ГЛАВА 7 АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

ГЛАВА 7 АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция являются селективными блокаторами медленных кальциевых каналов (L-типа), локализованных в проводящих путях, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов и других органов, скелетных мышцах. Представляют разные химические соединения, что обусловливает различия в тканевой селективности и фармакологических свойствах. Верапамил и дилтиазем имеют тропность к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются большей тропностью к сосудам. Блокирование медленных кальциевых каналов в миокардиоцитах, проводящих путях приводит к кардиодепрессивным эффектам, в гладкой мускулатуре сосудистой стенки - к периферической вазодилатации. Верапамил вызывает отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, наряду с умеренной вазодилатацией; нифедипин оказывает минимальное влияние на автомати зм, проводимость и сократимость миокарда, но выраженную вазодилатацию; фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение.

Антагонисты кальция обладают антиангинальным, антиишемическим, антиаритмическим, гипотензивным эффектами, оказывают органопротективное и антиатерогенное действие, а также имеют внекардиальные эффекты (снижение давления в легочной артерии, дилатация бронхов, уменьшение агрегации тромбоцитов).

К антагонистам кальция I поколения относят короткодействующие формы нифедипина, верапамила и дилтиазема. Антагонисты кальция II поколения представлены формами пролонгированного действия нифедипина, верапамила и дилтиазема, и их новыми производными. К III поколению относятся амлодипин и лацидипин, имеющие длительную фармакокинетику.

Антагонисты кальция показаны для лечения АГ, стенокардии, наджелудочковых тахиаритмий, легочной гипертензии.

Общими побочными проявлениями являются: 1) эффекты, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, отеки голеней, артериальная гипотония); 2) нарушения проводимости (брадикардия, A-V-блокада); 3) желудочно-кишечные расстройства (запоры, диарея).

Ключевые слова: антагонисты кальция, вазодилатация, органопротективное действие.

Антагонисты кальция обладают антигипертензивным, антиангинальным, антиишемическим и антиаритимическим эффектами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция являются селективными блокаторами медленных кальциевых каналов (L-типа или потенциал-зависимых), локализованных в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и других органов, скелетных мышцах. Антагонисты кальция представляют собой 3 разных химических группы: фенилалкиламины - производные папаверина (верапамил, галлопамил, тиапамил); бензотиазепины - дилтиазем, клентиазем; дигидропиридины - нифедипин и его производные (нитрендипин, нимодипин, фелодипин, никардипин, амлодипин и т.д.). Различиями в химическом

строении обусловлена тканевая селективность и фармакологические свойства антагонистов кальция. Верапамил и дилтиазем имеют тропность действия одновременно к миокарду и сосудам, дигидропиридины отличаются преимущественной тропностью к сосудам, причем у некоторых препаратов имеется избирательная тропность к коронарным сосудам (нисолдипин) и мозговым сосудам (нимодипин) (табл. 7.1).

Таблица 7.1

Тканевая селективность антагонистов кальция

Блокирование медленных кальциевых каналов в кардиомиоцитах, проводящих путях сердца приводит к кардиодепрессивным эффектам, в гладкой мускулатуре сосудистой стенки - к периферической вазодилатации. Верапамил оказывает отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, наряду с умеренной вазодилатацией; нифедипин оказывает минимальное влияние на функции миокарда, но выраженную артериальную вазодилатацию; фармакологические эффекты дилтиазема занимают промежуточное положение между верапамилом и нифедипином, проявляющееся сочетанием умеренного кардиодепрессивного эффекта с периферической вазодилатацией (табл. 7.2).

Таблица 7.2

Фармакологические эффекты антагонистов кальция

* - для дигидропиридинов с пролонгированным действием.

Таким образом, антагонисты кальция различаются степенью вазоселективности (табл. 7.3).

Таблица 7.3

Относительная вазоселективность антагонистов кальция

Препарат

Коэффициент селективности (сосуды/миокард)

Верапамил

0,92

Дилтиазем

8,9

Нифедипин

20

Нитрендипин

80

Амлодипин

80

Фелодипин

103

В соответствии с различиями в химической структуре и тканевой селективности построена классификация антагонистов кальция (табл. 7.4). Различают антагонисты кальция I поколения; к ним относят лекарственные формы обычного (быстрого) высвобождения нифедипина, верапамила и дилтиазема. Антагонисты кальция II поколения представлены лекарственными формами нифедипина, верапамила и дилтиазема с замедленным высвобождением и их производными.

