ГЛАВА 11 ИММУННАЯ ЗАЩИТА

ГЛАВА 11 ИММУННАЯ ЗАЩИТА

В общем виде главная функция иммунной системы состоит в защите организма в условиях чужеродного окружения. Решение этой стратегической задачи осуществляется несколькими путями, в том числе защитой от «несвоего» (инфекции, трансплантат) и элиминации модифицированного «своего» (опухоли, повреждённые и стареющие клетки).

Основные понятия

Антиген - вещество, несущее признаки генетически чужеродной информации. Антиген можно определить как молекулу, распознаваемую иммунокомпетентными клетками как чужеродную (не свою). Молекула антигена взаимодействует с антителами (АТ), Т- или В-клеточными рецепторами. Если B-лимфоциты распознают свободную молекулу антигена, то T-лимфоциты - фрагмент антигена на поверхности других клеток. Количество разных антигенов (антигенных детерминант) достигает 1018.

Антитело (АТ) - гликопротеин, относящийся к классу иммуноглобулинов (Ig). АТ специфически взаимодействует с комплементарным антигеном. АТ существуют в миллионах разновидностей, и каждая молекула имеет уникальный участок связывания антигенной детерминанты. АТ синтезируются плазматическими клетками в ходе гуморального иммунного ответа. Выделено пять разных классов (изотипов) АТ - IgA, IgD, IgE, IgG и IgM.

Главный комплекс гиcтоcовмеcтимоcти. Синтез молекул главного комплекса гистосовместимости (молекул MHC) контролирует комплекс генов MHC. Гены MHC характеризуются выраженным полиморфизмом и имеют большое количество аллелей. Спектр молекул MHC уникален для каждого организма и определяет его биологическую индивидуальность. Молекулы, кодируемые генами MHC, подразделяют на два класса: молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II. Молекулы MHC - гликопротеины плазматической мембраны - экспрессированы на всех антиген-представляющих клетках и являются мишенями иммунного ответа. Молекулы MHC контролируют иммунный ответ.

Молекулы MHC класса II участвуют в представлении антигенов T-клет- кам и во взаимодействии Т- и В-лимфоцитов. Молекулы MHC классов I и II распознаются поверхностноклеточными дифференцировочными молекулами CD и участвуют в реакциях клеточной цитотоксичности, осуществляемой цитотоксическими Т-лимфоцитами (TC).

 CD8. Молекулы MHC класса I взаимодействуют с молекулой CD8, экспрессируемой на мембране предшественника TC.

 CD4. Молекулы MHC класса II взаимодействуют с молекулой CD4, экспрессируемой на мембране Т-хелпера (TH), что вызывает выделение лимфокинов, стимулирующих пролиферацию и созревание предшественников TC.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ

К иммунокомпетентным клеткам относят Т- и В-лимфоциты (Т- и В- клетки), NK-клетки и антиген-представляющие клетки. T-лимфоци- ты развиваются в тимусе из костномозговых клеток-предшественниц. В-лимфоциты дифференцируются в печени плода и костном мозге взрослого организма. NK-клетки образуются из предшественников лимфоидных клеток в костном мозге. Все антиген-представляющие клетки имеют костномозговое происхождение.

T-лимфоциты

T-лимфоциты (тимус-зависимые) ответственны за клеточный иммунный ответ, а также помогают реагировать на антиген В-лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. T-лимфоциты узнают антиген, предварительно процессированный и представленный на поверхности антиген-представляющих клеток (рис. 11-5). T-клетки состоят из функциональных подтипов CD4+ и CD8+.

 T-хелперы (TH) - CD4+ T-клетки. При активации синтезируют и секретируют цитокины (ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, γ-интерферон). В ходе иммунного ответа узнают молекулы MHC класса II.

 Цитотоксические T-лимфоциты (TC) - CD8+ T-клетки, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые и чужеродные клетки при помощи перфорина, взаимодействуя с молекулой MHC класса I, встроенной в плазматическую мембрану клетки-мишени.

 T-супрессоры (TS) - представители CD8+ T-клеток - регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность TH клеток; предотвращают развитие аутоиммунных реакций; защищают организм от нежелательных последствий иммунной реакции.

