ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

HLA-молекулы, кодируемые генами MHC, подразделяют на гликопротеины MHC класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C), представленные на поверхности всех соматических клеток за исключением клеток ворсинчатого трофобласта и эритроцитов, и MHC класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR), экспрессированные преимущественно на мембране АПК (ДК, активированных макрофагов и В-лимфоцитов), а также на некоторых T-хелперах.

Соматические клетки в нормальных условиях молекулы MHC-II не экспрессируют. T-лимфоциты с помощью антигенраспознающих рецепторов способны распознавать антигены только в комплексе с молекулами MHC-I или MHC-II на поверхности клеток своего организма - феномен двойного распознавания. Таким образом, природная функция белков MHC - презентация пептидных антигенов T-лимфоцитам.

Первоначально главный комплекс гистосовместимости (MHC) был открыт в опытах по пересадке органов как некий значительный по размеру комплекс генов, от которых больше, чем от других генов, зависит скорость отторжения трансплантата.

Законы трансплантации, описанные в 1912 г. Георгом Шёне в книге «Гетеропластическая и гомопластическая трансплантация»:

• аллогенные и ксеногенные трансплантаты всегда отторгаются;

• аутологичные (донор и реципиент - один и тот же организм) и сингенные (антигены MHC донора и реципиента одинаковы) трансплантаты приживаются;

• гибриды 1-го поколения - F1 (P1×P2) - не отторгают трансплантаты обеих родительских линий (P1, P2), однако каждая из родительских линий отторгает трансплантат от гибрида (это свидетельствует о кодоминантности в гибридах экспрессии генов, кодирующих продукты, служащие мишенью при отторжении). Кодоминантность означает, что экспрессируются аллели на двух гомологичных хромосомах, т.е. от каждого из родителей:

AA × BB → AB,

где А и В - аллели, перешедшие к гибриду F1 от родителей (Р1 и Р2 соответственно).

• При обратном скрещивании (F1 × P1 или F1 × P2) 50% потомства быстро отторгают трансплантат от второй родительской линии (при трансплантации кожного лоскута быстрое отторжение наступает на 8-е сутки). Из этого по законам менделевской генетики следует, что быстрое отторжение контролирует один локус. Его-то и назвали главным комплексом гистосовместимости. А генетическая формула выглядит так:

AB × AA → AA, AA, AB, AB. Гены главного комплекса гистосовместимости

Комплекс MHC весьма значителен по размеру. Он включает около 2000 аллельных вариантов генов. Расположение в геноме локусов комплекса MHC человека схематично изображено на рис. 7-1.

• MHC-I. Гены групп HLA-A, HLA-B, HLA-C и другие кодируют молекулы MHC класса I.

• MHC-II. Гены групп HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR кодируют молекулы MHC класса II.

• MHC-III. Термин «MHC-III» обозначает область между MHC-I и MHC-II, где картированы гены, кодирующие некоторые компоненты системы комплемента (C4a и C4b, C2, фактор В), цитокины (ФНОα и лимфотоксин), 21-гидроксилазу (фермент, участвующий в биосинтезе стероидных гормонов) и др.

• Неклассические гены не принадлежат ни к одному из классов MHC. Описано 6 таких генов в области расположения генов MHC-I (Е, F, G, Н, J, X) и 6 - в области MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP,

LNA).

Трансмембранные молекулы главного комплекса гистосовместимости

• Молекула MHC-I (см. рис. 5-1, а) состоит из двух полипептидных цепей - α-цепи и β2-микроглобулина.

- α-Цепь состоит примерно из 325 аминокислотных остатков, имеет молекулярную массу около 45 кДа и содержит 3 внеклеточных домена (α1, α2, α3), трансмембранный участок и цитоплазматический участок из 55 аминокислотных остатков. Домены α1 и α2 формируют углубление в виде желоба или «корзины» размером 0,25×0,1×0,11 нм для связывания антигенных пептидов длиной 9-11 аминокислот, презентируемых для распознавания T-лимфоцитам.

- С внеклеточными α-доменами нековалентно ассоциирована лёгкая полипептидная цепь с молекулярной массой 11,5 кДа, называемая β2-микроглобулином, которая кодируется геном, расположенным вне комплекса MHC, на хромосоме 15.

• Молекулы MHC-II (см. рис. 5-1, б) - гетеродимеры из двух трансмембранных гликопротеинов: α-цепи (молекулярная масса 34 кДа) и β-цепи (молекулярная масса 29 кДа). Внеклеточная часть каждой

Рис. 7-1. Расположение генов MHC в хромосоме 6 человека

цепи имеет 2 домена. Пептидсвязывающую бороздку формируют совместно α1- и β1-домены. В отличие от аналогичного углубления в составе гликопротеинов MHC-I, пептидсвязывающая щель MHC-II открыта с обеих сторон, что позволяет связывать более длинные пептиды (15-30 аминокислот).

