ДЕФЕКТЫ T-ЛИМФОЦИТОВ

ДЕФЕКТЫ T-ЛИМФОЦИТОВ

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты

Клинический синдром тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) характерен для следующих состояний:

•  недостаточность аденозиндезаминазы [OMIM 608958, КФ 3.5.4.4, ген ada (20q12-q13.11, ρ];

•  недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы [OMIM 164050, КФ 2.4.2.1, ген pnp (14q11.2), ρ];

•  T- и Б-негативная, NK-положительная ТКИН [OMIM 601457, гены RAG1 и RAG2 рекомбинации V(D)J-сегментов Ig и TCR

(11р13), ρ];

•  синдром Оменна [OMIM 179615 и 179616, гены RAG1 и/или RAG2 рекомбинации V(D)J (11p13-p12), ρ];

•  синдром Оменна с гиперэозинофилией [OMIM 603554, гены RAG1 и RAG2 рекомбинации V(D)J (11p13-p12), ρ];

•  ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации [OMIM 605988, ген репарации ДНК Artemis (10p), при мутации гена происходит нарушение V(D)J-рекомбинации, ρ];

•  недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP-70 [OMIM 176947, ген ZAP-70 (2q12, ρ]. При мутации гена страдает фосфорили-

рование доменов ITAM ζ-цепи TCR и ITAM-содержащих Рц NK-клеток;

•  недостаточность тирозинкиназы Janus3 [OMIM 600802 и 600173, ген JAK3(19p13.1), ρ]. При дефектах гена нарушаются внутриклеточные сигнальные пути, обеспечивающих пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток (в частности, интерлейкины 2, 4, 7, 9, и 15 не индуцируют клеточную активацию);

•  ТКИН с дефицитом ИЛ-2 (OMIM 147680, ген IL-2, 4q26-q27);

•  X-сцепленная ТКИН с недостаточностью Рц для ИЛ-2 [OMIM

300400, ген IL-2RG (γ-цепь Рц для ИЛ-2), Xq13.1-q21.1, К];

•  недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, OMIM 151460, ген PTPRC, 1q31-q32). При дефекте гена происходит усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM-доменов TCR и BCR. Лабораторные данные. Вариабельная, иногда глубокая лимфопе-

ния; лимфоциты не способны пролиферировать в ответ на специфический Аг; часто выраженное снижение уровня Ig в сыворотке крови. На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.

Клиническая картина. Важно как можно раньше распознать ТКИН у новорождённых, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 месяцев жизни. В клинической картине на первый план выходят тяжёлый инфекционный синдром и отставание в развитии. Возбудители инфекций принадлежат к разным таксономическим группам: грибы (Candida, Pneumocystis carinii), бактерии, вирусы. Пневмония часто бывает вызвана P. carinii, диареи - ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит.

Лечение. Без трансплантации костного мозга дети с ТКИН, как правило, умирают на первом году жизни. Описаны единичные случаи, когда ребёнок в особо санированных условиях доживал до 2-3 лет.

•  X-сцепленная тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность

[OMIM 300400, ген IL-2RG (γ-цепь Рц для ИЛ-2, Xq13.1-q21.1, К ]. Болеют мальчики.

Лабораторные данные. Снижено (вплоть до полного отсутствия) количество T- и NK-лимфоцитов. Количество Б-лимфоцитов не ниже нормы, но имеется выраженная гипогаммаглобулинемия.

Лечение. Трансплантация HLA-совместимого костного мозга. Здесь отметим, но это будет относиться ко всем вариантам ТКИН: при трансплантации костного мозга больным с ТКИН (кроме подбора

совместимых по HLA донора и реципиента) обязательна процедура удаления перед трансплантацией из донорского костного мозга T- лимфоцитов во избежание такого осложнения, как «реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ). Совместимость по HLA необходима не для профилактики отторжения костного мозга реципиентом (ему отторгать нечем), а для достижения цели - создания иммунокомпетентности реципиента: позитивная селекция T-лимфоцитов в тимусе «идёт» на MHC, экспрессированных на эпителиальных клетках тимуса (т.е. на MHC реципиента), а АПК на периферии (ДК, Б-лимфоциты, макрофаги) - костномозгового происхождения (т.е. от донора). Если совпадения по MHC не будет, то T-лимфоциты не будут узнавать Аг и, следовательно, иммунодефицит останется и при наличии прижившихся костномозговых клеток донора.

 Тяжёлый комбинированный иммунный дефицит при недостаточности аденозиндезаминазы [OMIM 608958, КФ 3.5.4.4, ген ada (20q12- q13.11), ρ]. При недостаточности аденозиндезаминазы (АДА) в клетках накапливается токсичный полупродукт метаболизма пуринов - дезоксиаденозин. Больше других от этого страдают лимфоциты.

Клинические признаки ТКИН (рекуррентные респираторные инфекции, диареи, отставание в развитии), как правило, становятся очевидны к 2-3-месячному возрасту.

Лабораторные данные. Отсутствуют T- и Б-лимфоциты (NK сохранны) и иммуноглобулины. Анализ на наличие АДА проводят в эритроцитах или лимфоцитах.

Лечение: - заместительная терапия препаратом АДА крупного рогатого скота, конъюгированной с полиэтиленгликолем (инъекции 3 раза в неделю), может поддерживать жизнеспособность пациента в течение нескольких лет; - трансплантация костного мозга от HLA-сов- местимого донора; - регулярные трансфекции гена ada в лимфоциты периферической крови (есть случаи успеха такой терапии).

