ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ИММУННОГО ОТВЕТА

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ ИММУННОГО ОТВЕТА

ДК в качестве АПК не только обеспечивают саму возможность развития иммунного ответа или возникновение иммунологической толерантности, но и определяют направление дифференцировки хелперных субпопуляций T-лимфоцитов, а значит, и тип иммунного ответа (табл. 7-3).

Таблица 7-3. Типы иммунного ответа

Характеристики

  

Иммунный ответ Th-типа

  

Иммунный ответ Th12-типа

  

Основные

клетки-партнёры

Т-клеток

  

Макрофаги

  

В-лимфоциты

  

Продуцируемые цитокины

  

ИФНγ, ФНОα, ИЛ-2

  

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13

  

Типы патогенов

  

Внутриклеточные патогены: вирусы и некоторые бактерии

  

Внеклеточные патогены: бактерии, токсины и гельминты

  

Направление иммунного ответа

  

Активируется клеточный иммунитет, стимулируются макрофаги и запускается пролиферация цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ)

  

Активируется гуморальный иммунитет, стимулируются В-лимфоциты, их пролиферация, переключение классов иммуноглобулинов и созревание в плазматические клетки

  

Дополнительные эффекты

  

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ)

  

Активация эозинофилов, стимуляция секреции IgE

  

   
   
   
   
   
   

Характер активации АПК зависит от биохимических характеристик и дозы патогена, его биологических свойств и путей попадания в организм. В результате развивается последовательность событий, представленная на рис. 7-4.

Th1-опосредованный, или клеточный иммунный ответ

Доминирует секреция ИФНγ, приводящая к активации макрофагов и стимуляции секреции В-лимфоцитами антител с опсонирующими свойствами. Важную роль в TM-ответе играют ЦТЛ и

Рис. 7-4. Роль антигенпрезентирующих клеток и Т-хелперов в формировании оптимального варианта иммунного ответа. Этапы: 1 - различные патогены по-разному связываются с разными антигенпрезентирующими клетками, по-разному процессируются и по-разному их активируют; 2 - активированные разными способами антигенпрезентирующие клетки продуцируют разные цитокины, воздействующие на T-лимфоциты. Кроме того, концентрации антигена на антигенпрезентирующих клетках могут значительно различаться; 3 - таким образом, направление дифференцировки эффекторного T-лимфоцита определяют и антиген, и цитокиновый сигнал от антигенпрезентирующих клеток; 4 - дифференцированные эффекторные T-лимфоциты начинают продуцировать определённый набор цитокинов, который определяет различные типы иммунного ответа. Перекрёстная регуляция: ИФНу, образуемый Th1-клетками, подавляет пролиферацию Th2. В свою очередь, ИЛ-10, продуцируемый Th2-клетками, подавляет образование Th1-цитокинов. Зелёные стрелки - активационные сигналы, красные - ингибиторные

NK-клетки, что важно не только для противоинфекционного, но и для противоопухолевого и трансплантационного иммунитета.

Биологические эффекты ИФНу направлены на уничтожение клеток, инфицированных вирусами или бактериями:

• индукция противовирусного эффекта на уровне ферментов, расщепляющих нуклеиновые кислоты (2',5'-олигоаденилатсинтетазы и др.);

• сильная стимуляция макрофагов, соответственно повышенный синтез этими клетками токсичных продуктов;

• стимуляция NK-клеток;

• поддержание переключения синтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах на IgG, что активирует фагоциты (нейтрофилы и макрофаги), т.е. T-лимфоциты как продуценты интерферона обеспечивают макрофагальный и цитотоксический характер иммунного ответа.

Условия развития иммунного ответа типа Th1

При инфекциях внутриклеточными патогенами (вирусы, ряд бактерий) свойства патогена (в том числе его проникающая способность) обусловливают формирование на АПК (ДК) высокой концентрации патогенного материала. Связывание CD40L на мембране T-лимфоцита с CD40 на ДК служит для последней сигналом к продукции некоторых интерлейкинов и интерферонов.

Интерлейкин-12

• Миелоидные ДК продуцируют ИЛ-12 (быстро, в большом количестве, но непродолжительное время - до 1 сут) и ФНОа, стимулируя T-лимфоциты к продукции ИФНу.

• Плазмоцитоидные ДК продуцируют ИЛ-12 в меньших количествах (в 100-1000 раз) по сравнению с миелоидными ДК, зато более продолжительное время (несколько суток).

• Макрофаги. ИЛ-12 продуцируют также макрофаги и нейтрофилы.

• T-лимфоциты. На T-лимфоците, TCR которого связал антиген с высокой авидностью, устойчиво экспрессируется рецептор для ИЛ-12, содержащий р2-субъединицу (экспрессия этой субъединицы специфична именно для Th1).

Интерфероны

• Плазмоцитоидные ДК сразу после распознавания патогена (ещё до попадания в лимфатический узел) начинают активно продуцировать интерфероны типа I (ИФНа и ИФНр), которые, с одной стороны, аутокринно стимулируют созревание ДК, с другой - индуцируют образование T-лимфоцитами ИФНу и ИЛ-10 (а не одного только ИФНу, как ИЛ-12 миелоидных ДК).

