АПОПТОЗ

АПОПТОЗ

Апоптоз (от греч. apoptosis - листопад) - программированная (регулируемая) гибель клеток путём деградации её компонентов, включая конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, с последующим фагоцитозом макрофагами. Необходимые для апоптоза гены («программа смерти») есть в каждой клетке, но их транскрипция начинается только при получении клеткой сигнала.

• Выделяют 2 пути реализации контроля апоптоза.

◊ «Внешний» (рецепторный) путь запускается агонистом рецептора смерти (например, Fas-лиганд - ФНОα). Опосредованная лигандом олигомеризация рецептора приводит к активации каспазы-8.

◊ «Внутренний» (митохондриальный) путь - большинство других проапоптозных стимулов инициирует активацию каспазы-9, которую опосредует белок, именуемый фактором активации апоптозных протеаз, Apaf-1 (Apoptose protease activation factor 1). Эти стимулы действуют на митохондрии, из которых выделяется цитохром С.

• Апоптосома. Вместе с Apaf-1 и каспазой-9 цитохром С формирует активационный комплекс (апоптосому).

• Эффекторные каспазы. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), участвующие в протеолизе и вызывающие апоптоз.

• В иммунной системе.

◊ Апоптоз происходит при удалении аутореактивных клонов иммунокомпетентных клеток, регуляции численности пролиферирующих клеточных популяций, повреждении генома клеток.

◊Аномально повышенная устойчивость (резистентность) клеток к апоптозу значима в патогенезе аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований вследствие подавления процесса гибели дефектных и мутантных клеток (например, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме угнетён апоптоз лимфоцитов вследствие мутации гена, кодирующего «рецептор смерти» - гликопротеин Fas).

◊Аномально повышенная гибель клеток путём апоптоза сопровождает острые (инфекционные заболевания, ишемические повреждения), а также ряд хронических патологий (нейродегенеративные заболевания, СПИД).

◊В иммунной системе известны рецепторы, связывание которых с лигандами индуцирует апоптоз в клетке-носителе рецептора.

♦ TNFR-1 (TNF Receptor-1) - рецептор типа 1 для фактора некроза опухоли и семейство родственных ему рецепторов TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand - родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз).

♦ CD95 - рецептор Fas, лиганд которого - FasL - экспрессирован на ДК тимуса и индуцирует апоптоз тимоцитов при негативной селекции. Тот же лиганд присутствует на мембране ЦТЛ и NK-клеток и вызывает гибель клеток-мишеней.

♦ CD30 на тимоцитах или T-лимфоцитах. Эта молекула тоже участвует в негативной селекции, связываясь с лигандом CD30L на эпителии и ДК мозговой зоны тимуса.

♦ Ядерный рецептор для глюкокортикоидов, индуцирующих апоптоз тимоцитов при позитивной селекции в тимусе и, вероятно, апоптоз активированных лимфоцитов в периферических тканях.

• Факторы транскрипции, образующиеся при активации лимфоцитов, - АР-1 (Activator Protein-1), NFAT (Nuclear Factor of

Activated T-cells), NF-κB (Nuclear Factor of κ-chain B-lymphocytes) - способствуют экспрессии рецепторов, индуцирующих апоптоз, что приводит к гибели лимфоцитов после выполнения ими своих функций. Этот феномен получил название «индуцированная активацией клеточная смерть» (AICD - Activation-Induced Cell Death).

• Гены, продукты которых предотвращают апоптоз: Bcl-2, Bcl-x, Bcl-w, Mcl-1, ALG-3 и др. Транскрипция этих генов происходит при получении клеткой «сигнала на выживание». Для B-лимфоцитов таким сигналом служит связывание BCR с антигеном, для тимоцитов - удовлетворительное связывание TCR с MHC при позитивной селекции, для периферических T-лимфоцитов - постоянное узнавание эндогенных пептидов в комплексе с MHC.

• Макрофаги и ДК сорбируют и поглощают апоптозные тельца с помощью интегринов, молекул CD36 и рецепторов«мусорщиков», а затем разрушают их содержимое до мелких метаболитов. При этом ДК способны экспрессировать на мембране комплексы этих метаболитов с молекулами MHC-I и MHC-II (это лежит в основе развития иммунного ответа на собственные повреждённые ткани и тканевые антигены чужеродных трансплантатов).

YAmedik.org