ГЛАВА 9 ЛИПИДЫ КРОВИ И ДИСЛИПИДЕМИИ

ГЛАВА 9 ЛИПИДЫ КРОВИ И ДИСЛИПИДЕМИИ

Нарушения обмена липидов и липопротеинов (дислипидемия) являются важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений. Ежегодно в России умирает более миллиона человек от сердечно-сосудистых заболеваний, причем более половины от ИБС и 300-400 тысяч от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (инсультов), почечных и периферических артерий. Роль липидов и липопротеинов в развитии атеросклероза неоднозначна. Так, гиперхолестеринемия в большей мере ассоциируется с развитием коронарного атеросклероза. Гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем холестерина ЛВП более характерна для лиц с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа и способствует развитию атеросклероза коронарных и нередко церебральных сосудов. Нарушения липидного обмена нельзя рассматривать в отрыве от других, нелипидных факторов риска развития атеросклероза, которые в комбинации с дислипидемией многократно увеличивают опасность его быстрого прогрессирования. К нелипидным факторам риска относят: курение, артериальную гипертонию, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, возраст больного, отягощенную наследственность. Отдельно выделяют диабет 2 типа. На основании оценки факторов риска строится терапевтическая стратегия по долгосрочной немедикаментозной и медикаментозной терапии.

Ключевые слова: липиды, липопротеины, дислипидемия, факторы риска ИБС.

липиды и липопротеины

Липидами крови являются свободный холестерин (простой липид, не связанный с жирными кислотами), эфиры холестерина, триглицериды, фосфолипиды и свободные жирные кислоты.

Холестерин (ХС) входит в состав всех клеточных мембран, участвует в синтезе стероидных гормонов, витамина D, желчных кислот.

Большая часть ХС синтезируется в печени из ацетата. Важным этапом синтеза ХС является превращение 3-гидро-3-метил-глутарил коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту при участии фермента ГМГ-КоА редуктазы (рис. 9.1).

Рис. 9.1. Схема синтеза холестерина

Помимо печени, синтез ХС в меньших количествах происходит и в других органах.

20-30% ХС поступает в организм в составе пищи и всасывается эпителиальными клетками тонкого кишечника, участвуя в образовании хиломикрон.

ХС выводится из организма в составе желчных кислот, поступающих в просвет тонкого кишечника, где 75-80% выведенного ХС подвергается обратному всасыванию, после чего он вновь поступает в печень (энтеропеченочный путь циркуляции ХС).

Различают ХС свободный и этерифицированный. Свободный ХС является метаболически активным, в то время как эфиры ХС - его транспортируемой и депонируемой формой. В составе клеточных мембран ХС находится в свободном состоянии.

Эфиры ХС образуются в результате реакции этерификации свободного ХС с участием фермента ЛХАТ (лецитин-ХС-ацилтрансфераза) с присоединением радикала жирной, обычно линолевой кислоты. Реакцию в упрощенном виде можно представить следующим образом: [лецитин (фосфолипид) + лизолецитин + сложный

эфир ХС]. Эфиры ХС в человеческом организме играют важную роль, именно в этой форме они переносятся с одного класса липопротеинов на другой, входят в состав коры надпочечников и образуют сердцевину атеросклеротических бляшек в составе пенистых клеток.

Конечными продуктами катаболизма ХС являются нейтральные стерины и желчь. Желчные кислоты играют важную роль в процессе нормального пищеварения; большая часть ХС желчных кислот подвергается в тонком кишечнике обратному всасыванию, после чего вновь поступает в печень и участвует в ресинтезе липопротеиновых частиц.