Генетический полиморфизм

Гены комплекса MHC, в отличие от генов TCR и иммуноглобулинов, не подвергаются рекомбинации. Механизм их приспособления к неограниченному множеству потенциальных антигенов заключается в их генетическом полиморфизме (кодоминантность, множественность аллелей, естественный отбор).

• Кодоминантность. Гены MHC кодоминантны, т.е. одновременно экспрессируются гены материнской и отцовской хромосом. Генов MHC-I по 3 (А, В, С) в каждой из гомологичных хромосом, генов MHC-II - также по 3 (DP, DQ, DR). Следовательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, каждый человек имеет как минимум 12 различных основных аллелей генов MHC.

• Множественность аллелей. Полиморфизм классических генов MHC (классов I и II) означает наличие в популяции множества аллелей - вариантов одноимённого гена у разных особей. Для отдельных локусов MHC известно более сотни аллельных вариантов. Каждый аллельный вариант молекулы MHC преимущественно связывает пептиды с определёнными «якорными» аминокислотными остатками.

• Эволюционный отбор. Каждая особь потенциально способна развить иммунитет только на те пептиды, которые способны связать гликопротеины MHC этой особи. Конкретные варианты MHC закрепляются в эволюции естественным отбором, и каждая отдельная особь оказывается приспособленной к региональным видам и штаммам инфекционных микроорганизмов, на защиту от которых шёл отбор MHC у предков.

• Неклассические гены MHC, видимо, не полиморфны или не столь полиморфны, как гены MHC классов I и II.

Комплексы антигенный пептид-MHC

Формирование комплексов антигенных пептидов с молекулами MHC разных классов происходит в различных клеточных компартментах.

• MHC-I «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через ядерные поры с содержимым ядра. Здесь происходит фолдинг (принятие правильной конформации) синтезированных белковых молекул. При возникновении ошибок, в том числе и при синтезе вирусных белков, белковые продукты расщепляются в мультипротеазных комплексах (протеосомы). Образующиеся при этом пептиды связываются с молекулами MHC-I. В результате молекулы MHC-I презентируют T-лимфоцитам пептидные антигены, образующиеся внутри клетки. Именно поэтому CD8+ Т-лимфоциты, распознающие комплексы антигенов с MHC-I, участвуют в первую очередь в защите от вирусных, а также от внутриклеточных бактериальных инфекционных заболеваний.

• MHC-II. Зона «обслуживания» MHC-II связана с внеклеточной средой, а также с клеточными органеллами (аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум, лизосомы, эндосомы и фагосомы). Пептиды, образующиеся в данной зоне, имеют внеклеточное происхождение - это продукты протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза. Вновь синтезированные молекулы α- и β-цепей MHC-II с помощью инвариантной полипептидной цепи Ii и кальнексина экспонируются внутрь везикул (эндосом или фаголизосом) и только здесь, связавшись с пептидным антигеном, принимают необходимую конформацию для дальнейшего представления на мембране клетки. Таким образом, молекулы MHC-II презентируют антиген при развитии иммунного ответа на внеклеточные патогены. Главную роль в этом ответе играют CD4+ Т-лимфоциты, распознающие антиген в комплексе с

MHC-II. Суперантигены

В ходе эволюции патогенные микроорганизмы «научились» синтезировать так называемые суперантигены, способные присоединяться к молекулам MHC-II без процессинга и связываться с V-областью Р-цепи TCR. Такое связывание вызывает поликлональную активацию 2-20% периферических CD4+ T-лимфоцитов, что приводит, с одной стороны, к общей интоксикации организма, а с другой - к быстрой гибели активированных T-лимфоцитов путём апоптоза и, следовательно, к иммунодефициту. Например, клиническая картина пищевых отравлений обусловлена главным образом действием энтеротоксинов стафилококков на T-лимфоциты. Иммунодефицит при ВИЧ-инфекции также в

значительной мере объясняется лимфотоксическим действием суперантигенов ВИЧ.

Антигенпрезентирующие молекулы CD1

За пределами MHC имеются гены, кодирующие антигенпрезентирующие молекулы (например, гены кластера CD1, кодирующие CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e). Продукты этих генов - гетеродимеры (состоят из α-цепи и β2-микроглобулина). Они способны связывать и презентировать T-лимфоцитам небелковые антигены - например, миколевую кислоту и липоарабиноманнан оболочки микобактерий. Эти молекулы-гетеродимеры конститутивно экспрессированы на ДК и B-лимфоцитах, а также на тимоцитах и энтероцитах. Антиген в комплексе с CD1 распознают γδT-лимфоциты и NKT-клетки.

YAmedik.org