МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК В ХОДЕ ИММУННОГО ОТВЕТА

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК В ХОДЕ ИММУННОГО ОТВЕТА

При развитии иммунного ответа разные клетки взаимодействуют друг с другом. Известны как минимум 2 механизма такого взаимодействия:

• адгезия клеток: мембранные молекулы одной клетки комплементарно связываются с мембранными молекулами другой клетки, что приводит к межклеточному контакту;

• взаимодействие при помощи медиаторов: клетка секретирует особые растворимые молекулы (медиаторы), рецепторы к которым присутствуют на мембранах других клеток. При связывании рецептора с лигандом реализуется тот или иной биологический эффект. Медиаторы, участвующие в развитии иммунного ответа, называют цитокинами и хемокинами.

Молекулы межклеточной адгезии

К молекулам межклеточной адгезии относят селектины, адрессины, интегрины, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов и ряд других.

• Селектины - трансмембранные белки на поверхности лимфоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов. Общим для них является наличие во внеклеточной части лектиноподобного домена, способного комплементарно связывать сахара.

• Адрессины - муциноподобные молекулы на мембране эндотелиоцитов - лиганды для селектинов. Селектины и адрессины обеспечивают селективную адгезию клеток к стенке сосуда, необходимую для их экстравазации и дальнейшего проникновения в очаг поражения.

• Интегрины - гетеродимерные белки, состоящие из крупной а-цепи и меньшей по размеру р-цепи.

LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated antigen - антиген, ассоциированный с функцией лимфоцитов) - наиболее важный интегрин для активации любого T-лимфоцита, так как антитела к LFA-1 способны блокировать активацию как наивных, так и покоящихся T-клеток. Однако анализ врождённых генетических дефектов молекул адгезии пока-

зывает, что другие интегрины (например, CD2) способны компенсировать отсутствие LFA-1.

◊ VIA (Very Late Activation antigens - очень поздние антигены активации). Эти интегрины экспрессируются T-лимфоцитами на 2-4-е сутки после активации и имеют наибольшее функциональное значение для проникновения уже стимулированной T-клетки в очаг воспаления, где ей надлежит организовать элиминацию антигена.

• ICAM (InterCellular Adhesion Molecules - молекулы межклеточной адгезии) относят к суперсемейству иммуноглобулинов.

◊ Взаимодействие молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на клетках эпителия тимуса с комплементарными им молекулами CD2 и LFA-1 на тимоцитах необходимо для удержания последних в тимусе в процессе их дифференцировки.

◊ Наивные T-лимфоциты в T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов взаимодействуют с АПК при помощи LFA-1, CD2 и ICAM-3 на T-клетках и ICAM-1, ICAM-2, LFA-1 и LFA-3 на АПК. Этого взаимодействия достаточно для запуска пролиферации распознавших антиген T-лимфоцитов и дифференцировки их в лимфоцитыэффекторы.

Данные по отдельным молекулам адгезии приведены в табл. 4-1. Таблица 4-1. Молекулы адгезии клеток

Молекула

  

Экспрессия

  

Лиганды

  

Селектины (начинают взаимодействие между лейкоцитом и другими клетками)

  

L-селектин (CD62L)

  

Наивные лимфоциты, некоторые лимфоциты памяти, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы

  

Углеводы

  

P-селектин (CD62P)

  

Активированный эндотелий, тромбоциты

  

PSGL-1

  

Е-селектин (CD62E)

  

Активированный эндотелий

  

Сиалил-Lewisx, PSGL-1

  

Муциноподобные сосудистые адрессины (связывают L-селектин при инициации взаимодействия лейкоцита с другими клетками)

  

CD34

  

Эндотелий, СКК

  

L-селектин

  

   
   
   
   
   

GlyCAM-1

  

Высокий эндотелий венул

  

L-селектин

  

MadCAM-1

  

Эндотелий венул в слизистых оболочках

  

L-селектин, α4β7-интегрин

  

Интегрины (связывают молекулы адгезии на клетках и молекулы внеклеточного матрикса)

  

αLβ2 (LFA-1; CD11a/CD18)

  

Моноциты, макрофаги, T-лимфоциты, Дк, нейтрофилы

  

ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3

  

αMβ2 (Mac-1; CR3;

CD11b/ CD18)

  

Нейтрофилы, моноциты, макрофаги

  

ICAM-1, ICAM-2, iC3b, фибронектин

  

αXβ2 (CR4; CD11c/CD18)

  

ДК, макрофаги, нейтрофилы

  

ICAM-1, iC3b, фибронектин

  

α4β1 (VLA-4; CD49d/CD29)

  

Лимфоциты, моноциты, макрофаги

  

VCAM-1, MadCAM-1

  

a5β1 (VLA-5; CD49e/CD29)

  

Моноциты, макрофаги

  

Фибронектин

  

α4β7

(CD49d/p7)

  

Лимфоциты

  

MadCAM-1

  

αEβ7

(CD103/p7)

  

Внутриэпителиальные лимфоциты

  

E-кадгерин

  

Суперсемейство иммуноглобулинов. Лиганды для интегринов

  

CD2 (LFA-2)

  

T-лимфоциты

  

LFA-3

  

ICAM-1 (CD54)

  

Лимфоциты, ДК, активированный эндотелий

  

LFA-1, Mac-1

  

ICAM-2 (CD102)

  

«Спокойный» эндотелий,

ДК

  

LFA-1

  

ICAM-3 (CD50)

  

Лимфоциты

  

LFA-1

  

LFA-3 (CD58)

  

Лимфоциты, АПК

  

CD2

  

VCAM-1 (CD106)

  

Активированный эндотелий

  

VLA-4

  

   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   

Цитокины

Взаимодействия, опосредованные цитокинами, более динамичны и оперативны, чем адгезивные. Для цитокинов характерны общие свойства.

