ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

Иммуноглобулины [международная аббревиатура - Ig (Immunoglobulin)] - класс структурно связанных белков, содержащих 2 вида парных полипептидных цепей: лёгкие (L, от англ. Light - лёгкий), с низкой молекулярной массой, и тяжёлые (H, от англ. Heavy - тяжёлый), с высокой молекулярной массой. Все 4 цепи соединены вместе дисульфидными

Рис. 5-2. Молекула иммуноглобулина. Обозначения: L - лёгкие цепи; H - тяжёлые цепи; V - вариабельная область; С - константная область. N-концевые области L- и Н-цепей (V-область) образуют 2 антигенсвязывающих центра - (Fab)2-фрагмент. Fc-фрагмент молекулы взаимодействует со своим рецептором на мембране различных типов клеток (макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки)

связями. Принципиальная схема строения молекулы иммуноглобулина (мономер) приведена на рис. 5-2.

Классы иммуноглобулинов

На основании структурных и антигенных признаков Н-цепей иммуноглобулины подразделяют (в порядке относительного содержания в сыворотке крови) на 5 классов: IgG (80%), IgA (15%), IgM (10%), IgD (менее 0,1%), IgE (менее 0,01%). Заглавная латинская буква справа от «Ig» обозначает класс иммуноглобулина - М, G, А, Е или D. Молекулы IgG, IgD и IgE - мономеры, IgM - пентамер; молекулы IgA в сыворотке крови - мономеры, а в экскретируемых жидкостях (слёзная, слюна, секреты слизистых оболочек) - димеры (рис. 5-3).

Рис. 5-3. Мономеры и полимеры иммуноглобулинов. J-цепь (от англ. joining - связывающая) связывает остатки цистеина на C-концах тяжёлых цепей IgM и IgA

 Подклассы. У человека иммуноглобулины классов G (IgG) и A (IgA)

имеют несколько подклассов: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 и IgA1, IgA2.

 Изотипы. Классы и подклассы иммуноглобулинов иначе называют изотипами (приставка «изо» означает то, что у всех представителей данного вида они одинаковы).

 Аллотипы. Индивидуальные аллельные варианты иммуноглобулинов в пределах одного изотипа называются аллотипами.

 Идиотипы. Идиотипические детерминанты находятся в активных центрах (антигенсвязывающих участках) антител, т.е. соединены с V-доменами, и служат маркёрами индивидуальньгх антител.

Данные о классах и подклассах иммуноглобулинов суммированы в табл. 5-1.

Структура иммуноглобулинов

• Фрагменты молекулы иммуноглобулина (см. рис. 5-2). Путём протеолитического расщепления папаином молекулы иммуноглобулина с последующей ионообменной хроматографией можно получить 3 фрагмента: 1 Fс-фрагмент и 2 Fab-фрагмента.

- Fab-фрагменты (Fragment, antigen binding - антигенсвязывающие фрагменты) - 2 одинаковых фрагмента, сохраняющих способность связывать антиген.

- Fc-фрагмент (Fragment crystallizable - кристаллизующийся фрагмент) - непарный, легко кристаллизуется. Fс-фрагменты иммуноглобулинов в пределах одного изотипа строго идентичны (независимо от специфичности антител). Они обеспечивают взаимодействие самих антител и комплексов антиген-антитело с системой комплемента, фагоцитами, эозинофилами, базофилами, тучными клетками. При этом каждый класс иммуноглобулинов взаимодействует только с определёнными эффекторными клетками или молекулами.

• Тяжёлые цепи определяют различия между классами иммуноглобулинов, поэтому разные типы тяжёлых цепей обозначают греческими буквами соответственно латинской аббревиатуре класса: для IgM - μ, для IgG - γ, для IgA - α, для IgE - ε, для IgD - δ. Каждая из H-цепей молекул IgG, IgD и IgA состоит из 4 доменов (см. рис. 5-2): вариабельного - VH и константных (CH1, CH2, CH3). H-цепи молекул IgM и IgE содержат дополнительный домен - СН4.