Антагонисты кальция Па группы представлены лекарственными формами с модифицируемым высвобождением, обеспечивающим контролируемое или замедленное высвобождение лекарственного вещества. Лекарственные формы с контролируемым высвобожде-

Таблица 7.4

Классификация антагонистов кальция (T.Toko-Oka, W.G.Nayer, 1995 в модификации)

Группа

I поколение

II поколение

III поколение

  

Па

ПЬ

 

Дигидропиридины артерии»миокард

Нифедипин

Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER Никардипин SR

Бенидипин

Фелодипин

Никардипин

Исрадипин

Манидипин

Нилвадипин

Нимодипин

Нисолдипин

Нитрендипин

Амлодипин Лацидипин

Бензодиазепины артерии=миокард

Дилтиазем

Дилтиазем SR

  

Фенилалкиламины артерии«миокард

Верапамил

Верапамил SR

  

Примечание: SR - sustained release; GITS - gastrointestinal therapeutic system; ER - extended release.

нием характеризуются созданием строго определенной скорости высвобождения лекарственного вещества в соответствии с кинетикой «нулевого» порядка; процесс высвобождения из таких форм не зависит от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие пищеварительных ферментов, механическое воздействие в процессе продвижения в ЖКТ и т.п.). Такие лекарственные формы позволяют прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К ним относятся желудочно-кишечные терапевтические системы, покрытые полупроницаемой нерастворимой оболочкой, внутри которых содержится активное вещество и осмотическое вещество, выполняющее функции осмотического насоса (GITS, Oros), а также лекарственные формы, содержащие микрогранулы (микрокапсулы) - частицы лекарственного вещества, покрытые собственной оболочкой, обеспечивающей контролируемое высвобождение, и объединенные в общую форму с растворимой оболочкой. Лекарственные формы с пролонгированным или замедленным высвобождением не обеспечивают строгого контроля процесса высвобождения (не создают кинетики «нулевого» порядка), но обеспечивают оптимальную концентрацию без значимых колебаний в течение длительного времени; для их создания используются нерастворимый или плохорастворимый матрикс, который создает условие для замедления высвобождения. К таким лекарственным формам относятся ретардные таблетки (slow-release, extended release) (табл. 7.5). Преимуществами лекарственных форм с замедленным высвобождением являются: уменьшение уровня максимальных концентраций, обеспечение стабильной терапевтической концентрации в течение длительного времени (до 24 ч), улучшение переносимости препаратов (устранение концентрационно-зависимых побочных эффектов, связанных с резкой и чрезмерной вазодилатацией - головные боли, головокружения, гиперемии лица, приливы, тахикардии), а также повышение комплаентности к лечению.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция обладают антиангинальным, антиишемическим, антиаритмическим, гипотензивным эффектами, оказывают органопротективное и антиатерогенное действие, а также внекардиальные эффекты.

Таблица 7.5

Характеристика новых лекарственных форм антагонистов кальция

Лекарственные формы

Характеристика формы

Препараты

Торговые названия

Таблетки - ретард (slow-release, sustainedrelease, extainedrelease)

Матриксный тип, длительность действия - 12-24 ч

Верапамил Дилтиазем

Нифедипин

Фелодипин

Верогалид ER Дилкардия Дилтиазем Ланнахер Коринфар-ретард Кордафлекс-ретард Плендил ER

Таблетки/капсулы - ретард

Микрогранулированые/микрокапсу- лированые со специальной оболочкой, объединенные в общую форму, длительность действия до 24 ч

Верапамил Дилтиазем Исрадипин

Изоптин SR Алтиазем РР Ломир SRO

Таблетки с двухфазным высвобождением (rapid-retard)

Микрокапсулированые без оболочки (быстрая фракция) и покрытые оболочкой (медленная фракция), длительность действия до 24 ч

Нифедипин

Адалат СЛ

Желудочно-кишечные лекарственные терапевтические системы 24-часового действия

Резервуарного типа с полупроницаемой нерастворимой оболочкой на основе осмотически действующей системы с контролируемым высвобождением, длительность действия до 24 ч

Нифедипин Верапамил

ОСМО-Адалат, Verelen

Антиангинальный эффект антагонистов кальция связан как с их прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в кардиомиоцит, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая таким образом способность миокарда развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая его сократимость. Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, благодаря этому увеличивается снабжение миокарда кислородом, а влияние на периферические артерии (артериальная вазодилатация) приводит к снижению периферического сопротивления и АД (уменьшение постнагрузки), что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде. При этом антиангинальный эффект сочетается с кардиопротективным действием на фоне ишемии миокарда, в механизме которого лежит предотвращение нагрузки кардиомиоцитов ионами кальция.

