АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ

АНТИТЕЛОЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ

Опсонизация и запуск системы комплемента

Само по себе связывание антител с антигеном является защитным, по крайней мере, в двух случаях:

• если антиген - сильный яд, то антитело при связывании нейтрализует его токсичность;

• если антиген представлен на поверхности патогена (вирус, прион, бактерия), то антитело, связав его, препятствует распространению патогена в организме.

Однако и в этих случаях защитная реакция не заканчивается образованием макромолекулярных комплексов антиген-антитело. Эти комплексы необходимо расщепить до мелких метаболитов. Для этого антитела фиксируют и активируют компоненты комплемента (IgM > IgG3 > IgG1). Комплексы антиген-антитело-компоненты комплемента транспортируются эритроцитами, имеющими рецепторы для компонентов комплемента, в синусоиды селезёнки и печени, где их фагоцитируют и расщепят макрофаги.

Fc-рецепторы

FcR - мембранные молекулы, специфически связывающие Fc-фрагменты иммуноглобулинов. Их (наряду с TCR и BCR) можно отнести к иммунорецепторам, так как клетка-носитель FcR способна связать антиген (пусть и посредством антител) и отвечать на него. FcR присутствуют не толко на лимфоцитах, но и на всех известных лейкоцитах.

Типы и разновидности FcR. По изотипу связываемых тяжёлых цепей иммуноглобулинов выделяют 4 разновидности FcR: γ, ε, α, μ; а по аффинности связи с лигандом - 3 типа FcR: I, II и III. FcR типа I способны связывать свободные молекулы антител (это особенно характерно для IgE), FcR типов II и III - только комплексы антиген-антитело.

Антителозависимая клеточная цитотоксичность

Феномен антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ) имеет место, когда антитело связывает антиген на по-

верхности какой-либо клетки-мишени и через Fc-фрагмент привлекает для её разрушения эффекторные клетки (NK-клетки, макрофаги, эозинофилы и др.).

• Естественные киллеры. NK-клетки имеют рецептор (FcγRIII) для Fc-фрагментов IgG. Механизм собственно киллерного действия NK на клетку-мишень такой же, как и киллерный механизм ЦТЛ - перфорин-гранзимовый (см. рис. 1-4 и рис. 6-4).

• Эозинофилы. Механизм санации от гельминтов - это тоже антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦТ), где в качестве эффекторных клеток выступают эозинофилы, имеющие низкоаффинные рецепторы для IgE - FcεRII и для IgA - FcaRII. Связывание этих рецепторов с лигандами в сочетании с сигналом от цитокина ИЛ-5 стимулирует синтез и секрецию эозинофилом высокотоксичных белков, направленных на уничтожение гельминтов. Другими словами, активированный эозинофил секретирует ряд биологически активных веществ, свойства которых объясняют симптоматику так называемых эозинофильных воспалительных процессов (табл. 8.1).

Таблица 8-1. Биологически активные продукты эозинофилов

Класс

  

Вещество

  

Биологические эффекты

  

Ферменты

  

Пероксидаза эозинофилов

  

Индуцирует выброс гистамина из тучных клеток; токсична за счёт катализа галогенизации субстратов

  

Коллагеназа эозинофилов

  

Участвует в перестройке («ремоделировании») межклеточного вещества соединительной ткани

  

Токсичные белки

  

Главный щелочной белок (MBP)

  

Токсичен для гельминтов и собственных клеток; индуцирует выброс гистамина из тучных клеток

  

Катионный белок эозинофилов (ECP)

  

Токсичен для гельминтов и нейронов

  

Нейротоксин эозинофилов

  

Токсичен для нейронов

  

Цитокины

  

ИЛ-3, ИЛ-5, GM-CSF

  

Стимулируют эозинофилопоэз в костном мозге; активируют эозинофилы на периферии

  

Хемокины

  

ИЛ-8

  

Обеспечивает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления

  

   
  
  
  
  
  
   
   

Липидные медиаторы

  

Лейкотриены C4 и D4

  

Сокращают гладкие мышцы; повышают проницаемость сосудов, усиливают секрецию слизи

  

  

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)

  

Усиливает продукцию липидных медиаторов; активирует нейтрофилы, эозинофилы и тромбоциты; выступает в роли хемоаттрактанта для лейкоцитов

  

   
   

Гиперчувствительность немедленного типа

Сосудистые и миоконстрикторные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов, приводят к развитию гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).

