СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

Супрессия иммунного ответа в норме развивается по мере элиминации антигенов из организма. Элиминация антигенов означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR, в результате новые (наивные) лимфоциты становится «нечем» активировать.

Супрессия лимфоцитов

Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу. В таких лимфоцитах снижается экспрессия генов, защищающих лимфоцит от апоптоза на время иммуногенеза, но экспрессируются индуцирующие апоптоз рецепторы, а именно: молекула Fas (CD95), рецепторы для глюкокортикоидов и ФНОα. Следовательно, глюкокортикоидные гормоны, ФНОα и FasL в определённое время от начала развития иммунного ответа становятся факторами физиологической иммуносупрессии.

• Механизмы торможения. Известно несколько конкретных механизмов торможения активности лимфоцитов.

T-лимфоциты-регуляторы. В первую очередь это активность регуляторных T-лимфоцитов (Treg), продуцирующих значительные количества иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 и ТФРβ.

Th1-лимфоциты подавляют активированные B-лимфоциты той же специфичности через взаимодействие FasL-Fas.

ИЛ-4 и ИЛ-13, продуцируемые тучными клетками, CD4-/ CD8- T-лимфоцитами, а также дифференцированными Th2клетками, подавляют дифференцировку Th1 из Th0.

ИФНγ - продукт дифференцированных Th1-лимфоцитов - угнетает дифференцировку Th2 из Th0.

IgG-антитела, при достижении определённых концентраций в жидких средах организма через специальный ингибирующий рецептор FcγRIIB, экспрессированный на дифференцированных B-лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуноглобулинов в данном лимфоците и его дифференцировку в плазматическую клетку. В клинической практике это явление используют для профилактики резус-конфликта: если резус-отрицательной женщине ввести антирезус-антитела до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь матери, иммунный ответ матери на резус-антиген будет подавлен.

• «Аутокиллеры». В организме образуются особые T-лимфоцитыкиллеры с признаками NK-клеток, на которых экспрессировано много Fas-лиганда. Связывая Fas на активированных T-лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных T-лимфоцитов.

- Таких «аутокиллеров» много в печени. Вероятно, их природная роль - ликвидировать приносимые с кровью воротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишечника пищевыми антигенами.

- Печень как иммуносупрессорный орган. В печени локализовано большинство всех естественных киллеров организма, причём преобладает одна из двух больших субпопуляций NK-клеток, а именно CD56high CD16-, тогда как в крови и красной пульпе селезёнки преобладают естественные киллеры с фенотипом CD56low CD16+.

- На NK-клетках печени экспрессировано много Fas-лиганда, а на клетках эндотелия синусоидов печени - особого лектина, на-

зываемого галектин-1, который, возможно, тоже служит индуктором апоптоза активированных лимфоцитов. Не исключено, что это объясняет неотторжение чужеродных трансплантатов печени.

• Ингибирующие рецепторы. Известно не менее 22 мембранных молекул, функционирующих как негативные корецепторы, т.е. способных подавлять активацию клетки, вызванную через другие рецепторы. Ингибирующие рецепторы объединили в семейство молекул SIRP (Signal-Regulatory Proteins) суперсемейства иммуноглобулинов. Рецепторы семейства SIRP в цитоплазматической части содержат от 1 до 4 тирозинсодержащих аминокислотных ингибирующих последовательностей ITIM (Immunoreceptor Tyrosinebased Inhibitory Motif). Эти негативные корецепторы связаны со всеми рецепторами факторов роста, а также обнаружены при рецепторах гормонов (например, инсулина), взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.

PIR-B (Paired Immunoglobulin-like Receptor - парные иммуноглобулиноподобные рецепторы B-лимфоцитов) на B-лимфоцитах мыши, PD-1 (Programmed cell Death - запрограммированная смерть клетки, CD279) и CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Associated protein - белок, ассоциированный с ЦТЛ, CD152) на T-лимфоцитах связаны с ингибиторными фосфатазами SHP-1 и SHP-2, блокирующими активацию киназ семейства Tec и фосфолипазы PLCγ

KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor - иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров). Рецепторы семейства KIR на ЦТЛ и NK-клетках человека распознают молекулы MHC-I и подавляют тот или иной тип цитотоксичности.

FcγRIIB-1/2 на B-лимфоцитах и лейкоцитах миелоидного ряда распознают комплексы IgG с антигеном и подавляют образование антител и активацию лейкоцитов.

- На B-лимфоцитах есть ещё один ингибирующий рецептор - CD22. Это димерная молекула семейства лектинов, экспрессируемая только зрелыми B-лимфоцитами.

В табл. 9-1 приведена краткая характеристика некоторых ингибирующих рецепторов.

Супрессия лейкоцитов

Супрессия лейкоцитов достигается теми же двумя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом и подавлением их активности при помощи сигналов через определённые рецепторы.

• Самые короткоживущие лейкоциты - нейтрофилы. Они погибают физиологическим апоптозом через 4-12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее.

• Эозинофилы и базофилы погибают вскоре после дегрануляции.

• Другие клетки, особенно тканевые макрофаги, живут несколько дольше. Именно поэтому для них (по крайней мере, макрофагов и тучных клеток) существуют биологические механизмы подавления активности. Однако после активного проявления деструктивной функции такие клетки тоже погибают и заменяются новыми, мигрировавшими из кровотока: в случае макрофагов - это моноциты, в случае тучных клеток - предшественники тучных клеток.

Известно несколько факторов и механизмов подавления активности лейкоцитов.

• ИЛ-10, продуцируемый дифференцированными естественными регуляторными Т-лимфоцитами, подавляет активность макрофагов.

• ИЛ-4/STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста рецептора для ИЛ-1.

• Ингибирующие рецепторы. На тучных клетках выявлено, по крайней мере, 3 ингибирующих рецептора. Один из них у мышей - gp49B1, лигандом которого служит интегрин Второй - уже известный по B-лимфоцитам FcyRIIB, связывающий иммунные комплексы антиген-IgG. Третий - MAFA (Mast cell-Associated Function Antigen) впервые идентифицирован на тучных клетках крысы. Лиганд для MAFA неизвестен, но этот рецептор конститутивно ассоциирован в мембране клетки с FcεRI - высокоаффинным активирующим рецептором для IgE.

YAmedik.org