• Разные типы клеток могут продуцировать одноимённые цитокины и экспрессировать рецепторы для них.

• Действие цитокинов избыточно, «многословно», «чрезмерно». С одной стороны, разные цитокины могут вызывать внешне одинаковые реакции клеток, с другой - каждый цитокин индуцирует в разных клетках различные биологические эффекты.

• Цитокины в подавляющем большинстве случаев - близкодействующие медиаторы, обусловливающие локальные взаимодействия клеток в очагах развития процессов в тканях.

◊ В зависимости от клетки-мишени выделяют аутокринные эффекты (действуют на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (действуют на другие рядом расположенные клетки) цитокинов.

◊ Эндокринные (дистантные, или системные) эффекты проявляются, когда цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с кровью. У здоровых людей в крови обычно удаётся обнаружить множество различных цитокинов, включая интерфероны, но в концентрациях, не превышающих несколько пикограмм (10-12 г) в миллилитре. Системное действие выявлено в основном для четырёх цитокинов: ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и M-CSF при тяжёлой патологии типа септического шока и опосредовано через гипоталамус и печень.

• Большинство цитокинов не депонируется в клетках, а синтезируется импульсно («по запросу»), начиная с транскрипции мРНК цитокина с соответствующего гена. Хотя небольшие количества ФНОα или других цитокинов могут депонироваться в гранулах нейтрофилов, тромбоцитов и тучных клеток.

• Матричная РНК цитокинов - короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой: они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию, но непродолжительное время.

• Каскадность действия цитокинов выражается в том, что под влиянием одного цитокина клетка может начать вырабаты-

вать другие (или тот же самый). Это приводит к усилению биологических эффектов.

• Каскад цитокинов саморегулируется - клетка, начавшая продуцировать активационные цитокины, через несколько часов или суток переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует ингибиторные рецепторы либо рецепторы для сигналов к апоптозу.

По функциональному назначению выделяют 5 основных групп цитокинов.

• Гемопоэтические цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку всех клеток кроветворной системы. К ним относят колониестимулирующие факторы - CSF (Colony Stimulating Factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клеткипредшественника (GM-CSF), для предшественника моноцитов (M-CSF), для предшественника гранулоцитов (G-CSF); эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ-3 (мульти-CSF), ИЛ-5 (CSF для эозинофилов), ИЛ-7 (CSF для лимфоцитов), фактор стволовых клеток - SCF (Stem Cell Factor, его второе название «c-kit-лиганд»). К гемопоэтинам относят и ИЛ-1а (второе название - гемопоэтин-1), так как он поддерживает рост самых ранних клеток-предшественников кроветворения. Негативные регуляторы гемопоэза - ФНОа и трансформирующий фактор роста β (ТФРβ). Хемокин MIPα ингибирует ранние клетки-предшественницы гемопоэза.

• Первичные провоспалительные цитокины (цитокины врождённого иммунитета) - ИЛ-1α, ИЛ-1β, ФНОα и ИЛ-6. Они чрезвычайно плейотропны и действуют на клетки близлежащих тканей. Их продуцируют главным образом макрофаги и ДК покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ-1 и ФНОа действуют преимущественно локально (если нет септического заражения крови), а ИЛ-6 индуцирует биосинтез белков острой фазы в печени.

• Иммунорегуляторные цитокины - регулируют пролиферацию и дифференцировку T- и B-лимфоцитов и NK-клеток в периферических лимфоидных органах и тканях. В первую очередь их продуцируют активированные профессиональные АПК (макрофаги и ДК) и сами лимфоциты. К этой группе относят ИЛ-2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФНγ.

• Цитокины - медиаторы воспаления, являются продуктами активированных T-лимфоцитов и вызывают активацию лейкоцитов общевоспалительного назначения: ИФНγ (активатор макрофагов и NK-клеток), ИЛ-5 (стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, а также индуцирует и активирует эозинофилы); лимфотоксины (активаторы нейтрофилов), в частности лимфотоксин-α (ФНОР), обеспечивающий образование воспалительных гранулём in vivo.

• Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины. К ним относят ИЛ-10 (продуцируемый макрофагами и ингибирующий макрофаги) и ТФРβ (продуцируемьгй активированными CD4+ T-лимфоцитами и ингибирующий дальнейшую пролиферацию лимфоцитов). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 - цитокины, ингибирующие макрофаги, а также в некоторых процессах выступающие в качестве противовоспалительных.

В табл. 4-2 приведена краткая характеристика некоторых цитокинов.