 Синдром Оменна. Дефект затрагивает гены RAG1/RAG2. Благодаря невысокой остаточной активности этих генов всё же развивается некоторое количество клонов T-лимфоцитов, аутореактивных к эпителию кожи и ЖКТ, где они и размножаются. Эти клоны продуцируют большие количества ИЛ-4 и ИЛ-5, вызывая гиперэозинофилию и продукцию IgE остаточными Б-лимфоцитами. Клиническая картина. Вскоре после рождения манифестируют

эритродермия (покраснение кожи) и пахидермия (утолщение кожи) с алопецией в области скальпа и бровей, изнуряющая диарея, жиз-

неугрожающий инфекционный синдром. Пальпаторно определяют гепатоспленомегалию и увеличение лимфатических узлов.

Лабораторные данные. В крови повышено содержание эозинофилов и IgE при отсутствии Ig других классов. В биоптатах увеличенных лимфатических узлов: гиперплазия макрофагов и клеток соединительной ткани и почти полное отсутствие лимфоцитов.

Лечение симптоматическое. Дефект ZAP70. Клиническая картина этого варианта ТКИН такая же, как и при других ТКИН. Лабораторные данные: отсутствие CD8+ T-лимфоцитов, наличие подчас значительных количеств CD4+ T-лимфоцитов (которые, однако, функционально недееспособны). Лечение симптоматическое.

Синдром «голых лимфоцитов»

Так называют патологию, когда в организме не экспрессируются молекулы MHC-I (тип 1, OMIM 170261) или MHC-II (тип 2, OMIM 209920). Когда нет экспрессии молекул MHC-I, полностью отсутствуют CD8+ Tαβ-лимфоциты, MHC-II - нет CD4+ T-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических дефектов. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов аналогична остальным ТКИН. Лечение симптоматическое.

Синдром Ди Джорджи

При синдроме Ди Джорджи, или синдроме третьего и четвёртого глоточных карманов [OMIM 188400, делеции в 22q 11, в том числе гена TBX1 (22q11.2),R] наблюдается гипоплазия или аплазия тимуса, гипоплазия паращитовидной железы, дефицит T-лимфоцитов, вариабельные количества B-лимфоцитов.

Диагностика для опытного врача не представляет затруднений. Иммунодефицитный компонент представлен гипоплазией или аплазией тимуса и рекуррентными, тяжело протекающими инфекциями. Наблюдают также гипопаратиреоидизм (гипокальциемия и, как следствие - тетания, заметная на 1-2-й дни после рождения); сердечно-сосудистые пороки (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия лёгочной артерии); впадина нёба; характерное лицо (увеличенное расстояние между парными органами, челюсти уменьшенного размера, особенно нижняя, низко посаженные ушные раковины с усиленной вывернутостью назад, короткий подносовой желобок).

Лабораторное обследование: количество T- и Б-лимфоцитов у разных больных значительно варьирует. Лечение симптоматическое.

X-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Иммунодефицит, инициируемый вирусом Эпштейна-Барр (EBV), или X-сцепленный лимфопролиферативный синдром (обусловлен дефектами локуса в Xq25, ﭏ). Клиническая картина. Болеют мальчики: острая первичная EBV-инфекция прогрессирует с развитием тяжёлого поражения печени. Если мальчик выживает, то в дальнейшем нередко развиваются стойкая гипогаммаглобулинемия, инфильтраты в лимфатических узлах, селёзенке, печени, ЦНС. Среди отсроченных последствий - повышенная частота лимфом. Лечение. Противовирусная химиотерапия (ганцикловир или другие противогерпетические препараты) и симптоматическая терапия.

Атаксия-телеангиэктазия

Синдром Луи-Бар, или атаксия-телеангиэктазия [OMIM 208900 и 607585, КФ 5.99.1.3, дефект гена ДНК-топоизомеразы АТМ (11q22), ρ]. Этот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма гетерогенным фенотипом описан бельгийским врачом Луи-Бар. Характерны: гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин, количественная и функциональная недостаточность T-лимфоцитов, снижен уровень IgA, IgE, IgG2; необычайно высока (в 200 раз превосходит среднюю частоту в общей популяции) частота новообразований (преимущественно лимфомы и карциномы), нередко становящихся непосредственной причиной летального исхода к 10-12-летнему возрасту. Клиническая картина. Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в 2-4-месячном возрасте. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазы на носу, ушах, конъюнктиве появляются несколько позже, к 3-6 годам. Иммунодефицит проявляется в виде снижения выработки иммуноглобулинов изотипов IgA, IgE, IgG2, при этом примерно у 80% больных возникает соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное. Лечение симптоматическое.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича [OMIM 301000, дефект гена WASP (Xp11.23-p11.22), К; также OMIM 277970 (ρ) и OMIM *600903 (R)]. Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome) экспрессируется в лимфо-

цитах, ткани селезёнки и в тимоцитах. Мутации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в нейтрофилах и T-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд для ICAM-1, выполняет антиадгезивную функцию). Клинически заболевание проявляется триадой признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекциями. Лабораторные показатели. Тромбоцитопения, тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень Ig (особенно IgM) в сыворотке крови снижен в разной степени у различных пациентов, при этом количество IgE повышено. Число T-лимфоцитов варьирует. Лечение симптоматическое.

YAmedik.org