Дифференцировка T-лимфоцитов. Стволовая кроветворная клетка поступает из костного мозга в тимус, где протекает антиген-независимое созревание T-клеток. Здесь предшественники T-лимфоцитов начинают экспрессировать специфические маркёры: T-клеточный рецептор,

CD2, CD3, CD4 или CD8 (см. рис. 11-5).

Рис. 11-5. Т-клеточный рецептор и другие специфические маркёры Т-клеток. [100]

B-лимфоциты

В-лимфоциты ответственны за гуморальный иммунный ответ. Из красного костного мозга B-лимфоциты мигрируют в тимус-независимые зоны лимфоидных органов. Продолжительность жизни большинства В-лимфоцитов не превышает десяти дней, если они не активируются антигеном. В этом случае зрелые В-лимфоциты (плазматические клетки) вырабатывают АТ - Ig всех известных классов. В-клетки составляют от 5 до 15% лимфоцитов периферической крови и морфологически не отличаются от T-клеток. CD19, CD20, CD22, CD79a и В-клеточный рецептор - основные маркёры, используемые для идентификации В-клеток.

Дифференцировка B-лимфоцитов начинается в печени на 9-й неделе развития, продолжается в красном костном мозге, где и поддерживается на протяжении всей жизни. Дифферон для В-лимфоцита выглядит следующим образом: стволовая кроветворная клетка a общий лимфоидный предшественник В- и T-клеток a ранний про-В-лимфоцит (про от англ. progenitor, предшественник) - поздний про-Влимфоцит - большой пре-В-лимфоцит - малый пре-В-лимфоцит - незрелый В-лимфоцит - зрелый В-лимфоцит.

NK-клетки

NK-клетки составляют до 10% всех лимфоцитов крови, не имеют поверхностных детерминант, характерных для T- и В-лимфоцитов (MHC-нерестригированные киллеры). NK-клетки убивают ауто-, алло- и ксеногенные опухолевые клетки, инфицированные некоторыми вирусами и бактериями клетки. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные молекулы CD2, CD7, CD56 и CD16 (рецептор Fс-фрагмента IgG).

Антиген-представляющие клетки

Антиген-представляющие клетки присутствуют преимущественно в коже, лимфатических узлах, селезёнке и тимусе. Это макрофаги, дендритные клетки, фолликулярные отростчатые клетки лимфоузлов и селезёнки, клетки Лангерханса кожи (внутриэпидермальные дендроциты), эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, процессируют и представляют антиген (эпитоп) на своей поверхности другим иммунокомпетентным клеткам, вырабатывают интерлейкины и другие цитокины.

Дендритные клетки происходят из костного мозга и образуют популяцию долгоживущих клеток, которые запускают и модулируют иммунный ответ. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34+ клеток, которые способны дифференцироваться во внутриэпидермальные дендроциты для эпителия и дендритные клетки

для внутренней среды. Дифференцировку дендритных клеток поддерживают колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов GM-CSF и ИЛ3. Дендритные клетки имеют звездчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул MHC.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЛЕТОК ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ

Иммунный ответ возможен в результате активации клонов лимфоцитов и состоит из двух фаз. В первой фазе антиген активирует те лимфоциты, которые его распознают. Во второй (эффекторной) фазе эти лимфоциты координируют иммунный ответ, направленный на устранение антигена.

Гуморальный иммунный ответ

В гуморальном иммунном ответе участвуют макрофаги (антиген-представляющие клетки), T-хелперы и В-лимфоциты. Макрофаг поглощает вторгшийся в организм антиген и подвергает его процессингу - расщеплению на фрагменты. Фрагменты антигена выставляются на поверхности клетки вместе с молекулой MHC. Комплекс «антиген-молекула MHC класса II» предъявляется T-хелперу (рис. 11-9).