Таблица 4-2. Функции цитокинов

Цитокин

  

Клетки-продуценты

  

Мишени

  

Эффекты

  

ИЛ-1α, ИЛ-1β

  

Моноциты, макрофаги, ДК, NK-клетки, B-лимфоциты, эндотелиальные клетки

  

Клетки сосудистой системы, гипоталамуса, печени

  

Вызывает воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры, индукцию секреции белков острой фазы

  

ИЛ-2

  

Т-лимфоциты

  

Лимфоциты

  

Стимулирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, может вызывать индуцированную активацией смерть клеток (AICD)

  

ИЛ-3

  

Т-лимфоциты, кератиноциты, NK-клетки, моноциты, тучные клетки, эндотелиальные клетки

  

Макрофаги, мегакариоциты, эозинофилы, тучные клетки, СКК

  

Множественный колониестимулирующий фактор, направляет дифференцировку СКК в сторону миелоидного ряда, стимулирует пролиферацию всех клеток миелоидного ряда

  

ИЛ-4

  

Тh2-лимфоциты, тучные клетки

  

В- и

CD4+ Т-лимфоциты

  

Стимуляция пролиферации тимоцитов и их дифференцировки в Тh2-лимфоциты, стимуляция экспрессии МНС-II в В-лимфоцитах и переключение класса иммуноглобулинов на IgG1 и IgE

  

ИЛ-5

  

Тh2-лимфоциты, тучные клетки

  

Эозинофилы, B-лимфоциты (у мышей)

  

Дифференцировка и активация эозинофилов, стимуляция пролиферации В-лимфоцитов и переключение класса иммуноглобулинов на IgA

  

ИЛ-6

  

Макрофаги, эндотелиальные клетки и многие другие типы нормальных и опухолевых клеток

  

Гепатоциты, B-лимфоциты, плазматические клетки, CD4+ Т-лимфоциты, моноциты

  

Индукция секреции белков острой фазы, дифференцировка и выживание В-клеток, активация Т-лимфоцитов и дифференцировка их в Тh17-клетки

  

    
    
    
    
    
    
    

ИЛ-7

  

Строма тимуса и костного мозга, эпителиальные клетки кишечника

  

Предшественники В-лимфоцитов, Т-лимфоциты, мегакариоциты, NK-клетки, моноциты

  

Направляет дифференцировку СКК в сторону лимфоидного ряда, стимулирует пролиферацию про-, пре-В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, инициирует процесс VDJ-рекомбинации |3TCR, стимулирует выработку воспалительных цитокинов моноцитами

  

ИЛ-8 (хемокин CXCL8)

  

Моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки

  

Нейтрофилы, наивные Т-лимфоциты

  

Вызывает мобилизацию, активацию и дегрануляцию нейтрофилов, а также ангиогенез и хемотаксис лимфоцитов

  

ИЛ-9

  

CD4+ Т-лимфоциты (Th9)

  

Тимоциты, Т- и B-лимфоциты, тучные клетки

  

Стимулирует пролиферацию и ингибирует апоптоз тимоцитов, стимулирует переключение классов антител на IgGl и IgE, участвует в развитии аллергического воспаления

  

ИЛ-10

  

CD4+ Т- и В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, клетки СПИД-ассоциированной лимфомы

  

Тh1, цитотоксические Т-лимфоциты, B-лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки

  

Стимулирует дифференцировку B-лимфоцитов и экспрессию ими МНС-II, стимулирует пролиферацию и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает экспрессию МНС-II и продукцию цитокинов макрофагами, моноцитами и ДК, ингибирует секрецию Тh1 цитокинов

  

ИЛ-11

  

Строма костного мозга

  

B-лимфоциты, гепатоциты, мегакариоциты, адипоциты

  

Индуцирует секрецию белков острой фазы, стимулирует пролиферацию клеток-предшественников мегакариоцитов и эритроцитов, ингибирует дифференциацию адипоцитов

  

    
    
    
    
    

ИЛ-12

  

B-лимфоциты, макрофаги, ДК

  

NK-клетки,

CD4+ Т-лимфоциты

(Тh1 и Th2)

  

Вызывает дифференцировку Тh1-клеток, ингибирует развитие Th2-лимфоцитов, стимулирует секрецию цитокинов ТЫ- (ФНОр и ИФНу) и NK-клетками (ФНОα), усиливает цитотоксическую активность NK-клеток и ЦТЛ, участвует в аутоиммунном воспалении

  

ИЛ-13

  

CD4+ Т-лимфоциты (у мышей Тh2-лимфопиты), тучные клетки

  

Макрофаги, B-лимфоциты, эпителиальные клетки кишечника

  

Подавляет активность макрофагов и секрецию ими провоспалительных цитокинов и хемокинов, вызывает пролиферацию и дифференцировку активированных В-лимфоцитов, стимулирует переключение классов антител на IgGl и IgE, стимулирует сокращение гладких мышц кишечника и выработку слизи эпителиальными клетками, что способствует удалению гельминтов, выступает в роли медиатора аллергического воспаления

  

ИЛ-14

  

Т-лимфоциты, клетки некоторых В-лимфоцитарных опухолей

  

В-лимфоциты

  

Контролирует рост и пролиферацию как нормальных, так и опухолевых В-лимфоцитов

  

ИЛ-15

  

Т- и B-лимфоциты, моноциты, макрофаги, NK-клетки, ДК

  

Т-лимфоциты

  

Важен для противоопухолевого иммунитета, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, вместе с ИЛ-2 регулирует баланс и активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует NK-клетки

  

    
    
    
    

ИЛ-16

  

CD8+ Т-лимфоциты

  

Т-лимфоциты, ДК, макрофаги, моноциты, эозинофилы

  

Хемоаттрактант и активатор для клеток, экспрессирующих CD4+, - Т-лимфоцитов, ДК, макрофагов, моноцитов, эозинофилов; ингибирует репликацию ВИЧ, участвует в развитии хронического воспаления

  

ИЛ-17

  

Т-лимфоциты (Тh17)

  

Эпителиальные и эндотелиальные клетки, фибробласты

  

Стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, хемокинов и простагландинов эпителиальными и эндотелиальными клетками, фибробластами; стимулирует ангиогенез; участвует в развитии аутоиммунного и аллергического воспаления

  

ИЛ-18

  

Макрофаги, ДК, эпителиальные клетки

  

Thl, NK-клетки, В-лимфоциты

  

Воспалительный цитокин, вызывающий активацию клеточного иммунного ответа, стимулирует секрецию ИФНу Т-лимфоцитами и NK-клетками, усиливает продукцию IgG2a В-лимфоцитами, стимулирует ангиогенез

  

ИЛ-19

  

Активированные моноциты

  

Кератиноциты, Т-лимфоциты

  

Гомолог ИЛ-10, вызывает сдвиг баланса цитокинов Thl/Th2 в сторону Th2, активирует кератиноциты

  

ИЛ-20

  

Активированные кератиноциты, моноциты

  

Кератиноциты

  

Гомолог ИЛ-10, аутокринный фактор кератиноцитов, вызывающий их пролиферацию и дифференцировку; участвует в развитии воспалительных процессов в коже

  

    
    
    
    
    

ИЛ-21

  

CD4+ Т-лимфоциты

  

NK-клетки, ЦТЛ, В-лимфоциты

  

Стимулирует пролиферацию стволовых клеток, Т- и В-лимфоцитов, вызывает активацию В-лимфоцитов, стимулирует секрецию ИФНу NK-клетками, участвует в развитии аутоиммунного воспаления

  

ИЛ-22

  

Т-лимфоциты, тучные клетки

  

Печень,

Тh2-лимфоциты

  

Воспалительный цитокин, индуцирующий секрецию белков острой фазы; ингибирует секрецию ИЛ-4 Th2-лимфоцитами

  

ИЛ-23

  

Активированные ДК

  

Т-лимфоциты памяти

  

Стимулирует секрецию ИФНу Т-лимфоцитами, вместе с ТФР|3 и ИЛ-6 инициирует дифференцировку Тh17-клеток

  

ИЛ-24

  

Моноциты, макрофаги, Тh2-лимфоциты

  

Эндотелиальные клетки

  

Гомолог ИЛ-10, обладает противоопухолевой активностью за счёт подавления ангиогенеза и индукции апоптоза в опухолях

  

ИЛ-25

  

Тh2-лимфоциты, тучные клетки

  

Тh2-лимфоциты

  

Индуцирует секрецию цитокинов Тh2-лимфоцитами - ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, что, в свою очередь, приводит к активации эозинофилов

  

ИЛ-26

  

Т-лимфоциты

  

Эндотелиальные клетки

  

Усиливает секрецию ИЛ-8 и ИЛ-10 эндотелиальными клетками

  

ИЛ-27

  

Активированные АПК

  

CD4+ Т-лимфоциты,

некоторые

В-лимфоциты

  

Пролиферация наивных CD4+ Т-лимфоцитов, стимуляция образования ИФНу, синергизм с ИЛ-12

  

    
    
    
    
    
    
    

ИЛ-28

  

Моноциты, макрофаги

  

-

  

Интерферон типа III с противовирусной активностью

  

ИЛ-29

  

Моноциты, макрофаги

  

-

  

Интерферон типа III с противовирусной активностью

  

ИЛ-31

  

Тh2-лимфоциты

  

Моноциты, эпителиальные клетки, кератиноциты

  

Провоспалительный цитокин, индуцирующий секрецию других провоспалительных цитокинов в коже

  

ИЛ-32

  

Т-лимфоциты в состоянии апоптоза, эпителиальные клетки, NK-клетки

  

Макрофаги, моноциты, NK-клетки

  

Индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами

  

ИЛ-33

  

Эндотелиальные клетки

  

Тh2-лимфоциты

  

Стимулирует Тh2-лимфоциты

к продукции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13

  

ИЛ-34

  

Экспрессируется в селезёнке, коже, мозге

  

Макрофаги, моноциты

  

Стимулирует пролиферацию и выживание моноцитов и макрофагов посредством взаимодействия с рецептором для CSF-1

  

ИЛ-35

  

Treg (Foxp3+)

  

Treg, Тh17

  

Противовоспалительный цитокин, стимулирующий наработку Treg и подавляющий дифференцировку ТЫ7

  

ИФНα

  

Макрофаги, ДК

  

NK-клетки

  

Интерферон типа I с противовирусным эффектом; усиливает экспрессию MHC-I, активирует NK-клетки

  

ИФНβ

  

Фибробласты

  

NK-клетки

  

Интерферон типа I с противовирусным эффектом; усиливает экспрессию MHC-I, активирует NK-клетки

  

    
    
    
    
    
    
    
    
    

ИФНγ

  

Th1-, NK-,

CD8+ Т-лимфоциты,

В-лимфоциты

  

Моноциты, макрофаги,

В-лимфоциты,

Тh2-лимфоциты

  

Интерферон типа II с противовирусным и противоопухолевым эффектом; активирует макрофаги, стимулирует АПК, усиливая экспрессию MHC-I и МНС-II, стимулирует переключение классов антител на IgG2a, подавляет активность Тh2-лимфоцитов, подавляет васкуляризацию

  

GM-CSF

  

Фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги, CD4+ Т-лимфоциты, клетки миелолейкозов

  

СКК, клетки миелоидного ряда, эндотелиальные клетки

  

Стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов и моноцитов, хемоаттрактант для нейтрофилов, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, вызывает созревание ДК, индуцирует экспрессию CD 11а и CD11c

  

G-CSF

  

Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки миелолейкозов

  

СКК, гранулоциты, клетки плаценты

  

Стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов

  

M-CSF

  

Моноциты, гранулоциты, фибробласты и эндотелиальные клетки

  

СКК, моноциты, гранулоциты, клетки плаценты

  

Стимулирует пролиферацию предшественников моноцитов, активирует моноциты и макрофаги и вызывает секрецию ими провоспалительных цитокинов

  

SCF

  

Фибробласты и клетки стромы костного мозга

  

Стволовые клетки костного мозга

  

Стимулируют пролиферацию СКК, выступает в роли хемоаттрактанта для клеток, экспрессирующих c-kit

  

    
    
    
    
    

FLT3 лиганд

  

Фибробласты и клетки стромы костного мозга

  

Стволовые клетки костного мозга

  

Дифференцировка и выживание про-В-лимфоцитов в присутствии ИЛ-7, в комбинации с SCF и ИЛ-3 поддерживает размножение в культуре CKK

  

ФНОα

  

В основном макрофаги, а также моноциты, NK-, Th1-клетки

  

Сосудистая система, печень, нейтрофилы и многие другие типы клеток

  

Вызывает кахексию и воспалительные сосудистые реакции, индуцирует секрецию белков острой фазы, активирует нейтрофилы, вызывает апоптоз многих типов клеток, обладает прямым противоопухолевым действием

  

ФHOβ

  

Тh1-клетки, ЦТЛ

  

Многие типы клеток

  

Активность сходна с ФНОа, сильное противоопухолевое действие

  

ТФРβ

  

Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, многие опухолевые клетки

  

Многие типы клеток

  

Подавляет активацию иммунной системы, пролиферацию и эффекторные функции Т-лимфоцитов, ингибирует макрофаги и B-лимфоциты, вызывает переключение класса иммуноглобулинов на IgA; подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток, кератиноцитов, фибробластов, гепатоцитов; усиливает продукцию внеклеточного матрикса и снижает выработку протеаз, предотвращает рубцевание

  

LIF

  

Эпителий тимуса и строма костного мозга

  

Макрофаги, моноциты

  

Вызывает дифференцировку лейкозных клеток в макрофаги, индуцирует секрецию белков острой фазы гепатоцитами

  

    
    
    
    
    

MIF

  

Т-лимфоциты, многие опухолевые клетки

  

Макрофаги, многие другие клетки

  

Один из важных цитокинов, модулирующих взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов при развитии гиперчувствительности замедленного типа и клеточного иммунного ответа; вызывает активацию макрофагов и секрецию ими провоспалительных цитокинов; служит нейроэндокринным модулятором и антагонистом глюкокортикоидов; опосредует развитие хронических воспалительных процессов; предотвращает апоптоз опухолевых клеток

  

BAFF (растворимая форма CD257)

  

Т-лимфоциты, макрофаги, ДК, активированные В-лимфоциты, В-клеточные лейкозы

  

В-лимфоциты

  

Фактор активации и дифференцировки B-лимфоцитов, продуцируется аутокринно и стимулирует пролиферацию активированных B-лимфоцитов, клеток хронического лимфолейкоза и множественной миеломы

  

Онкостатин М

  

Т-лимфоциты, макрофаги, моноциты

  

Эндотелиальные клетки, моноциты, фибробласты

  

Цитокин, обладающий про- и противовоспалительным действием, подавляет пролиферацию многих опухолевых клеток; в то же время служит фактором роста для клеток саркомы Капоши, активирует эндотелиальные клетки, стимулируя экспрессию ими селектинов и ИЛ-6, индуцирует секрецию белков острой фазы гепатоцитами, усиливает пролиферацию фибробластов

  

    
    
    

Остеопонтин

  

Тh1, остеобласты, многие опухолевые клетки

  

CD4+ Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки

  

Участвует в процессах формирования костной ткани, стимулирует секрецию ИЛ-12 и ИФНγ в CD4+ Т-лимфоцитах, вызывает поляризацию иммунного ответа в Тh1, стимулирует ангиогенез, а также миграцию и адгезию многих типов клеток соединительной ткани

  

    

AICD (Activation-Induced Cell Death) - индуцированная активацией смерть клеток. LIF (Leukemia Inhibitory Factor) - фактор подавления лейкоза.

MIF (Macrophage migration Inhibitory Factor) - фактор подавления миграции макрофагов.

Хемокины

Среди цитокинов особое значение для иммуногенеза и модуляции воспаления имеют так называемые хемокины - небольшие (66-76 аминокислотных остатков) секреторные белки, регулирующие миграцию лейкоцитов. Кроме того, большинство хемокинов поддерживает ангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани (регенерацию). В настоящее время известно не менее 50 хемокинов, в том числе многие факторы хемотаксиса моноцитов и ИЛ-8. Считают, что при соответствующих условиях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины. Хемокины способны связываться не только со своими лигандами на мембране клетки-мишени, но и с молекулами межклеточного матрикса, создавая в нём градиент концентрации по мере приближения к клетке-продуценту хемокина.

Эти хемоаттрактанты имеют структурное сходство, в том числе в расположении остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики. На основании расположения первых двух цистеиновых остатков хемокины подразделяют на 4 семейства: CC, CXC, C и CX3C.

В табл. 4-3 приведена краткая характеристика некоторых известных на сегодняшний день хемокинов.