Гипотензивный эффект антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией, при этом не только происходит снижение АД, но и повышается приток крови к жизненно важным органам - сердцу, головному мозгу, почкам. Этот механизм сочетается с умеренным натрийуретическим и диуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению сосудистого сопротивления и ОЦК. Кроме того, антагонисты кальция оказывают благоприятное влияние на морфологические изменения в сосудах и других органахмишенях АГ (органопротективное действие).

Кардиопротективное действие антагонистов кальция у больных с артериальной гипертонией связано с их способностью приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда. В основе этих эффектов лежит гемодинамическое действие антагонистов кальция (снижение постнагрузки) и уменьшение перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция.

В результате снижения АД антагонисты кальция могут оказывать триггерное влияние на симпато-адреналовую и ренин-ангиотензиновую-альдостероновую системы, приводя к развитию рефлекторной тахикардии (увеличению ЧСС) и плохой переносимости у больных (табл. 7.6). Особенно это свойственно короткодействующим формам нифедипина, которые вызывают тахикардию и могут провоцировать

приступы стенокардии. Для преодоления этих недостатков созданы пролонгированные лекарственные формы дигидропиридинов, которые благодаря медленному увеличению плазменной концентрации не вызывают активации симпатоадреналовой системы и показывают лучшую переносимость.

Таблица 7.6

Влияние антагонистов кальция на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и симпатоадреналовую систему

Антагонисты кальция способны устранять вазоконстрикцию почечных сосудов, являющуюся следствием повышения или понижения перфузионного давления, особенно вызванную ангиотензином II, и при этом повышать почечный кровоток. Кроме того, антагонисты кальция увеличивают скорость клубочковой фильтрации. В результате внутрипочечного перераспределения кровотока увеличивается ?+-урез, дополняющий гипотензивное действие антагонистов кальция. Важно отметить, что антагонисты кальция оказывают эффект даже у больных с начальными проявлениями нефроангиосклероза, и благодаря способности подавлять пролиферацию клеток мезангиума осуществляют нефропротекцию.

Нефропротективное действие антагонистов кальция складывается из следующих механизмов: влияние на внутрипочечную гемодинамику (прямой вазодилатирующий эффект на почечные сосуды и опосредованный через блокирование вазоконстрикторного влияния АТП), уменьшение почечной гипертрофии и пролиферации мезангиальных клеток, предотвращение нефрокальциноза благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция.

Антагонисты кальция проявляют антиатерогенное действие при длительном применении: тормозят атеросклеротический процесс в каротидных артериях у больных с АГ и ИБС, уменьшают атеросклеротическое поражение коронарных артерий у больных с ИБС. В исследовании ELSA у больных АГ с каротидным атеросклерозом лацидипин в дозах 4-6 мг в течение 4 лет (в отличие от атенолола) приводил к торможению увеличения толщины интимы-медии (ТИМ) в области бифуркации сонной артерии (по данным 3-мерного дуплексного УЗ-сканирования). В исследовании INSIGHT было показано, что нифедипин GITS по сравнению с диуретиками предупреждал прогрессирующее увеличение ТИМ сонных артерий. В исследовании PREVENT добавление амлодипина к стандартной терапии больным с ИБС приводило к регрессу ТИМ каротидных артерий, а в исследовании CAMELOT - к регрессу атеросклероза в коронарных артериях (по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования).

Механизмами антиатерогенного действия антагонистов кальция являются антиоксидантные и антипролиферативные свойства (табл. 7.7).

