ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ АЛЛЕРГИЯ

Лекарственная аллергия (ЛА) - осложнения лекарственной терапии, опосредованные иммунными механизмами. В отличие от

осложнений медикаментозного лечения неаллергического характера, ЛА имеет следующие особенности:

• нет дозозависимости, т.е. ЛА возникает при попадании даже минимального количества лекарственного средства (аллергена);

• ЛА возникает не раньше чем через 5-7 сут после первого применения препарата (период, необходимый для фазы сенсибилизации);

• ЛА клинически проявляется в виде классических симптомов аллергических заболеваний;

• симптомы ЛА повторяются, их тяжесть усугубляется при последующих введениях лекарственного средства;

• ЛА может возникать на лекарственные средства одной группы или разных групп, имеющие сходную химическую структуру и обладающие перекрёстными аллергенными свойствами.

Эпидемиология

Распространённость ЛА, по результатам разных исследователей, колеблется в широких пределах - от 1 до 30%. Среди препаратов, служащих причиной развития аллергических реакций, на первом месте находятся пенициллины (как природные, так и синтетические и полусинтетические) - 0,7-55% (в 0,002% случаев возникает АШ) и большинство р-лактамных антибиотиков, затем НПВС - до 25%, антибиотики других групп - 0,8-18%, сульфаниламиды - 0,5-10%, препараты, влияющие преимущественно на тканевые процессы, - до 8%, местные анестетики - до 6%, йод- и бромсодержащие препараты - до 4%, вакцины и сыворотки - до 1,5%, другие группы лекарственных средств - до 18%. Доля ЛА в структуре аллергопатологии колеблется в пределах 4,5-7%.

Классификация

Классификация истинной ЛА по механизмам развития:

• анафилактический тип (может развиваться на чужеродные сыворотки, пенициллины, сульфаниламиды, анальгетики, витамины, препараты теофиллинового ряда);

• цитотоксический тип (в ответ на метилдопу, метициллин, фенитоин);

• иммунокомплексный тип (в ответ на пенициллины и другие антибиотики, сыворотки, вакцины, сульфаниламиды, пира-

золоновые производные, анестетики, парааминосалициловую кислоту);

• клеточно-опосредованный тип (ГЗТ) [сульфаниламиды:, алкалоиды, соединения металлов (золото, ртуть), стрептомицин, пенициллин, местные анестетики, антисептики];

• реакции с неуточнёнными механизмами;

• комбинированная сенсибилизация (на одно лекарственное средство возникают аллергические реакции разных типов).

Помимо истинной ЛА выделяют псевдоаллергические реакции на лекарственные средства.

Этиология

ЛА может развиться на введение практически любого препарата. Лекарственные средства могут быть полноценными антигенами (белкового происхождения - препараты плазмы и крови, гормоны и другие лекарства, высокомолекулярные соединения). Большинство же лекарственных средств - неполноценные антигены - гаптены: неизменённые лекарственные средства, примеси и продукты их распада, продукты биотрансформации или распада in vivo. В формировании ЛА играет роль реактогенность гаптена и способность белков организма к конъюгации. Различные белки обладают этими свойствами в неодинаковой степени (вероятно, оно присуще в большей мере белкам-экссудатам при воспалительных процессах). Специфичность иммунного ответа связана с химической структурой лекарственных средств, конфигурацией его молекулы или молекулы его метаболита; кроме того, иммунный ответ направлен против белковой части конъюгата и поэтому характеризуется аутоагрессивными свойствами.

Патогенез

Истинные аллергические реакции на лекарственные средства могут быть опосредованы одним из четырёх типов реакций гиперчувствительности (по классификации Джелла и Кумбса) или их комбинацией (см. соответствующий раздел).

Псевдоаллергические реакции опосредованы теми же медиаторами, что и при истинной аллергии, но иммунные механизмы в этом не участвуют (табл. 13-8). Как правило, тяжесть возникшей псевдоаллергической реакции во многом зависит от скорости введения препарата и его концентрации.

Таблица 13-8. Механизмы неаллергических (псевдоаллергических) реакций на лекарственные средства

Механизм реакции

  

Лекарственные средства, вызывающие реакцию

  

Высвобождение медиаторов (главным образом гистамина) из тучных клеток и базофилов

  

Декстраны, опиаты, рентгеноконтрастные средства, анестетики, миорелаксанты, витамины группы В, йод- и бромсодержащие препараты, полимиксин В и др.

  

Влияние на обмен арахидоновой кислоты

  

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, производные пиразолона и др.

  

Активация комплемента по альтернативному пути

  

Гамма-глобулин, другие белковые препараты, рентгеноконтрастные средства, анестетики, миорелаксанты и др.

  

Цитотоксичность

  

Хинин и др.

