- 0,96

Эпросартан

0,047

Ирбесартан

1,48

Телмисартан

3,20

Примечание. Отрицательные значения указывают на гидрофильность.

Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ1-рецепторов представлена в табл. 8.12. Антагонисты АТ1-рецепторов по фармакокинетическим характеристикам различаются биодоступностью, периодом полувыведения (Т1/2), метаболизмом, однако клиническое значение этих различий до конца не изучено.

Первые антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью; новые препараты отличаются улучшенной стабильной биодоступностью. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Ттах) достигается через 1-2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (Csteady state) устанавливается через 5-7 дней.

Антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a1-кислым гликопротеином, γ-глобулином и липопротеинами. Однако высокая связь с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, в связи с чем потенциальный риск взаимодействия на уровне связи с белком является низким.

Объем распределения (Vd) антагонистов АТ1-рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой объем распределения имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение.

Все антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются большим - от 9 до 24 ч. Однако антагонистов АТ1-рецепторов лишь

приблизительно отражает продолжительность действия: их фар-

макодинамический превышает фармакокинетический Т1/2; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ1-рецепторов составляет 1 раз в сутки.

Антагонисты АТ1-рецепторов отличаются от ингибиторов АПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь элиминации антагонистов АТ1-рецепторов преимущественно внепочечный: более 70% элиминирует через печень и менее 30% - почками. Антагонисты АТ1-рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени, их элиминация осуществляется преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени - цитохромом Р450. Так, цитохромом Р450 участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться увеличение биодоступности Cmax и AUC лозартана, валсартана и телмисартана, а также снижение клиренса препаратов. Поэтому они противопоказаны у пациентов с билиарной обструкцией или тяжелой печеночной недостаточностью, но могут с осторожностью применяться у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью коррекция режима дозирования антагонистов АТ1-рецепторов не требуется; однако при тяжелой ХПН может наблюдаться увеличение Cmax и AUC, что требует осторожности при использовании.

У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, приводящее к увеличению Ттг1Х и Т1/2. Вместе с тем, учитывая большую широту терапевтического индекса препарата, нет необходимости в снижении доз у пожилых лиц.

Показания: артериальная гипертония; сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия. Пока применение антагонистов рецепторов АТ11 при АГ ограничено случаями непереносимости ингибиторов АПФ.

К настоящему времени антагонисты рецепторов АТ11 активно изучаются в крупных клинических исследованиях для уточнения наличия преимуществ перед другими классами препаратов в лече-

Таблица 8.10

Характеристика клинических исследований антагонистов рецепторов

АТП

Препарат

Исследования и заболевания, при которых изучались препараты

 

АГ

ХСН

ОИМ

Нефропатия

Инсульт

Лозартан

LIFE

ELITE II

OPTIMAAL

RENAAL

 

Валсартан

VALUE

Val-HeFT

VALIANT

MARVAL

 

Кандесартан

SCOPE

RESOLVD CHARM

 

CALM

ACCESS

Ирбесартан

IRMA II

  

IDNT

 

Телмисартан

PRISMA I

    

Эпросартан

    

MOSES

нии ряда сердечно-сосудистых заболеваний. В таблице 8.11 дана характеристика этих исследований.

Опубликованы результаты первого мета-анализа эффективности антагонистов АТ1-рецепторов по основным конечным точкам в клинических исследованиях у пациентов с АГ (табл. 8.11). Эти данные свидетельствуют о наличии определенных преимуществ по всем главным исходам перед другими классами гипотензивных препаратов.

Таблица 8.11

Результаты мета-анализа отдаленной антагонистов рецепторов АТП у

пациентов с АГ

Исходы

Антагонисты кальция против ББ/Д

Ингибиторы АПФ против

ББ/Д

Ингибиторы АПФ против антагонистов кальция

Антагонисты АТ^-рецеп-

торов против других ГП

Инсульт

0,93

1,09

1,12

0,79

ОИМ

1,01

0,98

0,96

0,96

ХСН

1,34

1,07

0,82

0,83

Все сердечнососудистые исходы

1,04

1,02

0,97

0,90

Примечание. ББ - бета-адреноблокаторы, Д - диуретики, ГП - гипотензивные препараты

Таблица 8.12

Сравнительная фармакокинетика антагонистов рецепторов АТП

Контроль за лечением. При лечении антагонистами рецепторов ATII необходим контроль за уровнем АД особенно у пожилых пациентов и при нарушении функции почек); контроль функции почек (уровень калия, креатинина).

Противопоказания: гиперчувствительность к препаратам, гипотония, гиперкалиемия, дегидратация, стеноз почечных артерий, беременность (I триместр - категория С, II-III триместр - категория D), кормление грудью, детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Антагонисты рецепторов ATII обладают благоприятным профилем ПЭ, близким по уровню с плацебо. Наибольшее клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием брадикинина на бронхомоторику. Антагонисты AT1-рецепторов в отличие от ингибиторов АПФ не влияют на метаболизм кининов, однако могут вызывать кашель с частотой, не отличающейся от плацебо, - 1,5-4%. Частота других ПЭ, связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.

Гипотония «первой дозы», возникающая при приеме ингибиторов АПФ и обусловленная резким гемодинамическим эффектом, менее выражена у блокаторов АТ1-рецепторов - частота гипотонии менее 1%.

Синдром отмены не отмечен для антагонистов АТ1-рецепторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Антагонисты рецепторов АТП могут иметь фармакодинамические взаимодействия с изменением выраженности гипотензивного эффекта, с усилением гиперкалиемии при сочетании с калийсберегающими диуретиками и К+-содержащими препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с варфрином, дигоксином ( табл. 8.13).

Таблица 8.13

Лекарственные взаимодействия антагонистов рецепторов АТП

YAmedik.org