АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

Молекулы MHC контролируют иммунный ответ. Так, MHC-II участвуют в презентации антигенов T-клеткам (рис. 7-2, 7-3) и во взаимодействии T- и B-лимфоцитов. Антигены MHC-I и MHC-II связываются поверхностными маркёрами Т-клеток: MHC-I с CD8, а MHC-II - с CD4.

Профессиональные АПК. Молекулы MHC-II экспрессированы только на определённых клетках, которые называют профессиональными АПК. Таких клеток у человека 3 типа: ДК костномозгового происхождения, B-лимфоциты и макрофаги. На их мембранах, помимо молекул MHC-I и MHC-II, при-

Рис. 7-2. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита. Каждая молекула MHC-II состоит из двух цепей - α и β. При помощи TCR T-клетка распознаёт антиген, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае T-хелпера в процессе также участвует CD4, который свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый T-клеткой антиген имеет два участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором T-лимфоцита. Подобный же тип взаимодействия, но с участием CD8, характерен для процесса распознавания цитотоксическим T-лимфоцитом антигена, связанного с молекулой MHC-I. Аг - антиген

сутствуют все корецепторные молекулы. Они продуцируют цитокины, необходимые для активации T-лимфоцитов к иммунному ответу.

• Эндотелий тоже может выполнять функции АПК, но особого назначения. Вероятно, экспрессия комплексов «пептид- MHC» на клетках эндотелия служит специфическим сигналом, привлекающим эффекторные лимфоциты из циркулирующей крови в очаг поражения (обеспечивает антигенспецифичный хоминг).

Характеристика разных АПК представлена в табл. 7-1. Таблица 7-1. Свойства профессиональных антигенпрезентирующих клеток

Свойство

  

Тип АПК

  

ДК

  

B-лимфоциты

  

Макрофаги

  

Рецептор для патогенов

  

TLR

  

BCR, рецептор для компонентов активированного комплемента, TLR

  

Рецептор для маннозы; рецептор для ЛПС; TLR

  

Способ поглощения антигена

  

Эндоцитоз; макропиноцитоз; внедрение вирусов

  

Опосредованный рецептором эндоцитоз

  

Фагоцитоз; эндоцитоз

  

Экспрессия МНС

  

Постоянная

  

Постоянная, но возрастает при активации

  

Индуцируемая бактериями или цитокинами

  

Костимуляторная активность

  

Постоянная

  

Индуцируемая

  

Индуцируемая

  

Какие антигены презентируют

  

Белки, аллергены (?), вирусные антигены

  

Растворимые антигены, токсины, вирусные антигены

  

Фагоцитируемые антигены (частицы, бактериальные)

  

Локализация в организме

  

Барьерные ткани, лимфоидные органы

  

Лимфоидные органы, периферическая кровь

  

Соединительная ткань, паренхима органов, полости

  

   
    
    
    
    
    
    

Дендритные клетки

Из всех клеток, имеющих определение «дендритные» (что означает «клетки с отростками»), к профессиональным АПК относят только клетки костномозгового происхождения. Такие клетки широко представлены в организме. Их много в покровных тканях

(клетки Лангерганса в коже), носоглотке, лёгких, кишечнике и желудке, в крови (незрелые формы) и в лимфоидных органах (зрелые, активированные). Если у B-лимфоцитов и макрофагов есть и иные (причём главные для них) функции - продукция иммуноглобулинов у B-лимфоцитов, фагоцитоз и «переваривание» у макрофагов, - то у ДК нет других функций, кроме презентации антигенов и передачи костимулирующих сигналов лимфоцитам.

• Разновидности ДК. Выявлены 2 разновидности ДК.

◊ Миелоидные ДК происходят из моноцитов и экпрессируют CD11 маркёр. Их, вероятно, можно рассматривать как разновидность макрофагов, специализирующихся на презентации антигенов T-лимфоцитам.

◊ Плазмоцитоидные ДК происходят от общей лимфоидной клетки-предшественницы, из которой развиваются также T- и B-лимфоциты, NK-клетки. Маркёры предшественников плазмоцитоидных ДК: ИЛ-3Rα (вариант рецептора для ИЛ-3, или CD123), иммуноглобулиноподобных рецепторов - ILT3+ (CD85k) и ILT7+ (CD85g), а также BDCA-2 (CD303), BDCA-3 (CD141) и BDCA-4 (СD304).

• Эндоцитоз. ДК активно и непрерывно поглощают вещества из окружающей среды. При отсутствии патогена ДК поглощают вещества собственных тканей и презентируют этот материал T-лимфоцитам без корецепторного стимула. В результате иммунный ответ в отношении собственных тканей не развивается и поддерживается состояние толерантности к «своему». ДК до активации представлены незрелыми формами, с низкой способностью презентировать антигены Т-лимфоцитам.

• Активация. ДК активируются при проникновении патогена в организм и превращаются в зрелые ДК. В распознавании патогена при этом участвует TLR.