  

Активация кининовой системы

  

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, производные пиразолона, местные анестетики и др.

  

Высвобождение нейромедиаторов

  

Глутамат, эритрозин и др.

  

Возбуждение рецепторов вегетативной нервной системы или рецепторов раздражения

  

Препараты, содержащие метабисульфит, местные анестетики и др.

  

Эмболотоксический эффект

  

Депонированные препараты пенициллина и др.

  

Нарушение утилизации

  

Лактоза, глютен и др.

  

  
  
  
  
  
  
  
  
  
  

Клиническая картина и патогенез

Клинические симптомы при ЛА, независимо от механизма их формирования, носят полиорганный характер, проявляясь нарушением функции органов и систем. Аллергические реакции на медикаменты могут быть системными или с преимущественным поражением отдельных органов и тканей.

Лекарственные сыпи. Кожные высыпания - самый частый симптом ЛА, но по клиническим и морфологическим характеристикам они не отличаются от высыпаний другой этиологии, что создаёт определённые трудности для диагностики.

К наиболее типичным аллергическим поражениям кожи при ЛА относят крапивницу и АО, контактный дерматит (см. соответствующие разделы), полиморфные кожные высыпания: чаще экзантемы (до 75%), буллёзные высыпания, геморрагии, петехии и другие виды сыпи. Механизмы развития - как аллергические, так и псевдоаллергические.

Фиксированная эритема проявляется одиночными, реже множественными бляшками, пузырями или эрозиями на одном и том же месте. Наиболее частая причина - приём сульфаниламидов, НПВС, барбитуратов, антибиотиков группы тетрациклина.

Фототоксические реакции: реакции кожи на воздействие света ультрафиолетового или видимого диапазонов на фоне действия лекарственных средств (как местных, так и для системного применения). Причинные лекарственные средства - НПВС, хинолоны, тетрациклины, фенотиазины, амиодарон, лекарственные средства местного действия, хлорпромазин, препараты серы и др.

Многоформная экссудативная эритема - синдром, характеризующийся поражением кожи чаще конечностей (кистей и стоп) и слизистых оболочек, в основе которого лежит повреждение сосудов дермы. Высыпания представлены пятнами, папулами, напоминающими мишень, а также везикулами и пузырями. Сопровождается недомоганием, артралгиями, повышением температуры. Многоформная экссудативная эритема может быть вызвана любым лекарственным средством, чаще - пенициллином, сульфаниламидами, барбитуратами, вакциной против полиомиелита, БЦЖ. В последнее время многоформную экссудативную эритему связывают с вирусной или бактериальной инфекцией. Нередко носит рецидивирующий характер. Многие авторы расценивают многоформную экссудативную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла как стадии одного заболевания.

Феномен Артюса-Сахарова характеризуется гиперемией, инфильтратами, абсцессами, фистулами в месте введения препарата; в абсцессах выявляют стерильный гной. Появляется на 7-9-е сут после применения лекарственного средства; инфильтрат держится долго, иногда до нескольких месяцев, может быть первым и единственным симптомом ЛА.

Лекарственная лихорадка. В большинстве случаев возникает в период от нескольких дней до 3 нед после начала приёма лекарственных средств, а иногда через несколько часов после повторного

введения лекарственных средств сенсибилизированному пациенту. В 3-5% случаев - единственный симптом ЛА. Нередко сопровождается различными кожными высыпаниями и поражением внутренних органов. Интенсивность лихорадки может варьировать. Прекращение приёма причинного лекарственного средства приводит к нормализации температуры в течение 3-4 сут. Лихорадка может быть симптомом сывороточной болезни, лекарственного аллергического васкулита, острого интерстициального нефрита, лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома.

Системные аллергические реакции на лекарственные средства: АШ, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, сывороточная болезнь, лекарственный волчаночный синдром, системный васкулит. Такие реакции чаще всего вызывают препараты пенициллина и другие антибиотики, сыворотки, местные анестетики [особенно новокаин* (прокаин), прокаин, лидокаин], метамизол натрия, витамины (особенно В1), сульфаниламиды (особенно пролонгированные формы) и др.

Лекарственный АШ отличается тяжестью клинических проявлений и серьёзностью прогноза (см. соответствующий раздел).

Синдром Стивенса-Джонсона - вариант многоформной экссудативной эритемы, при котором наряду с поражением кожи возникает поражение слизистых оболочек как минимум двух органов. Клинические признаки: острое начало, высокая лихорадка, артралгии; иногда продромальный гриппоподобный синдром в течение нескольких дней; на коже распространённые элементы округлой формы с признаками эрозирования в центре, поражение слизистой полости рта в виде образования пузырей, эрозий с белёсоватым налётом или покрытых геморрагическими корками; поражение глаз в виде катарального или гнойного кератоконъюнктивита с эрозивным или язвенным поражением конъюнктивы и/или роговицы; в 50% случаев происходит эрозивное поражение слизистых оболочек мочеполовой системы, редко развиваются бронхиолиты, колиты, проктиты.