Таблица 7.7

Механизмы антиатерогенного действия антагонистов кальция

•  4 адгезии моноцитов

•  4 пролиферации и миграции ГМК

•  4 депонирования эфиров холестерина

•  t оттока холестерина

•  4 агрегации тромбоцитов

•  4 высвобождения факторов роста

•  4 продукции супероксида

•  4 перекисного окисления липидов

•  4 синтеза коллагена

Антиаритмическое действие антагонистов кальция. Из группы антагонистов кальция антиаритмическими эффектами обладают лишь верапамил и дилтиазем, поскольку производные дигидропиридинов действуют в основном на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов. Верапамил и дилтиазем составляют IV группу ААП по классификации Вогана Вильямса. На сердце они оказывают непрямое действие за счет повышения симпатического тонуса. В отличие от них верапамил и дилтиазем ингибируют медленные кальциевые каналы кардиомиоцитов, ответственные за деполяризацию структур с «медленным» ответом. В терапевтических дозах верапамил и дилтиазем не проявляют эффектов, свойственных I, II и III классам ААП.

Верапамил и дилтиазем подавляют автоматизм, замедляют проводимость и увеличивают рефрактерность синоатриального и а-в-узлов. Благодаря таким свойствам эти антагонисты кальция применяют при реципрокных аритмиях с вовлечением а-в-узла (а-вузловая реципрокная тахикардия, реципрокные тахикардии по типу макрориентри при синдроме WPW). Поскольку препараты существенно не влияют на электрофизиологические свойства предсердного миокарда, они не восстанавливают синусовый ритм при фибрилляции или трепетании предсердий. Однако в силу того что препараты увеличивают рефрактерный период а-в-узла, они могут урежать частоту желудочковых сокращений, не влияя на саму предсердную тахиаритмию.

Медленные кальциевые каналы не участвуют в деполяризации типичной миокардиальной клетки желудочков, поэтому верапамил и дилтиазем не эффективны при реципрокных желудочковых аритмиях. Однако медленные кальциевые каналы участвуют в развитии как ранних, так и поздних следовых деполяризаций. Антагонисты кальция способны подавлять следовые деполяризации, поэтому они могут быть полезны в лечении некоторых редких форм желудочковой тахикардии, в основе которых лежит поздняя последеполяризация (идеопатическая желудочковая тахикардия и желудочковая тахикардия, вызванная нагрузкой).

Из экстракардиальных эффектов наиболее важным является способность некоторых антагонистов кальция (больше дигидропиридинов) снижать давление в легочной артерии и вызывать дилатацию бронхов; уменьшать агрегацию тромбоцитов.

ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Большинство антагонистов кальция назначаются внутрь; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального ведения.

Антагонисты кальция являются липофильными препаратами. После приема внутрь они характеризуются быстрой скоростью всасывания, но значительно вариабельной биодоступностью, что связано с наличием у них «эффекта первого прохождения» через печень. В плазме крови препараты сильно связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с липопротеидами. Скорость достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тщах) и Tj/2 зависит от лекарственной формы антагонистов кальция: Тщах препаратов I поколения - 1-2 ч, Тщах препаратов II поколения с замедленным высвобождением - 3-6 ч. Уровень максимальной концентрации в плазме крови (Сщах) у лекарственных форм с замедленным высвобождением в 1,5-2 раза ниже, чем у лекарственных форм с обычным (быстрым) высвобождением (табл. 7.8, 7.9, 7.10).

Поскольку гемодинамические эффекты антагонистов кальция являются концентрационно зависимыми, важной фармакокинетической характеристикой антагонистов кальция с пролонгированным действием является отношение Сщах к Cmin в плазме крови, отражающее стабильность плазменной концентрации в течение суток без резких «пиков» и «спадов», что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эффекта, с другой, не стимулирует «стрессорные» системы организма (табл. 7.11).

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Нифедипин - активный системный артериальный вазодилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий снижается АД, что вызывает рефлекторное учащение ЧСС.

Нифедипин полностью метаболизируется в печени и выводится с мочой исключительно в виде неактивных метаболитов. Межиндивидуальные различия в скорости абсорбции определяются интенсивным эффектом «первого прохождения» через печень.

Таблица 7.8

Сравнительная фармакокинетика лекарственных форм антагонистов кальция с обычным и замедленным

высвобождением

Примечание. А - простые лекарственные формы; Б - пролонгированные лекарственные формы; * - для нифедипина GITS - 30-90 мг.

Таблица 7.9

Сравнительная фармакокинетика антагонистов кальция I поколения

Таблица 7.10

Сравнительная фармакокинетика антагонистов кальция II III поколения

* - связываются с альбуминами плазмы.

