ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛА С АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ ЛИМФОЦИТОВ

ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛА С АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИХ РЕЦЕПТОРОВ ЛИМФОЦИТОВ

TCR и BCR имеют ряд общих закономерностей регистрации и проведения в клетку активационных сигналов (см. рис. 5-8).

• Кластеризация рецепторов. Для активации лимфоцита необходима кластеризация антигенраспознающих рецепторов и корецепторов, т.е. «сшивка» нескольких рецепторов одним антигеном.

• Тирозинкиназы. В проведении сигнала значительную роль играют процессы фосфорилирования/дефосфорилирования белков по остатку тирозина под действием тирозинкиназ и тирозинфосфатаз, ведущие к активации или инактивации этих белков. Эти процессы легко обратимы и «удобны» для быстрых и гибких реакций клетки на внешние сигналы.

• Киназы Src. Богатые тирозином ITAM-последовательности цитоплазматических участков иммунорецепторов подвергаются фосфорилированию под действием нерецепторных (цитоплазматических) тирозинкиназ семейства Src (Fyn, Blk, Lyn в В-лимфоцитах, Lck и Fyn - в T-лимфоцитах).

◊ Активность киназ Src зависит от состояния C-концевого участка молекулы: его фосфорилирование под действием киназы Csk инактивирует, а дефосфорилирование трансмембранной тирозинфосфатазой CD45 - активирует фермент.

◊ Другой механизм регуляции активности киназ Src - их ковалентное связывание с убиквитином через адапторный

белок Cb1. Связывание с убиквитином «направляет» белки на деградацию в протеосомах.

• Другие киназы. Киназы ZAP-70 (в T-лимфоцитах) и Syk (в B-лимфоцитах), связываясь с фосфорилированными ITAM-последовательностями, активируются и начинают фосфорилировать адапторные белки: LAT (Linker for Activation of T cells) (киназой ZAP-70), SLP-76 (киназой Syk) и SLP-65 (киназой Syk).

• Фосфолипаза Cy (см. рис. 4-3). Киназы семейства Tec (Btk в B-лимфоцитах, Itk - в T-лимфоцитах) связывают адапторные белки и активируют фосфолипазу Cy (PLCy).

◊ PLCy расщепляет фосфатидилинозитдифосфат (PIP2) клеточной мембраны на фосфатидилинозиттрифосфат (PIP3) и диацилглицерин (DAG).

◊ DAG остаётся в мембране и активирует протеинкиназу С (PKC) - серин/треониновую киназу, которая активирует эволюционно «древний» фактор транскрипции NF-kB.

◊ PIP3 связывается со своим рецептором в эндоплазматическом ретикулуме и высвобождает ионы кальция из депо в цитозоль.

◊ Свободный кальций активирует кальцийсвязывающие белки - кальмодулин, регулирующий активность ряда других белков, и кальциневрин, дефосфорилирующий и тем самым активирующий ядерный фактор активированных T-лимфоцитов NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells).

• Ras и другие малые G-белки в неактивном состоянии связаны с ГДФ, но адапторные белки заменяют последний на ГТФ, чем переводят Ras в активное состояние.

◊ Ras обладает собственной ГТФазной активностью и быстро отщепляет третий фосфат, чем возвращает себя в неактивное состояние (самоинактивируется).

◊ В состоянии кратковременной активации Ras успевает активировать очередной каскад киназ, называемых MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase), которые в итоге активируют фактор транскрипции AP-1 в ядре клетки.

YAmedik.org