Синдром Лайелла (эпидермальный некролиз) - острая, наиболее тяжёлая, угрожающая жизни аллергическая реакция, характеризующаяся буллёзным поражением кожи и слизистых оболочек, эпидермальным некролизом (симптом Никольского положительный) и эксфолиацией кожи, в сочетании с тяжёлой интоксикацией и нарушением функций всех органов и систем (кровеносной

системы, органов дыхания и пищеварения, мочеполовой системы, всех слизистых оболочек и др.).

Как синдром Лайелла, так и синдром Стивенса-Джонсона могут возникнуть на фоне вирусных, реже бактериальных инфекционных заболеваний. Клинические признаки: головная боль, тошнота, фебрильная лихорадка вплоть до злокачественной гипертермии (до 38-41°С); внешний вид кожи напоминает ожог III степени; эпидермальный некролиз составляет более 10% кожного покрова; в 90% случаев выявляют эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек (глаз, полости рта, пищеварительного тракта, мочеполовой системы); характерны спутанность сознания; нарушение водно-электролитного и белкового баланса; развитие болевого и токсико-аллергического шока; в более поздние сроки происходит присоединение инфекционных осложнений.

Сывороточная болезнь. Реакции в виде сывороточной болезни и сывороточноподобного синдрома чаще возникают после введения препаратов на основе гетерологичных сывороток (чаще лошадиной): противостолбнячной, а также антирабической, противодифтерийной, противозмеиной, а также сывороток, применяемых при укусах ядовитых насекомых, ботулизме, газовой гангрене и других заболеваниях; введения вакцин, йод- и бромсодержащих препаратов, депо-пенициллина (бензилпенициллин), сульфаниламидов, некоторых НПВС, цитостатиков. Клинические признаки: начало заболевания через 1-3 нед после введения лекарственного средства; фебрильная лихорадка (до 39°С и выше); кожные полиморфные высыпания (чаще крапивница и АО); артралгии с преимущественным поражением крупных суставов, миалгии, лимфоаденопатия. Длительность заболевания колеблется (в зависимости от степени тяжести) от 7-10 сут до нескольких недель; редко возможно развитие системного васкулита, гломерулонефрита, острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии. При клинико-лабораторном обследовании выявляют: в периферической крови - лейкопению, нейтропению, повышение количества плазматических клеток, увеличение СОЭ; в сыворотке крови - снижение концентрации компонентов комплемента, особенно С3, C4; в моче - протеинурию, микрогематурию, гиалиновые цилиндры.

Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром. Характеризуется лихорадкой, миалгией, артралгиями, артритами, серозитами, кожными проявлениями (эритематозная сыпь, возможно

развитие васкулита); поражением почек (гломерулонефрит). Возможны гематологические нарушения, снижение уровня комплемента и наличие анти-ДНК-антител; спонтанное разрешение заболевания в течение 1-7 мес после прекращения приёма причинного лекарственного средства. Наиболее частые причины - применение прокаинамида, гидралазина, пеницилламина, изониазида, интерферона-альфа, метилдопы, хлорпромазина, прокталола.

Системный лекарственный васкулит. Сопровождается лихорадкой, кожными проявлениями (петехиальной сыпью, крапивницей), артралгиями, лимфоаденопатией. Развивается через 2-14 сут (чаще 7-10 сут) после приёма причинного лекарственного средства. Редко могут развиться гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, гепатоцеллюлярные повреждения и другие патологии; в анализах крови могут выявлять повышение СОЭ. Наиболее частые причины - применение сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, пенициллинов, цефалоспоринов, аллопуринола, препаратов йода.

ЛА может протекать с поражением других органов и систем.

Диагностика

 Физикальное, лабораторное и инструментальное обследование

проводят в острый период для оценки симптомов аллергической реакции, тяжести состояния, выявления осложнений, а также динамического контроля за состоянием пациента. Нарушения функции различных органов и систем могут сохраняться в течение длительного времени (в зависимости от клинических проявлений и их тяжести).

 Аллергологическое обследование: собирают аллергологический, фармакологический и пищевой анамнез (см. соответствующий раздел).

 Лабораторные тесты - определение уровня гистамина, триптазы, ИЛ-5 в крови; определение уровня специфических IgE, а также IgG и IgM; базофильный тест; реакция бласттрансформации лимфоцитов и др. Абсолютно достоверных лабораторных тестов для диагностики ЛА не существует.

