СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

Супрессия иммунного ответа в норме развивается по мере элиминации антигенов из организма. Элиминация антигенов означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR, в результате новые (наивные) лимфоциты становится «нечем» активировать.

Супрессия лимфоцитов

• Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу, - феномен индуцированной активацией клеточной смерти. В таких лимфоцитах снижается экспрессия генов, защищающих лимфоцит от апоптоза на время иммуногенеза, но экспрессируются индуцирующие апоптоз рецепторы, а именно: молекула Fas (CD95), рецепторы для глюкокортикоидов и ФНОα. Следовательно, глюко-

кортикоидные гормоны, ФНОα и FasL в определённое время от начала развития иммунного ответа становятся факторами физиологической иммуносупрессии.

• Механизмы торможения. Известно несколько конкретных механизмов торможения активности лимфоцитов.

◊- T-лимфоциты-регуляторы. В первую очередь это активность регуляторных T-лимфоцитов (Treg), продуцирующих значительные количества иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 и ТФРβ.

◊ ИЛ-4 и ИЛ-13, продуцируемые тучными клетками, CD4-/CD8- T-лимфоцитами, а также дифференцированными Th2-клетками, подавляют дифференцировку Th1 из Th0.

◊ ИФНγ - продукт дифференцированных Th1-лимфоцитов - угнетает дифференцировку Th2 из Th0.

◊ IgG-антитела при достижении определённых концентраций в жидких средах организма через специальный ингибирующий рецептор FcγRIIB, экспрессированный на дифференцированных B-лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуноглобулинов в данном лимфоците и его дифференцировку в плазматическую клетку. В клинической практике это явление используют для профилактики резус-конфликта: если резус-отрицательной женщине ввести антирезус-антитела до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь матери, то иммунный ответ матери на резус-антиген будет подавлен.

• Ингибирующие рецепторы.

◊ На B-лимфоцитах есть ещё один ингибирующий рецептор - CD22. Это димерная молекула, экспрессируемая только зрелыми B-лимфоцитами.

◊ На T-лимфоцитах ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 (лиганды B7.1 и B7.2) и на некоторых ЦТЛ - KIR (лиганды - молекулы MHC-I). На некоторых T-лимфоцитах выявляют FcyRIIB, имеющий в цитоплазматическом участке ингибиторные ITIM-последовательности.

• «Аутокиллеры». В организме образуются особые T-лимфоцитыкиллеры с признаками NK-клеток, на которых экспрессировано много Fas-лиганда. Связывая Fas на активированных T-лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных T-лимфоцитов.

◊Таких «аутокиллеров» много в печени. Вероятно, их природная роль - ликвидировать приносимые с кровью воротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишки пищевыми антигенами.

◊Печень как иммуносупрессорный орган. В печени локализовано большинство всех NK-клеток организма, причём преобладает одна из двух больших субпопуляций NK-клеток, а именно CD56много CD16-, тогда как в крови и красной пульпе селезёнки преобладают NK-клеток с фенотипом CD56мало CD16+.

◊ На NK-клетках печени экспрессировано много Fas-лиганда, а на клетках эндотелия синусоидов печени - особого лектина, называемого галектин-1, который, возможно, также служит индуктором апоптоза активированных лимфоцитов. Не исключено, что это объясняет неотторжение чужеродных трансплантатов печени.

• T-супрессоры. 2 типа Т-лимфоцитов (а возможно и все) в условиях внешней стимуляции системы начинают в определённый момент времени в больших количествах продуцировать цитокины, подавляющие пролиферацию или функциональную активность клеток, вовлечённых в иммунный ответ. В таком состоянии их можно называть T-супрессорами (хотя этот термин и считается устаревшим).

◊ Первый тип таких лимфоцитов - CD4+ Th3-клетки, продуцирующие много ТФРβ1.

◊Второй тип «супрессоров» называют регуляторными T-клетками типа 1 (Tr1) - это T-лимфоциты (субпопуляция CD4+), дифференцирующиеся в присутствии ИЛ-10 и продуцирующие этот цитокин в больших количествах. ИЛ-10 значительно снижает активность макрофагов, в том числе образование ими ИЛ-12, без которого происходит торможение развития CD4+ Th1-лимфоцитов и, следовательно, развивается супрессия иммунного ответа Th1-типа.

• TM-лимфоциты подавляют активированные В-лимфоциты той же специфичности через взаимодействие FasL-Fas.

Супрессия лейкоцитов - исполнителей деструктивной фазы иммунного ответа - достигается теми же двумя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом и подавлением их активности при помощи сигналов через определённые рецепторы.

• Самые короткоживущие лейкоциты - нейтрофилы. Они погибают физиологическим апоптозом через 4-12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее.

• Эозинофилы и базофилы погибают вскоре после дегрануляции.

• Другие клетки, особенно тканевые макрофаги, живут несколько дольше. Именно поэтому для них (по крайней мере, макрофагов и тучных клеток) существуют биологические механизмы подавления активности. Однако после активного проявления деструктивной функции такие клетки тоже погибают и заменяются новыми, мигрировавшими из кровотока: в случае макрофагов - это моноциты, в случае тучных клеток - предшественники тучных клеток.

Известно несколько факторов и механизмов подавления активности лейкоцитов.

• ИЛ-10, продуцируемый дифференцированными естественными регуляторными Т-лимфоцитами, подавляет активность макрофагов.

• ИЛ-4/STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста рецептора для ИЛ-1.

• Ингибирующие рецепторы. На тучных клетках выявлено, по крайней мере, 3 ингибирующих рецептора. Один из них - gp49B1, лигандом которого служит интегрин αVβ3. Второй - уже известный по B-лимфоцитам FcγRIIB, связывающий иммунные комплексы антигена с IgG. Третий - MAFA (Mast cell-Associated Function Antigen) - впервые идентифицирован на тучных клетках крысы. Лиганд для MAFA неизвестен, но этот рецептор конститутивно ассоциирован в мембране клетки с FcεRI - высокоаффинным активирующим рецептором для IgE.

YAmedik.org