Триглицериды (ТГ) - сложные эфиры спирта глицерина и свободных жирных кислот (ЖК). В норме ЖК обычно находятся в жировой ткани, являясь энергетическим депо. При эмоциональных стрессах, значительной физической нагрузке ТГ подвергаются липолизу, в результате чего образуются глицерин, жирные кислоты, которые служат энергетическим субстратом для мышечной ткани. Спустя некоторое время после приема пищи концентрация ТГ в крови становится максимальной и лишь через 10-12 часов возвращается у здоровых лиц к базальному уровню. При врожденном дефекте липопротеинлипазы или у больных с сахарным диабетом, гипертриглицеридемия сохраняется постоянно. Оптимальный уровень ТГ в крови составляет 1,7 ммоль/л (170 мг/дл).

Фосфолипиды. Два основных представителя этой группы - фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин находятся в плазме крови. Фосфолипиды являются структурными компонентами всех клеточных мембран организма и липопротеинов. Лецитин играет важную роль в образовании эфиров ХС, участвуя в реакции этерификации ХС. Изменение жирнокислотного спектра эфиров ХС во многом зависит от содержания жирной кислоты в составе лецитина, в норме это линолевая или олеиновая жирные кислоты.

Липопротеиды

Липиды транспортируются от места их синтеза в составе липопротеидных частиц - белковолипидных образований, в центре которых располагаются неполярные гидрофобные молекулы эфиров холестерина и триглицеридов, снаружи в виде монослоя - свободный холестерин, фосфолипиды и апобелки (рис. 9.2).

Рис. 9.2. Структура липопротеидной частицы

Липопротеины различаются по своим размерам, плотности, электрофоретической подвижности, по количеству входящих в их состав липидов, а также по виду апобелков, которые определяют возможность связывания липопротеинов с различными рецепторами, а также являются кофакторами ряда важных реакций, происходящих с участием липидов и липопротеидов.

Основные липопротеины плазмы крови в порядке возрастания их плотности следующие: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), липопротеины низкой плотности (ЛНП), липопротеины высокой плотности (ЛВП); среди последних выделяют две подфракции ЛВП2 и ЛВП3. Наконец, выделяют липопротеин (а) [ЛП (а)], который представляет собой соединение ЛНП с аполипопротеином (а), а по сути белка апо В-100 с апопротеином (а). Липопротеин (а), по данным эпидемиологических исследований, может играть существенную роль в патологии, конкурируя с тканевым активатором плазминогена и повышая риск тромбообразования.

Липопротеины - это транспортные формы липидов в крови, образованные с участием апобелков.

Апопротеинами называют белки, входящие в состав липопротеинов. Основные апопротеины хиломикронов - апо В-48, апо-Е, апо С-II, апо А-I, апо А-II. Первые два апопротеина являются лигандами к рецепторам печени, т.е. благодаря этим белкам остатки хиломикронов после гидролиза захватываются рецепторами печени и подвергаются последующему метаболизму. Апобелок С-II играет роль активатора липопротеинлипазы, фермента, гидролизующего хиломикроны плазмы.

В ЛОНП и ЛПП основными апобелками являются В-100 и Е, которые выполняют функцию лигандов при связывании с рецепторами печени. В ЛОНП, которые подвергаются гидролизу липопротеинлипазой, присутствует белок - кофактор фермента апо С-II. В состав ЛНП входит единственный белок апо В-100, благодаря которому они взаимодействуют с рецепторами печени (75%), коры надпочечников, половых желез, т.е. мест, где происходит синтез стероидных гормонов.

Главные апобелки в составе ЛВП - апо А-I и апо А-II. Как апо А-I, так и апо А-II являются лигандами для рецепторов печени. В клинической практике липидный профиль оценивается по содержанию в крови общих ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ. В некоторых случаях, например, когда у больного ИБС имеют место нормальные значения перечисленных показателей, прибегают к определению ЛП (а) и апобелков, которые могут более точно характеризовать нарушения липидного обмена. В клинической практике нередко определяют индекс атерогенности - отношение ХС ЛНП к ХС ЛВП (использование этого показателя предложено академиком А.Н. Климовым).

Апобелки обеспечивают взаимодействие липопротеинов с рецепторами клеток и коэнзимные функции.