Таблица 4-3. Некоторые хемокины

Хемокин

  

Клетки-продуценты

  

Рецепторы /мишени

  

Эффекты

  

Семейство С

  

Лимфотактин (XCL1)

  

Т-лимфоциты (CD8+>CD4+)

  

XCR1 /тимоциты, NK-клетки

  

Миграция и дифференцировка лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

SCM-1 (XCL2)

  

Активированные Т-лимфоциты

  

XCR1 /тимоциты, NK-клетки

  

Хемотаксис лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

Семейство СХС (ELR+)

  

GROα (CXCL1)

  

Макрофаги, нейтрофилы, эпителиальные клетки

  

СХС R2/Heйтpофилы

  

Активация нейтрофилов

  

GRОβ (CXCL2)

  

Моноциты и макрофаги

  

СХСR2/гранулоциты

  

Хемоаттрактант для нейтрофилов и базофилов

  

GROγ (CXCL3)

  

Эндотелиальные клетки

  

СХСR2/моноциты

  

Миграция и адгезия моноцитов

  

PF-4 (CXCL4)

  

Активированные тромбоциты

  

СХСRЗВ/нейтрофилы, фибробласты

  

Активация нейтрофилов, хемотаксис фибробластов; вызывает коагуляцию

  

ENA-78 (CXCL5)

  

Эпителиальные клетки, эозинофилы

  

СХСR2/нейтрофилы

  

Активация и хемотаксис нейтрофилов, ангиогенез

  

GCP-2 (CXCL6)

  

Фибробласты, эндотелиальные клетки

  

СХСR2/нейтрофилы

  

Хемотаксис нейтрофилов, ангиогенез; оказывает прямое антибактериальное действие

  

NAP-2 (CXCL7)

  

Активированные тромбоциты и моноциты

  

СХСR2/нейтрофилы, синовиальные клетки

  

Стимулирует ангиогенез и секрецию плазминогенного активатора синовиальными клетками, активацию и дегрануляцию нейтрофилов

  

    
    
    
    
    
    
    
    
    
    

ИЛ-8 (CXCL8)

  

Моноциты, макрофаги, фибробласты, кератиноциты, эндотелиальные клетки

  

CXCR1, СХСR2/нейтрофилы, наивные Т-лимфоциты

  

Мобилизация, активация, дегрануляция нейтрофилов, ангиогенез, хемотаксис лимфоцитов

  

Семейство СХС (ELR)

  

MIG (CXCL9)

  

Эпителиальные клетки, индуцируется ИФНу

  

CXCR3 /активированные Т-лимфоциты

  

Прямое антибактериальное действие, хемотаксис Т-лимфоцитов

  

IP-10 (CXCL10)

  

Кератиноциты, моноциты, Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки

  

CXCR3 /активированные Th1лимфоциты, NK-клетки, моноциты

  

Хемотаксис Т-лимфоцитов и моноцитов, подавление ангиогенеза

  

I-TAC (CXCL11)

  

Индуцируется ИФНр и ИФН у в моноцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках и астроцитах

  

CXCR3 /активированные Т-лимфоциты, моноциты, нейтрофилы

  

Хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и активированных Т-лимфоцитов, а также высвобождение в последних внутриклеточного Са2+

  

SDF-lα/β (CXCL12)

  

Клетки стромы кроветворных органов

  

СХСR4/предшественники гемопоэза (CD34+), Т-лимфоциты, моноциты

  

Миграция и хоминг клетокпредшественников; конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CXCR4

  

BLC (CXCL13)

  

ДК, Т-лимфоциты

  

СХСR5/В-лимфоциты

  

Миграция и хоминг В-лимфоцитов в лимфоидные фолликулы

  

CXCL16

  

ДК и макрофаги

  

СХСR6/Т-лимфоциты, NKT

  

Хемотаксис Т-лимфоцитов памяти; конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CXCR6

  

Семейство СС

  

I-309 (CCL1)

  

Активированные Т-лимфоциты

  

CCR8/нейтрофилы, моноциты, NK-клетки, ДК, незрелые В-лимфоциты

  

Хемотаксис; конкурирует

с ВИЧ-1 за связывание с CCR8

  

    
    
    
    
    
    
    
    

MCP-1 (CCL2)

  

Моноциты, эндотелиальные клетки

  

ССR2/моноциты, Т-клетки памяти, ДК

  

Хемотаксис моноцитов, Т-клеток памяти и ДК в очаг воспаления или инфекции, конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CCR2

  

MIP-1α (CCL3)

  

Моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки, фибробласты

  

CCR1, ССR5/моноциты, CD8+ Т-лимфоциты, NK-клетки, эозинофилы,

ДК

  

Активирует продуценты ИФНу, конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CCR5

  

MIP-1β (CCL4)

  

Моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки

  

ССR5/моноциты, CD4+ Т-лимфоциты, NK-клетки, ДК

  

Индуцирует миграцию моноцитов/макрофагов, активирует CD4+ клетки, конкурирует с ВИЧ-1 за связывание с CCR5

  

RANTES (CCL5)

  

Т-лимфоциты, эндотелиальные клетки, тромбоциты

  

CCR1, CCR3, CCR5/mohoциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы, ДК

  

Активация Т-лимфоцитов, дегрануляция базофилов, поддержание хронического воспаления

  

MCP-3 (CCL7)

  

Эндотелиальные, эпителиальные клетки, многие опухоли

  

CCR1, CCR2, CCR3/mohoциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы

  

Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК, эозинофилов и базофилов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

MCP-2 (CCL8)

  

Эндотелиальные, эпителиальные клетки, многие опухоли

  

CCR1, CCR2B, CCR5/mohoциты, Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы

  

Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК, эозинофилов и базофилов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

Эотаксин (CCL11)

  

Т-лимфоциты, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, моноциты

  

ССR3/эозинофилы, моноциты, Т-лимфоциты, базофилы

  

Поддержание воспаления, аллергические ответы

  

    
    
    
    
    
    
    

MCP-4 (CCL13)

  

Эндотелиальные, эпителиальные клетки

  

CCR1, CCR2, ССRЗ/эозинофилы, моноциты, Т-лимфоциты, базофилы, моноциты

  

Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, NK-клеток, ДК, эозинофилов и базофилов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

НСС-1 (CCL14)

  

Постоянно экспрессирован во многих тканях

  

CCR1 /моноциты

  

Активация моноцитов, стимуляция пролиферации CD34+ предшественников миелопоэза

  

MIP-1δ (CCL15)

  

Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, ДК, моноциты

  

CCR1, CCR 3/моноциты, Т-лимфоциты, остеокласты

  

Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов

  

НСС-4 (CCL16)

  

Индуцируется ИЛ-10 в активированных моноцитах; экспрессируется в основном в печени, а также в тимусе и селезёнке

  

CCR1 /моноциты, Т-лимфоциты

  

Хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов

  

TARC (CCL17)

  

Постоянно экспрессирован в тимусе, ДК, активированные макрофаги

  

CCR4, ССR8/Т-лимфоциты

  

Хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

DC-CK1 (CCL18)

  

Альвеолярные макрофаги, ДК зародышевых центров и Т-зависимых зон

  

Рецептор неизвестен/наивные Т-лимфоциты

  

Вовлечение наивных лимфоцитов в иммунный ответ, хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

MIP-Зβ (CCL19)

  

Высоко экспрессирован в тимусе и лимфатических узлах

  

CCR7/T- и В-лимфоциты, ДК

  

Регулирует миграцию лимфоцитов в тимус и во вторичные лимфоидные органы; оказывает прямое антибактериальное действие

  

    
    
    
    
    
    
    

MIP-3α (CCL20)

  

Экспрессирован в печени, лимфоциты периферической крови, фибробласты, эпителиальные клетки

  

ССR6/Т-лимфоциты памяти, ДК

  

Хемотаксис Т-клеток памяти и ДК в лимфоидные образования слизистых оболочек; оказывает прямое антибактериальное действие

  

6Ckine (CCL21)

  

Экспрессирован в основном в лимфатических узлах, селезёнке и аппендиксе

  

CCR7/T- лимфоциты

  

Регулирует хемотаксис в лимфатические узлы и адгезию Т-лимфоцитов к высокому эндотелию вен; оказывает прямое антибактериальное действие

  

MDC (CCL22)

  

ДК, В-лимфоциты, макрофаги

  

CCR4/T- лимфоциты

  

Хемотаксис Т-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

MPIF (CCL23)

  

Моноциты

  

CCR1 /Т-лимфоциты

  

Хемотаксис покоящихся Т-лимфоцитов, подавление пролиферации предшественников миелопоэза

  

Эотаксин-2 (CCL24)

  

Эпителиальные и эндотелиальные клетки

  

CCR3/Т-лимфоциты, базофилы и эозинофилы

  

Хемотаксис, дегрануляция базофилов, подавление пролиферации СКК

  

TECK (CCL25)

  

ДК тимуса

  

ССR9/тимоциты, ДК, макрофаги

  

Хемотаксис тимоцитов, ДК, макрофагов и IgA-продуцирующих В-лимфоцитов; оказывает прямое антибактериальное действие

  

Эотаксин-3 (CCL26)

  

Эндотелиальные клетки

  

ССRЗ/базофилы и эозинофилы

  

Хемотаксис эозинофилов и базофилов, активация эозинофилов

  

CTACK (CCL27)

  

Кератиноциты

  

CCR10/T-лимфоциты памяти

  

Миграция Т-лимфоцитов памяти в кожу

  

    
    
    
    
    
    
    
    

MEC (CCL28)

  

Эпителиальные клетки

  

CCR10/T-лимфоциты

  

Миграция лимфоцитов в слизистые оболочки; оказывает прямое антибактериальное и антигрибковое действие

  

Семейство СХХХС (СХ3C)

  

Фракталкин (CX3CL1)

  

Моноциты, эндотелиальные клетки, клетки микроглии

  

CX3CR1/Moноциты, Т-лимфоциты, NK-клетки

  

Адгезия лейкоцитов к эндотелию, поддержание воспаления в мозге

  

    
    

BLC (В Lymphocyte Chemoattractant) - хемоаттрактант В-лимфоцитов.

СТАСК (Cutaneous Т-cell-Attracting ChemoKine) - хемокин, привлекающий Т-лимфоциты кожи. DC-CK1 (Dendritic Cell-specific ChemoKine) - хемокин, специфичный для ДК.

ELR - триплет глутамат-лейцин-аргинин, который присутствует (+) или отсутствует (-) перед первым инвариантным остатком цистеина.