Таблица 7.11

Фармакокинетические и фармакодинамические показатели стабильности

гемодинамического (гипотензивного) действия антагонистов кальция

При приеме нифедипина внутрь препарат всасывается полностью. Биодоступность всех лекарственных форм составляет 40-60%. Время наступления максимума концентрации в плазме зависит от лекарственной формы.

В клинике применяется препарат I поколения в виде таблеток, быстрорастворимых капсул; II поколения - в виде других лекарственных форм: таблеток замедленного высвобождения (slow release (SR) и непрерывного высвобождения (GITS - желудочно-кишечная растворимая система).

В случае приема нифедипина внутрь в виде быстрорастворимых препаратов в капсулах или в таблетках период полувыведения близок к таковому при внутривенном введении. Выявлена связь между концентрацией нифедипина в крови и гемодинамическим и вазодилатационным эффектом. Начало действия нифедилина при приеме капсул внутрь наступает через 30-60 мин. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч (чаще 3,5 ч). Разжевывание таблеток ускоряет начало его действия. Эффект при сублингвальном применении наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 15-45 мин, что важно для купирования гипертонического криза. Обычные таблетки назначают по 5-10 мг 3-4 раза в день.

При использовании внутрь таблеток нифедипина с двухфазным высвобождением, состоящего из двух компонентов (5 мг всасываются быстро, а остальные 15 мг в течение 8 ч), начало действия выявлено через 10-15 мин, а его продолжительность составляет 21 ч. Внутрь назначают однократно по 20 мг.

Таблетки нифедипин-ретарда с замедленным высвобождением начинают свое действие через 60 мин, и оно длится в течение 12 ч. Внутрь назначают по 10-20 мг 2 раза в день.

Нифедипин непрерывного высвобождения (GITS) - специально разработанная лекарственная терапевтическая система, обеспечивающая медленную регулируемую скорость высвобождения препарата с поддержанием его уровня в плазме крови в течение 24 ч после приема. По сравнению с быстрорастворимыми капсулами, при использовании которых концентрация в крови может колебаться от 15 до 70 нг/мл в течение 8 ч, нифедипин непрерывного высвобождения обеспечивает почти постоянную концентрацию в плазме крови (в среднем около 20 нг/мл) в течение суток (кинетика «нулевого порядка). Доза нифедипина GITS соответствует суточной дозе короткодействующего препарата, которая принимается однократно в сутки.

У пожилых больных снижен метаболизм нифедипина при первом прохождении через печень; вследствие этого Т1/2 препарата у них вдвое длиннее, чем у молодых пациентов. Эти различия, а также вероятность уменьшения церебрального кровотока из-за резкой периферической вазодилатации определяют начальную дозу нифедипина у пожилых в 5 мг. У препаратов с замедленным высвобождением Т1/2 у пожилых также увеличивается в 1,5 раза, поэтому принимать эти препараты им следует в уменьшенных дозах.

У больных циррозом печени Т1/2 увеличивается вследствие снижения активности метаболизируюших ферментов, уменьшения печеночного кровотока и гипопротеинемии, наблюдается повышение свободной фракции препарата в крови. Это диктует необходимость уменьшения суточной дозы препарата.

Верапамил относится к производным фенилалкиламинов, оказывает не только вазодилатирующее, но и выраженное отрицательное инотропное действие, урежает ЧСС, существенно подавляет проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусового узла. Это позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных нарушений сердечного ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения вазоспастической стенокардии. Он обладает высокой эффективностью при стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма.

При внутривенном введении максимальный гипотензивный эффект развивается через 5 мин, пик депрессии атриовентрикуляр-

ного проведения наступает через 10-15 мин и длится в течение 6 ч. При приеме препарата внутрь действие начинается через 1-2 ч и совпадает с максимумом концентрации в крови.

Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь (до 95%) биодоступность препарата низка и составляет 10-20%. Это объясняют высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (a1-кислым гликопротеином и альбумином в среднем 90%), а также интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень. Верапамил быстро метаболизируется в печени путем N-деалкилирования и О-деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление основного препарата и его активного метаболитов в организме объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Наибольшее значение среди метаболитов имеет норверапамил. Действие верапамила после приема внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. Выводятся верапамил и его метаболиты почками (70% дозы) и желудочно-кишечным трактом. При длительном применении верапамила его клиренс снижается в 2 раза, а период полуэлиминации увеличивается в 1,5 раза, что обусловлено угнетением ферментных систем печени, метаболизирующих верапамил. Выявлена отчетливая связь между концентрацией основного вещества с его метаболитом в крови и его антиангинальным эффектом.

