ГЛАВА 3 ДОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

ГЛАВА 3 ДОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Доиммунная резистентность - наиболее ранний защитный механизм, как в эволюционном смысле (она существует практически у всех многоклеточных, от растений до человека), так и по времени ответа, возникающего в первые часы и дни после вторжения чужеродного материала во внутреннюю среду, т.е. задолго до развития лимфоцитарной иммунной реакции. Значительную часть микроорганизмов инактивируют именно доиммунные механизмы резистентности к инфекциям, не доводя процесс до развития иммунного воспаления с участием лимфоцитов. И лишь те инфекции и те дозы инфектов, с которыми не справляются доиммунные механизмы резистентности, «достаются» лимфоцитам. При этом лимфоцитарный ответ невозможен без процессов доиммунного воспаления.

В механизмах доиммунной сопротивляемости организма важнейшую роль играют первичные рецепторы для патогенов, система комплемента, фагоцитоз, эндогенные пептиды-антибиотики и факторы доиммунной защиты от вирусов - интерфероны.

рецепторы распознавания «чужого»

• На поверхности микроорганизмов присутствуют повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры, которых в подавляющем большинстве случаев нет на клетках организма хозяина. Особые Рц, распознающие этот «узор» на поверхности патогена, - PRR (Pattern Recognition Receptors) - позволяют клеткам доиммунной резистентности обнаруживать микробные клетки. На сегодня известно 2 типа PRR - растворимые и мембранные. Растворимые рецепторы для патогенов - белки сыворотки крови, синтезируемые печенью: липополисахаридсвязывающий белок (LBP - Lipopolysaccharide Binding Protein), компонент системы комплемента C1q, белки острой фазы (СМЛ и СРБ).

Они непосредственно связывают микробные продукты в жидких средах организма и обеспечивают возможность поглощения этих продуктов фагоцитами, т.е. являются опсонинами (от лат. opsonen - делающий вкусным). Кроме того, некоторые из них вызывают активацию системы комплемента.

♦ СРБ, связывая фосфорилхолин клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов, опсонизирует их и активирует систему комплемента по классическому пути.

♦ СМЛ, имея сродство к остаткам маннозы, экспонированным на поверхности многих микробных клеток, запускает лектиновый путь активации комплемента.

♦ Белки сурфактанта лёгких - SP-A и SP-D принадлежат к тому же молекулярному семейству коллектинов, что и СМЛ. Они, вероятно, имеют значение в опсонизации (иммунном фагоцитозе, т.е. связывании АТ с клеточной стенкой микроорганизма) лёгочного патогена - одноклеточного гриба Pneumocystis carinii.

•  Рецепторы мембраны дендритных клеток и макрофагов. У млекопитающих эти Рц получили название Toll-подобных Рц - TLR (Toll-Like Receptor - Toll-подобный Рц; по аналогии с Toll-Рц плодовой мушки). Одни из них непосредственно связывают продукты патогенов (Рц для маннозы макрофагов, TLR-2, TLR-9 и TLR дендритных клеток), другие работают совместно с иными Рц (например, Рц CD14 макрофагов связывает комплексы бактериального липополисахарида (ЛПС) с LBP, a TLR-4 вступает во взаимодействие с CD14 и проводит соответствующий сигнал внутрь клетки).

Проведение сигналов с Toll-подобных рецепторов

Цитоплазматические участки молекул Toll-подобных Рц (а также Рц для ИЛ-1) содержат характерные последовательности остатков аминокислот (АК), названные TIR-доменом (Toll/Interleukin-1 receptor). При взаимодействии Рц с лигандом (рис. 3.1) этот домен связывает особый адаптерный белок - MyD88 (Myeloid Differentiation factor 88), который активирует серин/треониновую киназу IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase - киназа Рц для ИЛ-1). Последняя, в свою очередь, активирует две другие киназы - Ikkα и Ikkβ, освобождающие фактор транскрипции NFkB (Nuclear Factor of κ-chain B-lymphocytes) от ингибирующего его белка !κβ.

•  NFkB запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (TNFα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), хемокинов (ИЛ-8) и костимуляторных молекул B7.1 (CD80) и B7.2 (CD86), необходимых

Рис. 3.1. Проведение сигналов с Toll-подоб- ных рецепторов для патогенов и рецепторов для ИЛ-1 (схема). В проведении сигналов участвуют адаптерный белок MyD88, киназы IRAK, затем киназы Ikkα и Iκκβ, которые отщепляют от фактора транскрипции NFkB ингибиторный белок Iκβ. Фактор транскрипции NFkB мигрирует в ядро, где инициирует транскрипцию разных генов.

• для представления Аг T-лимфоцитам, и обеспечивает миграцию этих клеток из очага внедрения патогена в региональные лимфатические узлы, создавая необходимые условия для начала лимфоцитарного иммунного ответа. Одновременно NFkB инициирует транскрипцию гена своего белка-ингибитора Iκβ, что обеспечивает спонтанное затухание сигнала с Toll-подобных Рц.

Сравнительная характеристика «доиммунных» и лимфоцитарных механизмов резистентности приведена в табл. 3.1.

Таблица 3.1. Сравнение биологических свойств «доиммунных» и лимфоцитарных рецепторов распознавания патогенов и наступающих за распознаванием защитных процессов

Продолжение табл. 3.1.

Примечание. TCR - T-cell receptor - Рц Т-лимфоцита (для Аг); BCR - B-cell receptor - Рц B-лимфоцита (для Аг)

Существуют субпопуляции лимфоцитов со свойствами, «промежуточными» между таковыми неклонотипных доиммунных механизмов резистентности и клонотипных лимфоцитов с большим разнообразием Рц для Аг. Они не пролиферируют после связывания Аг (т.е. не происходит экспансии клонов), но в них сразу индуцируется

продукция эффекторных молекул. Ответ не слишком специфичен, наступает быстрее, чем «истинно лимфоцитарный», иммунологической памяти не остаётся. Примеры таких лимфоцитов следующие:

•  Внутриэпителиальные лимфоциты типа Tγδ с перестроенными генами TCR, но ограниченного разнообразия (связывают лиганды типа белков теплового шока, нетипичные нуклеотиды, фосфолипиды, MHC-IB);

•  B1-лимфоциты брюшной и плевральной полостей имеют перестроенные BCR, но ограниченного разнообразия, с широкой перекрёстной реактивностью с микробными Аг.

К категории лимфоцитов с «промежуточными» свойствами относятся также NK-лимфоциты, или нормальные киллеры.

YAmedik.org