• ИФНγ и ИФНα- кофакторы для дифференцировки Th1-лимфоцитов, индуцируемой ИЛ-12. Его источником, помимо Th1-клеток, служат активированные CD8+ T-клетки, т.е. CD8+ Т-лимфоциты вносят свой вклад в дифференцировку CD4+ T-клеток по пути Th1.

• ИЛ-10 подавляет дифференцировку и активность Th1-клеток (возможно, не прямо, а через угнетение активности макрофагов и возникающего при этом недостатка ИЛ-12).

Таким образом, большая доза антигена и достаточные количества ИЛ-12 - необходимые и, возможно, достаточные условия для индукции дифференцировки T-лимфоцитов в продуценты ИФНу, т.е. CD4+ Th1-лимфоциты.

Тh2-опосредованный, или гуморальный иммунный ответ

• Иммунный ответ Th2-типа контролируется другими цитокинами, чем Th1 (в основном ИЛ-4). Продуценты ИЛ-4 - CD4+ Th2-клетки, дважды негативные CD4-CD8- T-лимфоциты, тучные клетки. Этот тип ответа направлен на стимуляцию В-лимфоцитов к образованию антител, нейтрализующих бактерии, токсины, паразитов и реализующих другие эффекты гуморального иммунитета.

• Th2-лимфоциты поддерживают переключение синтеза изотипов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах на IgE, IgG4 и IgА. Клетки-партнёры для этих изотипов - тучные клетки, базофилы и эозинофилы. При их активации развиваются воспалительные процессы с выраженным вазоактивным компонентом и экссудацией или характерное эозинофильное воспаление.

• За исключением патологических случаев IgE-зависимых аллергических реакций, иммунный ответ Th2-типа принято (достаточно условно) рассматривать как противовоспалительный.

Условия развития иммунного ответа типа Th2

Этот вариант иммунного ответа направлен на «перехват» растворимых компонентов патогенов (токсинов, аллергенов, химиопрепаратов), а также на элиминацию крупных инвазивных патогенов - гельминтов, которые не могут быть фагоцитированы

макрофагами из-за своих размеров. Растворимые патогены в низких концентрациях могут быть связаны только растворимыми же антителами, поэтому в качестве АПК выступают B-лимфоциты и плазмоцитоидные ДК. При этом внутри АПК патогены не размножаются и экспрессируются на мембрану в комплексах с MHC в малых количествах. Интерлейкин-4

• СD4+ Т-лимфоциты, не получившие стимула от ИЛ-12, экспрессируют молекулу OX40. Лигандом для неё служит OX40L на мембране активированных ДК и B-лимфоцитов.

• Взаимодействие OX40-OX40L индуцирует образование T-лимфоцитами ИЛ-4 и экспрессию на В-клетках CXCR5 (рецептор для хемокина CXCL13), обеспечивающий миграцию этих В-лимфоцитов в лимфоидные фолликулы лимфатического узла (т.е. в B-клеточную зону, где анатомически локализованы дальнейшие Т/B-взаимодействия).

• ИЛ-4 и ИЛ-13 аутокринно стимулируют дифференцировку наивных CD4+ T-лимфоцитов в Th2-клетки.

Интерлейкин-5

• При физиологическом иммунном ответе на антигены, в частности, связанные с гельминтами, TШ-лимфоцитьI и тучные клетки продуцируют ИЛ-5.

• ИЛ-5 поддерживает эозинофилопоэз и активирует зрелые эозинофилы. Это единственный известный эффекторный механизм, убивающий гельминтов, проникших в ткани внутренней среды организма.

Кишечных гельминтов организм «изгоняет» также с участием IgE, индуцирующего дегрануляцию тучных клеток в слизистой оболочке кишки. Выбрасываемый в ткани гистамин инициирует сокращение гладких мышц стенки кишки, т.е. активную перистальтику и выброс гельминтов. Кроме того, цитокины, ассоциированные с Th2-ответом (ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-25 и ИЛ-33), вызывают активацию эпителиальных клеток кишечника и усиление выработки слизи.

Апоптоз. Для Th2-лимфоцитов характерна экспрессия ещё одной мембранной молекулы - CD30. Взаимодействие её с лигандом CD30L, экспрессированным на B-лимфоцитах, эозинофилах, эпителии мозговой зоны тимуса и клетках-предшественницах миело-

поэза в костном мозге, сначала повышает активность T-лимфоцита, а затем индуцирует его апоптоз.

Иммунное отклонение

Направление терминальной дифференцировки наивных CD4+ T-лимфоцитов в сторону преобладания той или иной субпопуляции (Th1 или Th2) в процессе развития иммунного ответа называют иммунным отклонением. Нарушение баланса активности Th1- и Th2-субпопуляций играет определяющую роль в развитии многих заболеваний.

Патологические процессы с превалированием иммунного ответа типа Th1 или Th2 перечислены ниже.

 Th1 (макрофагальное воспаление - ГЗТ, гранулёмы): тиреоидит Хасимото, офтальмопатия, сахарный диабет I типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, гастрит (возбудитель Helicobacter pylori), боррелиоз Лайма, хронический гепатит С, острое отторжение аллотрансплантата, острая болезнь «трансплантат против хозяина», саркоидоз, апластическая анемия, привычные аборты.

 Th2 (Th2-зависящее воспаление - экссудативное, эозинофильное и др.): корь, синдром Оменна, атонические заболевания; хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»; аллергический кератоконъюнктивит.

YAmedik.org