Внутрь препарат назначают в дозе 80-120 мг 2-4 раза в день, максимально - до 720 мг/сут.

Следует отметить, что суточные дозы верапамила (от 160 до 720 мг/сут) отличаются от индивидуума к индивидууму, что объясняют индивидуальными различиями в фармакокинетике. При длительном применении препарата вследствие угнетения его метаболизма в печени и накопления норверапамила дозы верапамила составляют 80-160 мг 2 раза в сутки.

Пожилым больным назначают более низкие дозы (50% дозы) верапамила из-за уменьшения скорости метаболизма, печеночного кровотока и более низкой (на 25%) терапевтической концентрации препарата в крови.

У больных циррозом печени увеличены Т1/2 и объем распределения, а тотальный клиренс препарата снижен. Существует мнение, что суточная доза верапамила у таких больных должна быть на 20% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Имеется несколько препаратов верапамила II поколения, представленных новыми лекарственными формами с замедленным освобождением. Фармакокинетика этих препаратов имеет некоторое преимущество по сравнению с обычными таблетками. Так, из таблетки изоптин-ретарда верапамил высвобождается на 100% за 7 ч, а из капсул ретард мобилизуется 80% препарата за 12 ч. Этим достигаются увеличение продолжительности эффекта и сохранение постоянной терапевтической концентрации в крови. Однако неясен вопрос, имеют ли эти препараты преимущества перед обычными таблетками верапамила, если учесть, что при длительном лечении, особенно у пожилых, возможен переход на двукратный их прием в сутки.

У больных с АГ препараты верапамила с замедленным высвобождением оказывают гипотензивный эффект в дозе 120 мг 2 раза или 240 мг однократно.

Дилтиазем по фармакодинамическому эффекту занимает промежуточное положение между нифедипином и верапамилом: он угнетает функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость в меньшей мере, чем верапамил, а АД снижает меньше, чем нифедипин. Гемодинамический эффект хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме. Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное АД, в большинстве случаев снижает повышенное АД, притом как систолическое, так и диастолическое.

Препарат применяют при АГ, стенокардии напряжения и вазоспастической стенокардии.

После перорального приема дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма его биодоступность равна приблизительно 45%. Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазид, пропранолол, салициловая кислота, варфарин не оказывают никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема в плазме крови. Дилтиазем почти полностью метаболизируется (имеется активный метаболит-дезацетилдилтиазем), и только 0,1-4% его выделяется в неизмененном виде.

Выпускается в таблетках по 30, 60, 90 и 120 мг, имеются препараты замедленного высвобождения (SR, RR).

Исрадипин - антагонист кальция дигидропиридинового ряда II поколения. Биодоступность препарата около 20%; абсорбируется он

довольно быстро: через 1,6 ч наблюдается максимальная концентрация в крови. Препарат подвергается интенсивному метаболизму вследствие «первого прохождения» через печень с образованием неактивных соединений, элиминирующихся с фекалиями и мочой. Около 96% препарата связано в крови с белком. Т1/2 равен 8 ч. Имеется пролонгированная форма препарата. У больных пожилого и старческого возраста одни и те же дозы исрадипина дают более высокую, чем у молодых, концентрацию препарата в крови. У больных циррозом печени концентрация препарата в крови выше, что связано с изменениями фармакокинетики. При тяжелой почечной недостаточности падает биодоступность.

При артериальной гипертонии назначают в дозах от 5 до 20 мг. Обычно доза, равная 5-7,5 мг, эффективна у 70-80% больных артериальной гипертонией. Гипотензивный эффект длится в течение 7-9 ч, а через 2 нед появляются типичные для дигидропиридина побочные действия - отек стоп, покраснение лица.

Фелодипин ER - дигидропиридин, обладающий высокоселективным действием на сосуды, с чем и связан гипотензивный эффект. При контакте таблетки с жидкостью в желудке на ее поверхности образуется гель и далее фелодипин диффундирует с медленной скоростью. Влияния препарата на метаболизм не обнаружено.

Обладает выраженным гипотензивным действием при отсутствии толерантности при длительном приеме, в том числе у пожилых больных.

