ГЛАВА 4 ИММУННЫЙ ОТВЕТ

ГЛАВА 4 ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Не всегда доиммунные механизмы резистентности оказываются достаточными для защиты организма. В таких случаях начинается развитие иммунного ответа.

Иммунный ответ - воспалительный процесс с обязательным участием лимфоцитов.

Иммунный ответ более активен и агрессивен по сравнению с доиммунным воспалением, которое, впрочем, является для иммунного ответа необходимым условием.

Основные «задачи» иммунного ответа: - распознавание патогена и повреждённых патогеном клеток и тканей организма лимфоцитами; - деструкция патогена и повреждённых тканей; - выведение продуктов деструкции из организма.

Признаки иммунного ответа

•  Клоны лимфоцитов. Лимфоциты - единственный тип клеток в организме, при дифференцировке которых происходит обязательная соматическая рекомбинация ДНК в генах Рц для Аг. В результате в организме непрерывно генерируется беспрецедентное разнообразие клонов лимфоцитов по Рц для Аг - 1018 вариантов у T-лимфоцитов и 1016 вариантов у B-лимфоцитов.

•  Связывание Аг-распознающего Рц лимфоцита с лигандом необходимо, но ещё недостаточно для инициации иммунного ответа.

•  Корецепторы. Помимо Рц для Аг, на мембране лимфоцитов есть инвариантные, но строго необходимые для развития иммунного ответа корецепторы.

•  Для инициации иммунного ответа лимфоциту необходимо получить сигналы по «двум каналам» - с Рц для Аг и с корецепторов.

•  Сигналы от корецепторов поступают в лимфоциты от АПК, дополнительные активирующие сигналы - от клеток доиммунного воспаления (ДК, макрофагов, покровного эпителия) и их биоло-

гически активных продуктов.

•  Клетки доиммунного воспаления не имеют большого разнообразия Рц, их Рц инвариантны, консервативны, кодируются зародышевыми генами, но именно эти Рц первыми избирательно связывают продукты микроорганизмов, не характерные для макроорганизмов. Следовательно, именно Рц клеток доиммунного воспаления - «носители эволюционной памяти», именно они первыми отличают «чужое» от «своего» и информируют лимфоциты о факте проникновения «чужого» во внутреннюю среду.

•  Лимфоцит при инициации иммунного ответа распознает Аг и связывает лиганд в лимфоидных органах, под влиянием стимулирующих и костимулирующих сигналов активируется и обязательно пролиферирует. В-лимфоцит додифференцируется в лимфоидных органах и вырабатывает специфические к патогену антитела, либо мигрирует в кровь и затем в костный мозг, где происходят те же самые процессы. Активированный Т-лимфоцит, как и В-лимфоцит, мигрирует в кровь, в очаге поражения выходит из крови в ткань, где подвергает инфицированные клетки деструкции, либо выделяет цитокины, «нанимающие» на деструкцию макрофаги, эозинофилы, нормальные киллеры и другие лейкоциты.

Этапы развития иммунного ответа

•  Началом процесса служит проникновение Аг во внутреннюю среду организма. В природе это происходит при травмировании покровных тканей. При этом в них выделяются определённые вещества (стресc-протеины, белки теплового шока, цитокины кератиноцитов и клеток соединительной ткани) - медиаторы доиммунного воспаления, которые и «готовят почву» для развития лимфоцитарного иммунного воспаления (если это потребуется). Попадание Аг без значимой травмы покровов сразу во внутреннюю среду - событие редкое. Чаще это происходит при искусственных вмешательствах: парентеральном введении веществ или трансплантации тканей и органов.

•  Доиммунные защитные реакции в отношении Аг направлены на то, чтобы не пустить Аг глубже покровов. В первую очередь это сосудистые реакции: расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышенный выпот из сосудов в ткани плазмы или сыворотки (соответственно всех сывороточных факторов доиммунной резистентности к инфекциям) и экстравазация лейкоцитов (в первую очередь - фагоцитов-нейтрофилов. Локальный отёк

препятствует всасыванию Аг в системную циркуляцию.

♦ Проникший в покровы патоген сорбируют и поглощают эндоцитозом ДК, фагоцитируют макрофаги. И те, и другие - профессиональные АПК, но только ДК обладают особыми способностями - мигрируют из покровов (вместе с Аг) в региональные лимфоидные органы. «По дороге» ДК процессируют Аг, экспрессируют на мембране комплексы пептидов с молекулами MHC-I и MHC-II и необходимые корецепторные молекулы, с помощью которых они смогут вступить в эффективное воздействие с T-лимфоцитами в T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов.

