АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

Молекулы MHC контролируют иммунный ответ. Так, MHC-II участвуют в презентации антигенов T-клеткам (рис. 7-3, 7-4) и во взаимодействии T- и B-лимфоцитов. Антигены MHC-I и MHC-II связываются с поверхностными маркёрами Т-клеток: MHC-I с CD8, а MHC-II - с CD4.

• Профессиональные АПК. Молекулы MHC-II экспрессированы только на определённых клетках, которые называют профессиональными АПК. Таких клеток у человека 3 типа: ДК костномозгового происхождения (ДК), B-лимфоциты и макрофаги. На их мембранах, помимо молекул MHC-I и MHC-II, присутствуют все корецепторные молекулы, необходимые для презентации антигена Т-клеткам. Они продуцируют цитокины, необходимые для активации T-лимфоцитов и запуска иммунного ответа.

• Эндотелий тоже может выполнять функции АПК. Вероятно, экспрессия комплексов пептид-MHC на клетках эндотелия служит специфическим сигналом, привлекающим эффекторные лимфоциты из циркуляции в очаг поражения, обеспечивая антигенспецифичный хоминг.

Характеристика разных АПК представлена на рис. 7-2.

Дендритные клетки

Из всех клеток, имеющих определение «дендритные» (что означает «клетки с отростками»), к профессиональным АПК относят только

Рис. 7-2. Антигенпрезентирующие клетки. Обозначения: В7 - костимулирующие молекулы (CD80 и CD86)

клетки костномозгового происхождения. Такие клетки широко представлены в организме. Их много в покровных тканях (например, клетки Лангерганса в коже), носоглотке, лёгких, кишечнике и желудке, в крови (незрелые формы) и в лимфоидных органах (зрелые, активированные). Если у B-лимфоцитов и макрофагов есть и иные, причём главные для них, функции - продукция иммуноглобулинов у B-лимфоцитов, фагоцитоз и «переваривание» у макрофагов, - то у ДК нет других функций, кроме презентации антигенов и передачи костимулирующих сигналов лимфоцитам.

• Разновидности ДК: - Миелоидные ДК происходят из моноцитов и экпрессируют маркёр CD11c Их, вероятно, можно рассматривать как разновидность макрофагов, специализирующихся на презентации антигенов T-лимфоцитам.

Рис. 7-3. Распознавание антигена рецептором T-лимфоцита. Каждая молекула MHC-II состоит двух цепей - α и β. При помощи TCR T-клетка распознаёт антиген, но только находящийся в комплексе с молекулой MHC. В случае T-хелпера в процессе также участвует CD4, который свободным концом связывается с молекулой MHC. Распознаваемый T-клеткой антиген имеет 2 участка: один взаимодействует с молекулой MHC, другой (эпитоп) связывается с рецептором T-лимфоцита. Подобный же тип взаимодействия, но с участием CD8 характерен для процесса распознавания цитотоксическим T-лимфоцитом антигена, связанного с молекулой MHC-I. Аг - антиген

- Плазмоцитоидные ДК происходят от общей лимфоидной клетки-предшественника, из которой развиваются также T- и B-лимфоциты, NK-клетки. Маркёры предшественников плазмоцитоидных ДК: ИЛ-3Rα (вариант рецептора для ИЛ-3, или CD123), иммуноглобулиноподобные рецепторы - ILT3+ (CD85k) и ILT7+ (CD85g), а также BDCA-2 (CD303), BDCA-3 (CD141) и BDCA-4 (CD304).

• Эндоцитоз. ДК активно и непрерывно поглощают вещества из окружающей среды. При отсутствии патогена ДК поглощают вещества собственных тканей и презентируют этот материал T-лимфоцитам без корецепторного стимула. В результате иммунный ответ в отношении собственных тканей не развивается и поддерживается состояние толерантности к «своему». ДК до активации представлены незрелыми формами, с низкой способностью презентировать антигены Т-лимфоцитам.

• Активация. ДК активируются (созревают) при проникновении патогена в организм и превращаются в зрелые ДК. В распознавании патогена при этом участвует TLR.

- На миелоидных ДК, как и на макрофагах, присутствуют рецепторы для маннозы, ЛПС, а также TLR2 и TLR4, распознающие продукты грамотрицательных и грамположительных бактерий соответственно.

- На плазмоцитоидных ДК присутствуют TLR7 и TLR9 (распознают вирусную и бактериальную ДНК), а также особый лектиновый рецептор, который связывает, например, вирус гриппа.

• Иммунный синапс. Активированные патогеном ДК (зрелые) мигрируют из покровных тканей в региональные лимфоидные органы (в частности, в паракортикальные зоны лимфатических узлов), где презентируют T-лимфоцитам антигены и активируют их через корецепторные молекулы B7.1, B7.2 и CD40. Формирование такого межклеточного - иммунного - синапса (рис. 7-4) - обязательное условие начала развития иммунного ответа.

Взаимодействие T- и В-лимфоцитов

При первичном иммунном ответе единственные эффективные АПК для T-лимфоцитов - ДК. Однако при активации T-лимфоцита антигеном, презентированным ДК, в иммунный ответ будут вовлекаться и рядом расположенные B-лимфоциты, для которых в сложившемся микроокружении тоже найдутся объекты для распознавания. При этом возможны 2 варианта взаимодействия T- и В-лимфоцитов.

• В-лимфоциты через BCR связывают растворимый антиген, поглощают его эндоцитозом, подвергают процессингу и экспонируют на поверхности фрагменты антигена в составе комплексов с молекулами MHC-II. Т-клетка через TCR распознаёт антиген на поверхности B-лимфоцита в комплексе с молекулой МНС-II. Кроме того,

Рис. 7-4. Иммунный синапс между T-лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой. Минимальный набор взаимодействий, необходимых для начала развития иммунного ответа: связывание агрегированных TCR с комплексами пептид-MHC; связывание корецептора CD4 (или CD8) с MHC; связывание CD40 с CD40L; связывание B7 с CD28; связывание молекул адгезии (ICAM, LFA); взаимодействие цитокинов (IL) с рецепторами для цитокинов (ILR)

устанавливаются все необходимые и достаточные корецепторные взаимосвязи между T- и B-лимфоцитами (табл. 7-1). Такое взаимодействие происходит в T-зависимых зонах периферической лимфоидной ткани в начале развития иммунного ответа. • B-лимфоцит распознаёт специфический антиген, однако недалеко оказывается активированный T-лимфоцит, распознавший антиген на другой АПК. В таком случае взаимодействие Т- и В-лимфоцитов может ограничиться восприятием В-клеткой цитокиновых сигналов от Т-лимфоцита. Взаимодействие же с участием мембранных молекул может наступать или не наступать, по крайней мере, при первичном иммунном ответе. При вторичном иммунном ответе в процесс вовлекаются Т-клетки памяти и обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы B-лимфоцита CD40 с мембранной молекулой T-клетки CD40L. Кроме T-лимфоцитов,

CD40L экспрессируется на тучных клетках, тромбоцитах, макрофагах, естественных киллерах, а также на клетках гладких мышц, эндотелиальных и эпителиальных клетках. Без этого взаимодействия, как показывает опыт, не происходит переключение с IgM на другие изотипы. Вторичный же ответ B2-лимфоцитов характеризуется обязательным переключением изотипа иммуноглобулинов с IgM на IgG, IgA или IgE. Эти взаимодействия Т- и В-клеток происходят уже в B-клеточных зонах - в фолликулах лимфоидных органов.

YAmedik.org