◊ На миелоидных ДК (как и на макрофагах) присутствуют рецепторы для маннозы, ЛПС, а также TLR2 и TLR4, распознающие продукты грамотрицательных и грамположительных бактерий соответственно.

◊ На плазмоцитоидных ДК присутствуют TLR7 и TLR9 (распознают вирусную и бактериальную ДНК), а также особый лектиновый рецептор (связывает, например, вирус гриппа).

• Иммунологический синапс. Активированные патогеном ДК (зрелые) мигрируют из покровных тканей в региональные

лимфоидные органы (в частности, в паракортикальные зоны лимфатических узлов), где и презентируют T-лимфоцитам антигены и активируют их через корецепторные молекулы B7.1, B7.2 и CD40. Формирование такого межклеточного - иммунологического - синапса (рис. 7.3) обязательное условие начала развития иммунного ответа.

Рис. 7-3. Иммунологический синапс между T-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой. Минимальный набор взаимодействий, необходимых для начала развития иммунного ответа: связь агрегированных TCR с комплексами пептид-MHC; связь корецептора CD4 (или CD8) с MHC; связь CD40 с CD40L; связь B7 с CD28; связи молекул адгезии (ICAM, LFA); взаимодействия цитокинов (IL) с рецепторами для цитоки-

нов (ILR)

Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов

При первичном иммунном ответе единственные эффективные АПК для T-лимфоцитов - ДК. Но при активации T-лимфоцита антигеном, презентированным ДК, в иммунный ответ будут вовлекаться и рядом расположенные В-лимфоциты, для которых в сложившемся микроокружении тоже найдутся объекты для распознавания. При этом возможны 2 варианта взаимодействия T- и В-лимфоцитов.

• В-лимфоциты через BCR связывают растворимый антиген, поглощают его эндоцитозом, подвергают процессингу и экспонируют на поверхности фрагменты антигена в составе комплексов с молекулами MHC-II. TCR связывает антиген на поверхности В-лимфоцита в комплексе с молекулой МНС-II. Кроме того, устанавливаются все необходимые и достаточные корецепторные взаимосвязи между T- и В-лимфоцитами (табл. 7-2). Такое взаимодействие происходит в T-зависимых зонах периферической лимфоидной ткани в начале развития иммунного ответа.

• В-лимфоцит распознаёт специфический антиген, однако недалеко оказывается активированный T-лимфоцит, распознавший антиген на другой АПК. В таком случае взаимодействие Ти В-лимфоцитов может ограничиться восприятием В-клеткой цитокиновых сигналов от В-лимфоцита. Взаимодействие же с участием мембранных молекул может наступать или не наступать (по крайней мере, в первичном иммунном ответе). При вторичном иммунном ответе в процесс вовлекаются Т-клетки памяти и обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы В-лимфоцита CD40 с мембранной молекулой T-клетки CD40L (кроме T-лимфоцитов, CD40L экспрессируется на тучных клетках, тромбоцитах, макрофагах, NK-клетках, а также на клетках гладких мышц, эндотелиальных и эпителиальных клетках). Без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переключение с IgM на другие изотипы. Вторичный же ответ В2-лимфоцитов характеризуется обязательным переключением изотипа иммуноглобулинов с IgM на IgG, IgA или IgE. Эти взаимодействия Т- и В-клеток происходят уже в В-клеточных зонах - в фолликулах лимфоидных органов.

Таблица 7-2. Взаимодействие Т- и В-клеток (при условии, что B-лимфоцит выполняет роль антигенпрезентирующей клетки)

Молекулы B-лимфоцита

  

Комплементарные молекулы Т-лимфоцита

  

Последствия взаимодействия

  

Мембранные молекулы

  

Комплекс пептид-MHC

  

TCR

  

Активация T-лимфоцита

  

MHC-II/MHC-I

  

CD4/CD8

  

То же

  

B7.1 (CD80), B7.2 (CD86)

  

CD28, позже CTLA-4

  

Активация, затем торможение T-лимфоцита

  

CD40

  

CD40L

  

Активация

T-лимфоцита, пролиферация B-лимфоцита, переключение классов иммуноглобулинов в B-лимфоците

  

CD30

  

CD30L (лиганд)

  

Пролиферация T- и B-лимфоцитов

  

Цитокины и их рецепторы

  

Рецептор ИЛ-2 (IL-2R)

  

ИЛ-2

  

Пролиферация лимфоцитов

  

Рецептор ИЛ-4 (ИЛ-4R)

  

ИЛ-4

  

Пролиферация и дифференцировка B-лимфоцитов - переключение на IgE

  

TGFβ-R

  

TGFβ

  

Дифференцировка B-лимфоцитов - переключение на IgA. Остановка пролиферации

  

Рецептор ИЛ-13 (ИЛ-13R)

  

ИЛ-13

  

Дифференцировка B-лимфоцитов: переключение на IgE

  

Рецептор ИЛ-6 (ИЛ-6R)

  

ИЛ-6

  

Пролиферация и

дифференцировка

B-лимфоцита

  

   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   

YAmedik.org