Амлодипин - антагонист кальция III поколения. Биодоступность амлодипина составляет 60-65%. Всасывание происходит медленно, и пик концентрации в крови достигается в пределах 6-12 ч. В крови он на 97,5% связан с белком. Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени, где образуются неактивные метаболиты, экскретирующиеся с мочой. Т1/2 колеблется от 35 до 45 ч. У людей пожилого и старческого возраста увеличивается биодоступность препарата, а клиренс препарата немного снижается, в связи с чем лечение следует начинать с дозы 2,5-5 мг. Выявлено изменение фармакокинетики амлодипина у больных циррозом печени, что диктует необходимость коррекции их суточной дозы. Заболевания почек не влияют на фармакокинетику препарата.

Для лечения АГ доза препарата составляет 2,5-10 мг 1 раз в сутки, а при стабильной стенокардии - 10 мг в сутки. Однократный прием препарата обеспечивает гипотензивный эффект в течении 24-48 ч.

Стойкий гипотензивный эффект развивается у 70% больных. Оказывает кардио- и нефропротективное, церебропротективное и антиатерогенное действие.

Лацидипин - дигидропиридин III поколения с отчетливым пролонгированным эффектом. Препарат высоко липофилен, благодаря липофильности легко накапливается в виде депо в клеточной мембране, что обеспечивает наиболее высокий коэффициент мембранного связывания и позволяет ему длительно воздействовать на кальциевые каналы. Благодаря высокой степени вазоселективности в терапевтических дозах не подавляет сократимость миокарда. Медленное начало гемодинамических эффектов не сопровождается активацией симпатоадреналовой системы. Быстро абсорбируется при приеме внутрь с большими вариациями биодоступности. При циррозе печени доза должна быть снижена вдвое. Применяется в дозе 4-6 мг в сутки. Эти дозы оказывают выраженный гемодинамический эффект в течение суток со снижением АД за счет уменьшения ОПС с увеличением фракции выброса.

Побочные эффекты аналогичны другим дигидропиридинам, однако встречаются существенно реже.

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция широко используются в лечении АГ, стенокардии, вазоспастических заболеваниях, тахиаритмиях и др.

(табл. 7.12).

Основными показаниями к использованию антагонистов кальция являются АГ и стенокардия. В международных и отечественных рекомендациях по лечению АГ антагонисты кальция отнесены к препаратам 1-го ряда как для монотерапии, так и для комбинации с другими классами антигипертензивных средств. В настоящее время антагонисты кальция составляют альтернативу диуретикам в фиксированных комбинациях для лечения АГ (Логимакс, Тарка, Теночек). В рекомендациях по лечению стенокардии антагонисты кальция отнесены к средствам, уменьшающим стенокардию и ишемию миокарда. Для лечения и купирования тахиаритмий используются недигидропиридиновые производные.

Таблица 7.12

Показания к назначению антагонистов кальция

Примечание. Категория доказательства: А - доказательства получены в крупных контролируемых рандомизированных клинических исследованиях; категория доказательства В - доказательства получены в ограниченных по числу пациентов контролируемых рандомизированных клинических исследованиях; категория доказательства С - доказательства получены в нерандомизированных исследованиях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ

АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Антагонисты кальция противопоказаны при артериальной гипотонии, выраженной сердечной недостаточности или существенном снижении сократительной способности миокарда (кроме амлодипина), при остром инфаркте миокарда (с левожелудочковой недостаточностью). Нифедипин не следует назначать при аортальном и субаортальном стенозе, нестабильной стенокардии. Верапамил и дилтиазем противопоказаны при брадикардии, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, синдроме WPW.

Антагонисты кальция относятся к категория С при беременности. Имеются ограниченные данные о безопасности антагонистов кальция при беременности; относительно безопасны в III триместре, не показано тератогенного и эмбриотоксического действия в I триместре. Обладают токолитическим действием и продлевают сохранение беременности. Нифедипин SR может применяться при лечении АГ у беременных во II-III триместрах.