Кожные диагностические тесты широкого распространения не получили ввиду их неспецифичности и опасности развития осложнений. Провокационные тесты (подъязычный) проводит в крайних случаях только врач-аллерголог в условиях аллергологического стационара с учётом возможных противопоказаний. Тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с лекарственны-

ми средствами - в настоящее время единственный тест, результаты которого в большинстве случаев достоверны. Тест доступен для любого медицинского учреждения, не требует дорогостоящего оборудования, может быть проведён врачом-аллергологом не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику ЛА проводят у пациентов с нежелательными побочными реакциями другого генеза (побочное действие лекарственных средств; токсическое, местнораздражающее действие) и псевдоаллергическими реакциями.

Лечение

Основные принципы лечения:

 прекращение воздействия лекарственного средства, мероприятия для уменьшения его всасывания (промывание желудка, очистительные клизмы, энтеросорбенты);

 симптоматическое лечение, направленное на устранение развившейся реакции;

 десенситизация (проводит врач-аллерголог в стационаре), при невозможности отказа от приёма причинного лекарственного средства ввиду жизненной необходимости его использования;

 профилактика.

Лечение кожных проявлений ЛА, не сопровождающихся поражением других органов и их систем. Наружное лечение: проводят с учётом возраста пациента, локализации и распространённости патологического процесса, стадии и степени тяжести высыпаний на коже и слизистых оболочках, переносимости лекарственных средств (топические блокаторы Н1-рецепторов гистамина, глюкокортикоиды и комбинированные препараты, антисептики). В зависимости от стадии высыпаний используют лекарственные средства в разных формах (растворы, лосьоны, гели, кремы, мази, пасты). Системное лечение: блокаторы Н1-рецепторов гистамина 1-го и 2-го поколения, при тяжёлом течении применяют короткие курсы системных глюкокортикоидов.

Терапия системных аллергических реакций на лекарственные средства

 Неотложная помощь при АШ (см. соответствующий раздел).

 Лечение синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла.

Лечение проводят в реанимационном отделении. Системные глюкокортикоиды вводят только внутривенно (дексаметазон

или бетаметазон по 4-32 мг в сутки струйно или капельно), с постепенным снижением дозы при стабилизации состояния до полной отмены. Проводят трансфузионную терапию с целью дезинтоксикации, обеспечения потребности организма в белке, восполнения энергетических затрат, нормализации водно-электролитного баланса, борьбы с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, а также профилактики и лечения анемии. Назначают заместительную терапию (альбумин, нативная плазма, иммуноглобулин человека нормальный, по жизненным показаниям при развитии лейкопении и агранулоцитоза - переливание свежей донорской крови). Антибактериальную терапию проводят при признаках вторичной инфекции (категорически противопоказаны пенициллины и их производные). Гемосорбция показана больным ЛА III и IV степени тяжести. В некоторых случаях показаны плазмаферез и гемодиализ. Парентерально вводят блокаторы Н1-рецепторов гистамина 1-го поколения. Назначают симптоматическую терапию (по показаниям: вазопрессорные амины, сердечные гликозиды, антикоагулянты, диуретики, ингибиторы протеаз, анальгетики, дезагреганты, седативные лекарственные средства и др.). Искусственную вентиляцию лёгких и лечебные бронхоскопии проводят по показаниям. Следует осуществлять уход за поражёнными слизистыми оболочками и кожей.

 Лечение сывороточной болезни. Проводят симптоматическое лечение в зависимости от клинической картины, нередко прибегают к применению системных глюкокортикоидов.

 При лечении васкулитов, поражений печени, почек и лёгких назначают системные глюкокортикоиды, при тяжёлом течении васкулита - иммунодепрессанты.

Профилактика: тщательный сбор фармакологического анамнеза; регистрация в амбулаторной и стационарной карте всех лекарственных средств, к которым установлена непереносимость; необходимо избегать полипрагмазии, назначать препараты только по показаниям; всем больным, перенёсшим тяжёлые реакции на лекарственные средства, должно быть проведено аллергологическое обследование для установления причинного лекарственного средства и должен быть выдан паспорт больного аллергическим заболеванием; исключение препарата, ранее вызывавшего истин-

ную аллергическую реакцию, а также лекарственных средств, обладающих сходной химической структурой и перекрёстными аллергенными свойствами (см. табл. 13-2); информирование (больным) врачей других специальностей об имеющейся аллергии; отказ от назначения фитотерапии больным с пыльцевой сенсибилизацией (см. табл. 13-3); доза вводимых препаратов должна соответствовать возрасту и весу больного; для профилактики истинных аллергических и псевдоаллергических реакций на лекарственные средства при необходимости экстренного проведения оперативного вмешательства, экстракции зубов, введения рентгеноконтрастных веществ лицам с отягощённым аллергологическим и фармакологическим анамнезом следует проводить премедикацию системными глюкокортикоидами и блокаторами Н1-рецепторов гистамина.

YAmedik.org