АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЙ РЕЦЕПТОР T-ЛИМФОЦИТОВ

АНТИГЕНРАСПОЗНАЮЩИЙ РЕЦЕПТОР T-ЛИМФОЦИТОВ

Антигенраспознающие рецепторы T-клеток (TCR) состоят из цепей, принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулинов (см. рис. 5-1). Выступающий над поверхностью клетки антигенраспознающий участок TCR - гетеродимер (т.е. состоит из двух разных полипептидных цепей). Известны два варианта TCR, обозначаемые как αβTCR и γδTCR. Эти варианты различаются составом полипептидных цепей антигенраспознающего участка. Каждый T-лимфоцит экспрессирует только 1 вариант рецепто-

ра. apT-клетки были открыты раньше и изучены подробнее, чем у5Т-клетки; поэтому строение антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов (TCR) удобнее описывать на примере apTCR. Полностью трансмембранно расположенный TCR состоит из 8 или 10 полипептидных цепей (одна или две пары α/β и комплекс из двух ε, двух ζ и по одной δ и γ цепей; рис. 6-1).

• Трансмембранные цепи α и β TCR. Это 2 примерно одинаковые по размеру полипептидные цепи - α (молекулярная масса 40-60 кДа, кислый гликопротеин) и β (молекулярная масса 40-50 кДа, нейтральный или основный гликопротеин). Каждая из этих цепей содержит по 2 гликозилированных домена во внеклеточной части рецептора, гидрофобную (положительно заряженную за счёт остатков лизина и аргинина) трансмембранную часть и короткий (из 5-12 остатков аминокислот) цитоплазматический участок. Внеклеточные части обеих цепей соединены одной дисульфидной связью.

◊ V-область. Наружные внеклеточные (дистальные) домены обеих цепей имеют вариабельный аминокислотный состав. Они гомологичны V-области молекул иммуноглобулинов и составляют V-область TCR. Именно V-области а- и р-цепей вступают в связь с комплексом MHC-пептид.

◊ C-область. Проксимальные домены обеих цепей гомологичны константным областям иммуноглобулинов; это C-области TCR.

◊ Короткий цитоплазматический участок (как α-, так и β-цепи) не может самостоятельно обеспечить проведение сигнала внутрь клетки. Для этого служат 6 дополнительных полипептидных цепей: γ, δ, 2 ε и 2 ζ

• Комплекс CD3. Цепи у, 5, е (вместе их называют комплексом CD3) необходимы для экспрессии а- и р-цепей, их стабилизации и проведения сигнала внутрь клетки. Комплекс CD3 состоит из внеклеточной, трансмембранной (отрицательно заряженной и потому электростатически связанной с трансмембранными участками а- и р-цепей) и цитоплазматической частей.

• ζ-Цепи соединены между собой дисульфидным мостиком и, будучи по большей части расположенными в цитоплазме, осуществляют проведение сигнала внутрь клетки.

Рис. 6-1. αβT-клеточный рецептор. Антигенсвязывающая область рецептора формируется α- и β-цепями; цепи γ, δ, ε (вместе их называют комплексом CD3) необходимы для экспрессии α- и β-цепей, их стабилизации и проведения сигнала внутрь клетки; передачу сигнала обеспечивает ζ-цепь - самая «внутриклеточная». ITAM (Immunoreceptor-Tyrosin-based Activation Motif) - тирозинсодержащие активационные последовательности аминокислот в иммунорецепторах

ITAM-последовательности. Цитоплазматические участки полипептидных цепей γ, δ, ε и ζ содержат последовательности ITAM (1 последовательность в γ- и δ-цепях, 2 - в ε-цепях и 3 - в каждой ζ-цепи), взаимодействующие с тирозинкиназа-

ми цитозоля (активация этих ферментов и составляет начало биохимических реакций по проведению сигнала). В связывании антигена участвуют ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы и гидрофобные силы, конформация рецептора при этом существенно изменяется. Каждый TCR потенциально способен связывать порядка 105 разных антигенов, причём не только родственные по строению (перекрёстно реагирующие), но и негомологичные по структуре.

Гены T-клеточного рецептора

Гены α-, β-, γ- и δ-цепей (рис. 6-2) гомологичны генам иммуноглобулинов и претерпевают при дифференцировке T-лимфоцитов соматическую рекомбинацию ДНК, что теоретически обеспечивает генерацию порядка 1016-1018 вариантов антигенсвязывающих рецепторов (реально это разнообразие ограничено числом лимфоцитов в организме до 109).

• Гены a-цепи имеют 70-80 V-сегментов, 61 J-и один C-сегмент.

• Гены р-цепи содержат 52 V-сегмента, 2 D-сегмента, 13 J-сегментов и 2 C-сегмента.

• Гены 5-цепи. Между V- и J-сегментами a-цепи расположены гены D-, J- и C-сегментов 5-цепи y5TCR. V-сегменты 5-цепи «вкраплены» среди V-сегментов a-цепи.

• Гены у-цепи y5TCR имеют 2 C-сегмента, 3 J-сегмента перед первым C-сегментом и 2 J-сегмента перед вторым C-сегментом, 12 V-сегментов.

Перестройка генов

• Рекомбинация ДНК происходит при объединении V-, D- и J-сегментов и катализируется тем же комплексом рекомбиназ, что и при дифференцировке B-лимфоцитов.

• После перестройки VJ в генах a-цепи и VDJ в генах р-цепи, а также присоединения некодируемых N- и Р-нуклеотидов с ДНК транскрибируется РНК. Объединение с C-сегментом и удаление лишних (неиспользуемых) J-сегментов происходит при сплайсинге первичного транскрипта.

• Гены a-цепи могут перестраиваться неоднократно при уже правильно перестроенных и экспрессированных генах р-цепи.

Рис. 6-2. Гены а- и р-цепей антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов

Именно поэтому есть некоторая вероятность того, что одна клетка может нести более одного варианта TCR.

• Соматическому гипермутагенезу гены TCR не подвергаются.

Корецепторные молекулы CD4 и CD8

Помимо самого TCR, каждый зрелый T-лимфоцит экспрессирует одну из так называемых корецепторных молекул - CD4 или CD8, которые также взаимодействуют с молекулами MHC на АПК или клетках-мишенях. Каждая из них имеет цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Lck, и, вероятно, вносит свой вклад в проведение сигнала внутрь клетки при распознавании антигена.

• CD4 связывается с инвариантной частью (р2-доменом) молекулы MHC-II (принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, см. рис. 5-1, б). CD4 имеет молекулярную массу 55 кДа и 4 домена во внеклеточной части. При активации T-лимфоцита одну молекулу TCR «обслуживают» 2 молекулы CD4 (вероятно, происходит димеризация молекул CD4).

• CD8 связывается с инвариантной частью (а3-доменом) молекулы MHC-I (принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов, см. рис. 5-1, а). CD8 - гетеродимер цепей а и р, соединённых дисульфидной связью. В некоторых случаях обнаруживают гомодимер из двух а-цепей, который также может взаимодействовать с MHC-I. Во внеклеточной части каждая из цепей имеет по одному иммуноглобулиноподобному домену.

YAmedik.org