Рис. 11-9. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита. При

помощи рецептора T-лимфоцита T-клетка распознаёт антиген, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае ТH-клетки в процессе участвует её молекула - CD4, которая свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый T-клеткой антиген имеет два участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором T-лимфоцита. Подобный тип взаимодействия, но с участием молекулы CD8, характерен для процесса распознавания TC-лимфоцитом антигена, связанного с молекулой MHC класса I. [17]

T-хелпер распознаёт комплекс «антиген-молекула MHC класса II» на поверхности антиген-представляющей клетки. Узнавание T-хелпе- ром нужных молекул на поверхности антиген-представляющей клетки стимулирует секрецию ИЛ1. Активированный ИЛ1 T-хелпер синтезирует ИЛ2 и рецепторы ИЛ2, через которые агонист стимулирует пролиферацию T-хелперов и цитотоксических T-лимфоцитов. В случае T-хелпера речь идёт об аутокринной стимуляции, когда клетка реагирует на тот агент, который сама же синтезирует и секретирует. Таким образом, после взаимодействия с антиген-представляющей клеткой T-хелпер приобретает способность отвечать на действие ИЛ2 всплеском пролиферации. Биологический смысл этого процесса состоит в накоплении такого количества T-хелперов, которое обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого количества плазматических клеток, способных вырабатывать АТ против данного антигена. B-лимфоцит. Активация В-лимфоцита предполагает прямое взаимодействие антигена с Ig на поверхности В-клетки. В этом случае сам В-лимфоцит процессирует антиген и представляет его фрагмент в связи с молекулой MHC II на своей поверхности. Этот комплекс распоз- наёт T-хелпер, отобранный при помощи того же антигена, который участвовал в отборе данного В-лимфоцита.

Активированный B-лимфоцит дифференцируется в плазматическую клетку: увеличивается количество рибосом, гранулярная эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи становятся более выраженными. Плазматическая клетка (см. рис. 6-35) синтезирует Ig. ИЛ6, выделяемый активированными T-хелперами, стимулирует секрецию Ig. Часть зрелых В-лимфоцитов после антиген-зависимой дифференцировки циркулирует в организме как клетки памяти.

Клеточный иммунный ответ

Клеточный иммунный ответ характеризуется пролиферацией коммитированных иммунокомпетентных клеток, реагирующих с антигеном в комплексе с молекулой MHC класса I на поверхности чужеродных клеток или эндогенными антигенами в комплексе с молекулой MHC класса I на поверхности собственных вирус-инфицированных и трансформированных (опухолевых) клеток. В клеточном иммунном ответе участвует цитотоксический T-лимфоцит.

Цитотоксический T-лимфоцит (TC). Предъявленный на поверхности клетки-мишени антиген в комплексе с молекулой MHC класса I связывается с рецептором цитотоксического T-лимфоцита. В этом процессе участвует молекула CD8 клеточной мембраны TC. Секретируемый T-хелперами ИЛ2 стимулирует пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. Цитотоксический T-лимфоцит распознаёт клетку-мишень и прикрепляется к ней. В цитоплазме активированного

цитотоксического T-лимфоцита присутствуют мелкие гранулы с цитолитическим белком перфорином. Выделяемые T-киллером молекулы перфорина полимеризуются в мембране клетки-мишени в присутствии Ca2+. Сформированные в плазматической мембране клетки-мишени перфориновые поры пропускают воду и соли, но не молекулы белка. В итоге клетка гибнет, теряя воду и ионы.

Органы иммунной защиты

Различают центральные (первичные) и периферические (вторичные) органы иммунной защиты. Центральные лимфоидные органы (костный мозг, тимус) - главное место лимфопоэза. Здесь лимфоциты дифференцируются из клеток-предшественниц, размножаются и созревают. T-клетки созревают в тимусе, а В-лимфоциты - в печени плода и костном мозге взрослого организма. В ходе дифференцировки в центральных органах лимфоциты начинают экспрессировать рецепторы, которые в дальнейшем могут связываться с антигеном. В центральных органах отбираются и выживают те лимфоциты, которые толерантны (невосприимчивы) к собственным антигенам. К периферическим (вторичным) лимфоидным органам относят селезёнку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань, связанную со слизистой оболочкой (лимфатические фолликулы, миндалины). В периферических лимфоидных органах лимфоциты взаимодействуют между собой, со вспомогательными клетками и с антигенами. Здесь макрофаги, антиген-представляющие клетки и зрелые Т- и В-лимфоциты участвуют в иммунном ответе, образуются эффекторные клетки и клетки памяти. Иммунные реакции с участием циркулирующих в крови антигенов протекают в селезёнке. Клетки лимфатических узлов реагируют с антигеном, циркулирующим в лимфе. Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, реагирует на антиген, проникающий в неё из внешней среды.

Далее: ТИМУС

YAmedik.org