• Лёгкие цепи примыкают к N-концу тяжёлых цепей. Каждая L-цепь состоит из двух доменов - VL и CL. Известно 2 типа лёгких цепей иммуноглобулинов - κ и λ. Функциональные различия между иммуноглобулинами с лёгкими κ- или λ-цепями не выявлены.

• Домены. Вторичная структура полипептидных цепей представлена доменами (см. рис. 5-1), каждый из которых включает около 110 аминокислотных остатков.

- V-домены обеих цепей имеют сильно варьирующий аминокислотный состав (отсюда и их обозначение - Variable), что позволяет им связывать разные антигены.

Гипервариабельные участки. Внутри V-доменов выделяют несколько гипервариабельных участков: CDR1, CDR2, CDR3 (CDR - от Complementarity Determining Region), т.е. области молекулы иммуноглобулина, определяющие её комплементарность антигену.

◊ Каркасные области. Промежутки между гипервариабельными участками обозначают как FWR (FrameWork Regions), т.е. каркасные области: FWR1, FWR2, FWR3 и FWR4. Помимо чисто «скелетной» для них характерны и другие функции, не связанные с распознаванием антигенов: FWR-участки V-области молекул иммуноглобулинов могут обладать ферментативной (протеазной и нуклеазной) активностью, связывать ионы металлов и суперантигены.

- C-домены. Остальные домены имеют строго инвариантный для каждого изотипа иммуноглобулинов аминокислотный состав и называются C-доменами (от Constant).

◊ В C-доменах и в FWR-участках V-доменов содержатся одинаковые аминокислотные последовательности, что рассматривают как молекулярное свидетельство их генетической общности.

◊  Гомологичные последовательности аминокислот присутствуют (помимо иммуноглобулинов) и в молекулах других белков, объединяемых с иммуноглобулинами в одно молекулярное суперсемейство иммуноглобулинов (см. выше и рис. 5-1).

Большое число возможных комбинаций L- и H-цепей создаёт многообразие антител каждого индивидуума.

• Формы иммуноглобулинов. Молекулы иммуноглобулинов одной и

той же специфичности присутствуют в организме в трёх формах:

растворимой, трансмембранной и связанной.

- Растворимая. В крови и других биологических жидкостях - секретируемый клеткой иммуноглобулин.

- Трансмембранная. На мембране B-лимфоцита в составе антигенраспознающего рецептора - BCR (B-Cell Receptor). Трансмембранные формы всех классов иммуноглобулинов (включая IgM и IgA) - мономеры.

- Связанная. Иммуноглобулины, за Fc-конец связанные с рецепторами клеток (макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами и тучными). Все антитела, кроме IgE, могут фиксироваться рецепторами FcR клеток только в комплексе с антигеном.

Связывание антигена

Гипервариабельные участки V-области антитела (как и TCR) непосредственно и комплементарно связывают антиген с помощью ионных,

ван-дер-ваальсовых, водородных и гидрофобных взаимодействий (сил, связей).

 Эпитоп (антигенная детерминанта - см. выше) - участок молекулы антигена, непосредственно участвующий в образовании ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых и гидрофобных связей с активным центром Fab-фрагмента.

 Сродство между антигеном и антителом количественно характеризуют понятиями «аффинность» и «авидность».

 Аффинность. Силу химической связи одного антигенного эпитопа с одним из активных центров молекулы иммуноглобулина называют аффинностью связи антитела с антигеном. Аффинность количественно принято оценивать по константе диссоциации (в моль-1) одного антигенного эпитопа с одним активным центром.

Так как у цельных молекул мономерных иммуноглобулинов присутствует по 2 потенциально равнозначных симметрично расположенных активных центра для связывания антигена, у димерного IgA - 4, а у пентамерного IgM - 10 (10 для гаптенов, а для большинства антигенов всего лишь 5), скорость диссоциации целой молекулы иммуноглобулина со всеми связанными эпитопами меньше, чем скорость диссоциации одного из активных центров.

 Авидность. Силу связи целой молекулы антитела со всеми антигенными эпитопами, которые ей удалось связать, называют авидностью связи антитела с антигеном.

YAmedik.org