КОНТРОЛЬ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ

О действии антагонистов кальция судят по уровню АД и ЧСС. При длительном лечении верапамилом и дилтиаземом необходимо следить за изменением интервала P-Q на ЭКГ, поскольку они замедляют атриовентрикулярную проводимость. При лечении нифедипином следят за возможным учащением ЧСС, контролируют уровень АД и состояние периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Общими для антагонистов кальция побочными действиями являются: 1) эффекты, связанные с периферической вазодилатацией (головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердце-

биение, отеки голеней, артериальная гипотония); 2) нарушения проводимости (брадикардия, A-V-блокада); 3) желудочно-кишечные расстройства (запоры, диарея) (табл. 7.13). При приеме нифедипина возможны тахикардия и проишемические сердечно-сосудистые реакции (синдром стенокардии). Верапамил вследствие кардиодепрессивного действия может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. Артериальная гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов. Головные боли, приливы встречаются примерно в 7-10% случаев, запоры - 20%, тошнота - 3%, брадикардия (при применении верапамила и дилтиазема) - в 25%, тахикардия - 10% и отеки стоп - у 5-15% больных.

Таблица 7.13

Сравнение частоты побочных эффектов антагонистов кальция

Побочные эффекты

Частота (%)

Верапамил

Нифедипин

Дилтиазем

Жар, покраснение лица

1,7

6-25

0-3

Головная боль

2-6

10-34

4-9

Сердцебиение, тахикардия

0

7-25

0

Брадикардия

1,4

0

1,5-6

Головокружение

7

10-27

3-7

Запор

34

0

4

Сыпь

0-2

редко

Редко

Отеки

2-6

10-30

6-8

При мета-анализе ряда клинических исследований (Furberg, 1995) c использованием дигидропиридинов при АГ высказано предположение об увеличении риска коронарных осложнений. Детальный анализ исходов показал, что этот эффект свойственен короткодействующему нифедипину, который может вызвать рефлекторную активацию симпато-адреналовой системы, связанную с быстро развивающейся вазодилатацией и ведущую к повышению потребности миокарда в кислороде и склонности к аритмиям. Убедительных данных о повышении риска коронарных осложнений при использовании пролонгированных антагонистов кальция (амлодипина, фелодипина

Таблица 7.14

Лекарственные взаимодействия с антагонистами кальция

Взаимодействующие препараты

Результат взаимодействия

Антагонисты кальция

1. Фармакодинамические взаимодействия

Нестероидные противовоспалительные средства

Противодействие антигипертензивному эффекту

Все препараты

Средства для ингаляционного наркоза

Усиление гипотонии

Все препараты

Антиаритмические препараты I класса

Усиление кардиодепрессивных эффектов, удлинение QT

Верапамил, дилтиазем, фелодипин

β-адреноблокаторы

Усиление кардиодепрессивных эффектов

Верапамил, дилтиазем

а-адреноблокаторы

Усиление антигипертензивного эффекта

Все препараты

2. Фармакокинетические взаимодействия

Циметидин

Замедление метаболизма антагонистов кальция

Все препараты

Фенобарбитал

Увеличение клиренса антагонистов кальция

 

Сердечные гликозиды

Увеличение концентрации сердечных гликозидов, увеличение риска побочных эффектов и передозировки

Верапамил, дилтиазем, фелодипин

Теофиллин, хинидин, валоприаты, карбамазепин

Подавление метаболизма и увеличение концентрации в плазме, увеличение риска побочных эффектов и передозировки

Верапамил, дилтиазем

Препараты с высоким связыванием с белками плазмы (хинидин, антикоагулянты, НПВС, антиконвульсанты)

Изменение связывания с белками плазмы и увеличение свободной концентрации, увеличение риска побочных эффектов и передозировки

Верапамил, нифедипин

и др.) нет. В связи с этим при лечении АГ рекомендуется использовать длительнодействующие антагонисты кальция. Нифедипин короткого действия можно применять в средних или небольших дозах (не более 60-80 мг в сутки) и целесообразно сочетать с β-адреноблокаторами. Больным пожилого возраста антагонисты кальция следует назначать в низких дозах, учитывая снижение метаболизма этих препаратов в печени.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ

Нежелательные эффекты антагонистов кальция могут быть проявлением лекарственных взаимодействий. Разделяют фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия антагонистов кальция с другими лекарственными препаратами (табл. 7.14). Фармакодинамические взаимодействия проявляются изменением выраженности антигипертензивного эффекта (усилением или снижением) и усилением кардиодепрессивных эффектов (снижением сократимости миокарда, замедлением проведения по проводящим путям, удлинением интервала QT и т.д.). Фармакокинетические взаимодействия наблюдаются на уровне изменения активности метаболизма в печени (верепамил и дилтиазем угнетают цитохром Р450) и связывания с белками плазмы (для препаратов с высоким связыванием и узким терапевтическим индексом).

YAmedik.org