Патофизиология липидного обмена и классификация дислипидемий

Существует два основных пути метаболизма липидов и липопротеинов - экзогенный и эндогенный.

Схематически этапы экзогенного метаболизма липидов представлены на рис. 9.3.

Рис. 9.3. Экзогенный метаболизм холестерина и липопротеидов. ХМ-хиломикроны, ЭХ-эфиры холестерина, ЛПЛ - липопротеинлипаза, Аро В-48, С-II, Е - апобелки хиломикрон и ремнантов, СЖК - свободные жирные кислоты

В тонком кишечнике пищевые жиры подвергаются гидролизу под действием панкреатической липазы и всасываются эпителиальными клетками в виде жирных кислот, ХС, глицерина. В эпителиальных же клетках происходит синтез ХМ - частиц, богатых ТГ. Как уже упоминалось, в качестве апобелков в состав ХМ входят апо А-I, A-II, В-48. В лимфатической системе состав апобелков изменяется - в частности, вместо апо А-I и апо А-II ХМ приобретают апо С и Е, донаторами которых являются ЛВП.

Процесс гидролиза ХМ происходит в капиллярах артериального русла под действием фермента липопротеинлипазы с участием кофактора апо С-II. В результате гидролиза образуются более мелкие частицы (ремнанты ХМ) и свободные жирные кислоты. Жирные кислоты депонируются в жировой ткани или поступают в мышцы, где служат источником энергии во время интенсивной работы. Ремнанты поступают в печень, взаимодействуя с рецепторами апо В-48, апо Е, где подвергаются в дальнейшем гидролизу до жирных кислот, эфиров ХС, из которых в печеночных клетках синтезируются эндогенные ЛОНП. Концентрация ХМ в крови достигает своего максимума вскоре после приема пищи и тесно связана с ее составом (употребление животных жиров ведет к значительному повышению ХМ). У здоровых людей через 9-12 часов после приема пищи ХМ практически не обнаруживают в плазме крови. У больных с дислипи-

демиями или склонных к нарушению липидного обмена клиренс ХМ замедлен и их уровень в течение длительного времени сохраняется повышенным.

Эндогенный метаболизм липидов и липопротеинов схематически представлен на рис. 9.4. В печеночных клетках происходит синтез ЛОНП, которые содержат много ТГ. Как только ЛОНП поступают в кровоток, на них воздействует фермент - липопротеинлипаза. В результате ЛОНП теряют часть ТГ и образуют более мелкие и плотные частицы ЛПП, один из которых подвергается липолизу, но уже под действием печеночной липазы, а другие - связываются с апо В- апо Е рецепторами печеночных клеток. Гидролизированные частицы теряют ТГ, взаимодействуя с ЛВП, последние обменивают эфиры холестерина на ТГ частиц ЛОНП и ЛПП посредством белка, переносящего эфиры холестерина (CETP - Cholesterol ester transfer protein).

лпл пл

Рис. 9.4. Эндогенный метаболизм холестерина и липопротеидов

Таким образом, гидролизованные ЛПП превращаются в ЛНП, липопротеидные частицы содержащие много эфиров ХС и апопротеин В-100. Из кровотока ЛНП выводятся, связываясь с рецепторами к апо В-100, основная масса которых находится в печеночных клетках. В настоящее время роль ХС ЛНП в патогенезе атеросклероза изучена наиболее детально и во многом вся терапия по коррекции нарушений липидного обмена строится на снижении в первую очередь ХС ЛНП.

ХС ЛНП играет основную роль в патогенезе атеросклероза.

Чтобы ориентироваться в характере нарушений липидного обмена, пользуются классификацией ВОЗ, которая изначально была предложена американским биохимиком Фредриксоном (Fredrickson).