♦ Кроме АПК, в покровных тканях Аг встречают внутриэпителиальные лимфоциты, среди которых много Tγδ, распознающих непептидные Аг без предварительного процессинга и презентации АПК. Под покровами, в плевральной и брюшной полостях, для перехвата широко распространённых микробных Аг присутствуют АТ с широкой перекрёстной реактивностью - продукты B1-лимфоцитов.

♦ Не «перехваченный» в барьерных тканях и всосавшийся в системную циркуляцию Аг, если он опасен для организма, сразу начнёт приносить вред. Тем не менее иммунный ответ на него ещё может развиться, поскольку АПК (ДК и макрофаги) присутствуют и в синусоидах селезёнки, через которую за цикл циркуляции проходит весь объём крови.

•  В T-зависимых зонах лимфатических узлов ДК представляют Аг (в комплексе с MHC-II) для «рассмотрения» интенсивно мигрирующим T-лимфоцитам. Среди T-лимфоцитов рано или поздно найдётся клетка с Рц, комплементарным данному Аг. Если при этом состоятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимодействия с АПК, то T-лимфоцит получит активационный сигнал, и с этого момента начнётся собственно иммунный - лимфоцитарный - ответ.

♦ Двойное распознавание - процесс распознавания Т-хелпером фрагментов пептидного Аг, в комплексе с МНС-I/II. При этом Т-лимфоциты инициируют иммунный ответ против распознанного антигена, представленного АПК в комплексе со «своими» молекулами MHC-II или против клеток собственного организма, несущих вирусные или свои, но изменённые пептиды в комплексе с MHC-I.

•  Распознавший Аг T-лимфоцит начинает пролиферировать и диф-

ференцироваться. В результате образуется клон антигенспецифичных дифференцированных T-лимфоцитов. Такие T-лимфоциты называют иммунными лимфоцитами, лимфоцитами-эффекторами. В процессе дифференцировки T-лимфоцит экспрессирует в надлежащем количестве мембранные молекулы и секретирует цитокины, необходимые для взаимодействия с B-лимфоцитами, лейкоцитами или для атаки на клетки-мишени.

•  В T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов происходит взаимодействие активированных Аг T-лимфоцитов с активированными Аг B-лимфоцитами.

•  Провзаимодействовавший с Аг и с T-лимфоцитами B-лимфоцит мигрирует в зону фолликула, где пролиферирует и дифференцируется в антителопродуцента - плазматическую клетку.

♦ Первые плазматические клетки остаются в лимфатическом узле. Секретируемые ими АТ в значительном количестве фиксируются на Рц для Fc-фрагмента АТ (FcR) фолликулярных дендритных клеток (ФДК) и в таком виде способны в течение продолжительного времени удерживать Аг на территории лимфоидного фолликула.

♦ Остальные плазматические клетки уходят из фолликулов лимфоидных органов и мигрируют преимущественно в костный мозг или слизистые оболочки, где и осуществляют массовую продукцию АТ, секретируя их в кровь или во внешнюю среду.

•  Иммунные Т-лимфоциты (ЦТЛ, Th1, Th2) выходят из региональных лимфатических узлов через эфферентные лимфатические сосуды, попадают в системную циркуляцию, а оттуда - в очаг воспаления в месте проникновения или диссеминации патогена.

•  Если T-лимфоцит в очаге воспаления находит и связывает свой Аг, то он начинает усиленно синтезировать и секретировать эффекторные молекулы - цитотоксины, непосредственно обеспечивающие убийство клеток-мишеней, или цитокины, «нанимающие» для деструкции Аг те или иные лейкоциты (макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, нейтрофилы).

•  В эффекторной фазе иммунного ответа связанный Аг подвергается фагоцитозу и разрушению гидролитическими ферментами, кислородными радикалами, радикалами оксида азота до мелких метаболитов, которые экскретируются из организма через системы выделения (почки, ЖКТ).

•  Организм санирован от патогена/Аг - первый результат достигнут. После этого в норме происходит остановка продуктивного иммун-

ного ответа - так называемая супрессия иммунного ответа.

•  Второй результат лимфоцитарной иммунной реакции - иммунологическая память. По современным представлениям, лимфоцитами иммунологической памяти становится некая часть иммунных лимфоцитов (вероятно, порядка единиц процентов), экспрессирующих особые ингибирующие активацию молекулярные структуры.

YAmedik.org