Базофильные лейкоциты и тучные клетки. В этих реакциях антитела вовлекают в ответ базофилы и тучные клетки. Существенные функциональные признаки этих клеток схожи: наличие на мембране высокоаффинного рецептора для IgE (FcεRI) и одинаковый набор биологически активных медиаторов.

Тучные клетки локализованы в соединительной ткани собственного слоя слизистых оболочек, в подкожной соединительной ткани и соединительной ткани, расположенной по ходу всех кровеносных сосудов. Выделяют, по крайней мере, 2 тканевые разновидности тучных клеток.

Тучные клетки слизистой оболочки из сериновых протеаз экспрессируют триптазу и химазу, секретируют минимум гистамина; из протеогликанов в них преобладает хондроитинсульфат; из метаболитов арахидоновой кислоты - лейкотриен C4 (LTC4). По-видимому, дифференцировка этих клеток зависит от T-лимфоцитов, а именно от местной стимуляции клеток-предшественников цитокином ИЛ-3.

Тучные клетки соединительной ткани локализованы в серозных оболочках полостей тела и в лёгких. Из сериновых протеаз экспрессируют преимущественно триптазу, из протеогликанов - гепарин, секретируют много гистамина, из метаболитов арахидоновой кислоты в них преобладает простагландин D2. Дифференцировку этих тучных клеток стимулируют фибробласты.

• Базофилы циркулируют в крови и мигрируют в ткани только в очаг воспаления (как нейтрофилы). На базофилах экспрессированы молекулы адгезии, важные для хоминга в очаг: LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18), CD44.

Активация. Сигналы, активирующие и тучные клетки, и базофилы.

• Гомотипная агрегация FcεRI (активируются комплексом IgE с антигеном или антителами к рецептору); FcεRI способен связывать свободные IgE-антитела (до того как они свяжут свой антиген). Клетки с комплексом IgE-FcεRI на мембране находятся в состоянии готовности в считанные секунды и минуты осуществить дегрануляцию в ответ на распознавание поступившего антигена (рис. 8-1).

• Анафилатоксины - активированные компоненты комплемента (C5a > C4a > C3a).

• Медиаторы из активированных нейтрофилов.

• Нейромедиаторы (норадреналин, вещество Р).

Медиаторы тучных клеток и базофилов различны по биохимическим свойствам, предназначению и срокам выброса из активированной тучной клетки. Медиаторы, депонируемые в гранулах, первыми выбрасываются из клетки в ответ на активирующий сигнал. Другие медиаторы синтезируются de novo и вступают в процесс позже.

• Гистамин. На разных клетках есть различные рецепторы для гистамина - Н1, Н2 и Н3. Гистамин проявляет различные вазоактивные эффекты: эндотелиальные клетки претерпевают

Рис. 8-1. Дегрануляция тучных клеток. На поверхности тучных клеток молекулы IgE связаны Fc-рецепторами. Антиген взаимодействует с Fab-фрагментами IgE. Активированная этим сигналом тучная клетка подвергается дегрануляции

констрикцию, и сыворотка выходит из сосуда в ткани; гистамин стимулирует синтез в клетках эндотелия простациклина и радикала оксида азота (NO), вызывающих расслабление гладких мышц сосудистой стенки и, следовательно, вазодилатацию.