В зависимости от повышения уровня липопротеинов и липидов выделяют 5 типов гиперлипидемий (табл. 9.1)

Таблица 9.1

Классификация гиперлипидемий ВОЗ

Примечание: ОХС - общий холестерин; ТГ - триглицериды; ЛП - липопротеины; Τ - повышение концентрации. * - IV фенотип является атерогенным, если ему сопутствует низкая концентрация ХС ЛПВП, а также другие метаболические нарушения (гипергликемия, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе).

В настоящей таблице отсутствует фенотип, который характеризуется избирательным снижением ХС ЛПВП (при нормальном уровне ТГ и ХС ЛНП). Этот тип нарушений часто встречается в мужской популяции и сопровождается поражением церебральных и коронарных артерий.

При I типе дислипидемии в сыворотке определяется повышенная концентрация ХМ. Характерным является наличие сливкообразного слоя, образующегося за счет всплывания ХМ над прозрачным содержимым пробирки, постоявшей в течение нескольких часов в холодильнике при температуре +4°.

Простой дифференциальный тест между I и V типами гиперлипидемии:

Па тип - характеризуется повышенным содержанием ХС (изолированная гиперхолестеринемия). Уровень ТГ - нормальный. Пв тип - повышены уровни ХС, ТГ, ХС ЛНП и ХС ЛОНП.

III тип - повышена концентрация ХС и ТГ, ЛПП (тип уточняется с помощью электрофореза; на электрофореграмме выявляется широкая β-полоса).

IV тип - повышена концентрация только ТГ и ЛОНП.

Для V типа весьма характерны гипертриглицеридемия, хиломикронемия и, не всегда, гиперхолестеринемия.

Определение типа дислипидемии не устанавливает диагноз, но помогает понять характер нарушений липидного обмена и оценить их возможные последствия. Например, Па тип - неблагоприятный вид нарушений липидного обмена и ведет к развитию атеросклероза коронарных артерий. Этот фенотип может быть обусловлен целым рядом причин: семейная гиперхолестеринемия, полигенная гиперхолестеринемия, гипотиреоз, а также сахарный диабет I типа.

Пв тип может быть проявлением как наследственных нарушений липидного обмена, так и ряда заболеваний (метаболический синдром, диабет II типа).

III тип - редкая форма дислипидемии, к которой предрасположены лица, гомозиготные по аллелю апо Е2. Установлено, что ЛПП этих субъектов плохо взаимодействуют с соответствующими рецепторами апо Е-апо В-100 печени. Патология проявляется ИБС, стенозом устья аорты, часто в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и другими липидными аномалиями, например семейной гиперхолестеринемией.

IV тип нередко наблюдается у больных с ожирением, диабетом 2 типа, но может отражать наследственный дефект гена липопротеинлипазы и печеночной липазы. Выраженная гипертриглицеридемия может привести к развитию острого панкреатита.

V тип встречается редко, в основе этого типа нарушений чаще всего лежит наследственный дефект апобелка С-II или плазменной липопротеинлипазы.

Первичные дислипидемии необходимо дифференцировать от вторичных нарушений липидного обмена, которые являются следствием ряда заболеваний. Как правило, сахарный диабет, гипотиреоз, заболевания почек с явлениями почечной недостаточности, хронический алкоголизм, ожирение, прием ряда гормональных препаратов, неселективных β-блокаторов и тиазидных диуретиков могут

сопровождаться нарушениями липидного обмена. Ранее считалось, для того чтобы скорректировать эти нарушения, достаточно лечить основное заболевание, но в настоящее время тактика изменилась - из-за высокой опасности развития сердечно-сосудистых осложнений в случаях вторичной дислипидемии рекомендуется назначать препараты, регулирующие липидный обмен, не дожидаясь эффекта от лечения основного заболевания.

Классификация ВОЗ при определении типа дислипидемии не учитывает такой важный фактор, как уровень ХС ЛВП, который при содержании >1,0 ммоль/л у мужчин и >1,2 ммоль/л у женщин играет протекторную роль, предупреждая развитие атеросклероза.

Дислипидемия На типа является наиболее неблагоприятной в отношении развития атеросклероза.

YAmedik.org