ENA-78 (Epithelial-cell-derived Neutrophil Attractant) - аттрактант нейтрофилов, получаемый из эпителиальных клеток. GCP-2 (Granulocyte Chemotactic Protein) - белок хемотаксиса гранулоцитов. GRO (α, β, γ) (Growth-Related Oncogene) - онкоген, относящийся к росту. НСС (Haemofiltrate СС chemokine) - СС хемокин из гемофильтрата. IP-10 (Interferon-y inducible Protein) - ИФНγ-индуцируемый белок.

I-TAC (interferon-Inducible T-cell Alpha Chemoattractanf) - индуцируемый интерфероном Т-клеточный α-хемоаттрактант.

МСР (Monocyte Chemoattractant Protein) - хемоаттрактантный белок для моноцитов.

MDC (Macrophage-Derived Chemokine) - хемокин, получаемый из макрофагов.

MEC (Mammary-Enriched Chemokine) - хемокин, обогащенный в молочной железе.

MIG (Monokine induced by Interferon у) - монокин, индуцированный интерфероном у (ИФНу).

MIP (lα; 1β; Зα; Зβ) (Macrophage Inflammatory Protein) - макрофагальный воспалительный белок.

MPIF (Myeloid Progenitor Inhibitory Factor) - фактор, ингибирующий миелоидные предшественники.

NAP-2 (Neutrophil-Activating Peptide) - нейтрофилактивирующий пептид.

PF4 (Platelet Factor) - тромбоцитарный фактор.

RANTES (Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) - экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками и регулируемый процессами активации.

SDF (α, β) (Stromal cell-Derived Factor) - фактор, получаемый из клеток стромы.

TARC (Thymus and Activation Regulated Chemokine) - хемокин, регулируемый тимусом и активацией.

ТЕСК (Thymus-Expressed ChemoKine) - хемокин, экспрессированный в тимусе.

Рецепторы для цитокинов и хемокинов

Выделяют несколько семейств рецепторов для цитокинов.

• Семейство рецепторов гемопоэтических цитокинов представлено гетеродимерными молекулами и включает рецепторы для ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15; рецептор для GM-CSF; рецептор для эритропоэтина; рецептор для гормона роста. Рецептор для ИЛ-2 существует в трёх формах, различающихся по составу субъединиц, а также по аффинности к ИЛ-2. Тример ИЛ-2Rαβγ обладает наибольшей аффинностью, димер ИЛ-2Rβγ - промежуточной и мономер ИЛ-2Rα - наименьшей.

• Семейство рецепторов интерферонов - гомодимерные трансмембранные молекулы. Помимо собственно рецепторов для интерферонов, в семейство входит рецептор для ИЛ-10.

• Семейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR -

Tumor Necrosis Factor Receptor) включает молекулы, состоящие из одной трансмембранной полипептидной цепи, - TNFR-I и TNFR-II, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, рецептор для фактора роста нервов (NGFR). Путь проведения сигналов от рецепторов цитокинов (рис. 4-1) - самый короткий из известных, что соответствует физиологическим особенностям эффектов цитокинов (очень быстрые, но непродолжительные).

• Цитоплазматические участки рецепторов для цитокинов ассоциированы с киназами семейства Janus, способными фосфорилировать эти участки по остатку тирозина после связывания рецептора с цитокином. Известно 4 члена этого семейства: Jak1, Jak2, Jak3, Tyk-2. Их молекулярная масса от 110 000 до 140 000 Да.

• К фосфорилированным участкам рецептора могут присоединяться молекулы из семейства STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) - проводники сигналов и активаторы транскрипции. Описано 7 молекул STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6. Их молекулярная масса составляет от 84 000 до 113 000 Да.

◊ Те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина в N-концевом домене и димеризуют их.

Рис. 4-1. Проведение сигналов от рецепторов для цитокинов (схема). Пояснения в тексте

◊ Фосфорилированные STAT отделяются от внутриклеточных цепей рецептора, образуя гомоили гетеродимеры и мигрируют в ядро, где связываются с ДНК и активируют транскрипцию.

Рецепторы для хемокинов принадлежат к семейству семичленных трансмембранных «гармошек»; в это семейство входят также рецепторы для анафилатоксинов комплемента (C5a, C3a, C4a), фоторецепторы (родопсин и бактериородопсин) и множество других. Рецепторы этого семейства передают сигнал внутрь клетки через G-белки (ГТФ/ГДФ-связывающие белки).

• Каждый G-белок состоит из трёх пептидных цепей - Gα, Gβ и Gγ. В покое Gα-цепь образует комплекс с ГДФ. При связывании рецептора с лигандом ГДФ замещается на ГТФ и Gα-цепь диссоциирует от димера Gβ/Gγ (рис. 4-2).

Рис. 4-2. Белок G: 1 - выключенное состояние: а-субъединица связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и не контактирует с эффектором; 2 - при взаимодействии лиганда с рецептором ГДФ заменяется на ГТФ, G-белок активируется; 3 - G-белок диссоциирует, несущая ГТФ а-субъединица перемещается в мембране, связывается с эффектором и активирует его; 4 - а-субъединица превращает ГТФ в ГДФ, инактивируется и объединяется с другими субъединицами G-белка

• Gα-цепи различных G-белков имеют разные функции: одни активируют фосфолипазу Cy, другие - аденилатциклазу, катализирующую образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Это приводит к разнообразным физиологическим эффектам, реализуемым посредством изменения режима функционирования ионных каналов, активации или блокирования разных биохимических реакций (рис. 4-3).

• Кроме того, Gα-цепь обладает ГТФазной активностью, что позволяет ей вновь объединиться с другими субъединицами G-белка и прекратить проведение сигнала.

YAmedik.org