- Если процесс происходит в коже, то клинически он проявляется в виде волдырей и покраснения (крапивница). В случае аллергической патологии снять симптомы помогают лекарственные средства - блокаторы Н1-рецепторов гистамина.

- Если гистамина выделяется достаточно много, то он вызывает клинически значимые сокращения гладких мышц кишки (перистальтику) и бронхов (бронхоспазм), однако этот эффект непродолжителен, поскольку гистамин быстро распадается во внеклеточной среде.

• Липидные медиаторы. При стимуляции тучных клеток в них активируются ферменты метаболизма липидов, а именно фосфолипаза А2. Этот фермент использует в качестве субстратов фосфолипиды клеточных мембран и липиды (в первую очередь арахидоновую кислоту). В результате образуются биологически активные медиаторы.

Простагландин D2 - действует как вазодилататор и бронхоконстриктор. В биосинтезе простагландина D2 из арахидоновой кислоты участвует циклооксигеназа. Фармакологическими ингибиторами этого фермента служат ацетилсалициловая кислота и другие НПВС.

Лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) - альтернативные продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образуемые под воздействием 5-липооксигеназы. Комплекс лейкотриенов - медленно реагирующий компонент анафилаксии. Именно этот комплекс медиаторов в наибольшей мере ответственен за бронхоконстрикцию при бронхиальной астме. Это объясняет усугубление астматических приступов ацетилсалициловой кислотой: блокируя синтез простагландина D2, ацетилсалициловая кислота высвобождает метаболический шунт арахидоновой кислоты в пользу лейкотриенов.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) вызывает бронхоконстрикцию, а также релаксацию гладких мышц сосудов и ретракцию эндотелия. ФАТ продуцируют не только (а может

быть и не столько) тучные клетки, сколько клетки эндотелия, стимулированные гистамином и лейкотриенами.

Ферменты тучных клеток и базофилов [сериновые протеазы (триптаза и химаза), катепсин G, карбоксипептидаза] способствуют перестройке матрикса соединительной ткани.

Цитокины тучных клеток и базофилов. К ним относят интерлейкины, GM-CSF и др.

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ). Цитокины тучных клеток и базофилов поддерживают иммунное отклонение в дифференцировке субпопуляций CD4+ T-лимфоцитов в пользу Th2 (ИЛ-4, ИЛ-13), а также поддерживают дифференцировку и активацию эозинофилов (ИЛ-5, ИЛ-3, GM-CSF). В случае патологии именно эти клетки (Th2, тучные клетки, базофилы, эозинофилы) и IgE составляют самоподдерживающийся ансамбль, ответственный за реакции ГНТ. Мишени для цитокинов - клетки гладкой мускулатуры и эндотелия (следовательно, сосуды, бронхи, органы пищеварения). Системная реакция ГНТ - анафилактический шок (АШ).

Реликтовые свойства антител

Помимо связывания антигенов, компонентов комплемента и FcR, молекулы иммуноглобулинов имеют ещё несколько свойств (видимо, унаследованных от каких-то предковых белков).

 Каталитическая (пептидазная) активность - в некоторых случаях антитела сами расщепляют специфичный антиген, функционируя как протеазы.

 Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов VL и VH: пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию антигена в антигенсвязывающем центре. Некоторые антитела, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают способностью расщеплять полинуклеотиды (ДНКазная активность).

 Способность связывать металлы (например, ртуть, цинк, свинец). Это свойство антител может иметь отношение к патогенезу заболеваний: антитела, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих металлов во внутренней среде. Подобные предположения воз-

никли в отношении склеродермии и антител, связывающих свинец.

• Способность связывать суперантигены. Свойства суперантигенов для иммуноглобулинов описаны для трёх веществ: белка А стафилококка (SpA), gp120 ВИЧ-1 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80% всех иммуноглобулинов крови, при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой специфический антиген. Считают, что таков один из компонентов патогенеза иммунодефицита при ВИЧ-инфекции.

YAmedik.org