ГЛАВА 17 НОВЫЕ КЛАССЫ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

ГЛАВА 17 НОВЫЕ КЛАССЫ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Триметазидин (предуктал МВ) - миокардиальный цитопротектор, оптимизирующий энергетический обмен кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда за счет ингибирования бета-окисления жирных кислот. Обеспечивает антиангинальный и антиишемический эффекты. Может применяться в качестве дополнительного средства и в комбинации с другими антиангинальными препаратами.

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения, обладающий антиишемическим и антиангинальным эффектом благодаря снижению ЧСС. Применяется для контроля за уровнем ЧСС у пациентов с синусовым ритмом при невозможности или неэффективности бета-блокаторов и других антиангинальных препаратов.

Ключевые слова: триметазидин, модифицированное высвобождение (МВ), антиангинальный, антиишемический эффекты, If-кана- лы, кораксан.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ (ТРИМЕТАЗИДИН)

В последние годы наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении стабильной стенокардии. Применение антиангинальных и антиишемических препаратов метаболического действия позволяет избежать неблагоприятных последствий при назначении или увеличении доз антиангинальных препаратов гемодинамического действия (нитровазодилататоров, блокаторов бетаадренорецепторов, блокаторов медленных кальциевых каналов).

Механизм действия триметазидина

Антиангинальный, антиишемическийицитопротективныйэффект триметазидина определяется (опосредуется) оптимизацией энергетического обмена кардиомиоцитов в условиях ишемии миокарда.

Миокард получает энергию в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ), которые синтезируются непосредственно в кардиомиоцитах через окисление энергетических субстратов в митохондриях. Расход АТФ в кардиомиоцитах динамически уравновешен его синтезом; без воспроизведения запасов АТФ в кардиомиоците хватает только на несколько сердечных сокращений. Основными энергетическими субстратами для кардиомиоцитов являются длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК), глюкоза и лактат (2/3 АТФ синтезируются из ЖК, 1/3 - из глюкозы и лактата). В кардимиоцитах глюкоза подвергается ферментативным гликолитическим реакциям с образованием молекул АТФ, поддерживающих градиент ионов (ионной стабильности) и целостности клеточной мембраны при ишемии, или, с образованием пирувата, требующего для метаболизма меньшего потребления кислорода, чем ЖК.

Усиление окисления ЖК, тормозящее окисление пирувата в митохондриях кардиомиоцитов, лежит в основе снижения способнос-

ти миокарда противостоять ишемическому повреждению клеток. Накопление ЖК и их метаболитов в кардиомиоцитах при гипоксии оказывает цитотоксические эффекты на клеточные мембраны. Избыточное количество ЖК разобщает окислительное фосфорилирование в митохондриях, дополнительно снижая синтез АТФ, нарушает сократимость клеток и вызывает необратимые структурные изменения.

Частичное переключение метаболизма с использования миокарда в качестве энергетического субстрата ЖК на глюкозу защищает кардиомиоциты от ишемического повреждения и улучшает эффективность работы сердца. Лекарственные средства, способные ограничить использование ЖК в пользу окисления глюкозы, получили название цитопротективных антиишемических антиангинальных препаратов с метаболическим механизмом действия.

Триметазидин является частичным ингибитором бета-окисления ЖК, селективно уменьшающим активность ДЦ 3-кетоацил КоА тиолазы - фермента б ета-окисления ЖК.

Эффекты триметазидина

Применение триметазидина достоверно снижает частоту приступов стенокардии, увеличивает время выполняемой нагрузки, время нагрузки до появления депрессии сегмента ST, продолжительность пиковой нагрузки как при монотерапии, так и в комбинации с другими антиангинальными средствами.

Увеличение коронарного резерва больных ИБС отмечается после 15-го дня регулярного приема препарата.

Сочетанное применение пропранолола, как гемодинамического антиангинального препарата, с триметазидином было эффективнее, чем применение пропранолола с изосорбида динитратом, - двух гемодинамических антиангинальных препаратов на число ангинозных приступов и переносимость нагрузочного теста.

Дополнительный антиангианльный эффект триметазидина сохраняется при длительном регулярном применении, обеспечивая хорошую переносимость и улучшение качества жизни.

Сообщаются данные о восстановлении функции гибернирующего миокарда, что может быть использовано для пациентов, не подлежащих ангиопластике, или отсутствии возможности хирургического лечения при ИБС.

У пациентов ХСН применение триметазидина приводило к улучшению локальной сократимости миокарда, увеличению фракции выброса левого желудочка как в покое, так и на пике фармакологической нагрузки, снижению функционального класса стенокардии и ХСН, увеличению дистанции 6-минутной ходьбы.

Триметазидин имеет 2 лекарственные формы: форму с обычным высвобождением и форму с модифицированным (замедленным) высвобождением (предуктал МВ). Предуктал МВ обладает фармакокинетическими и клиническими преимуществами перед обычной лекарственной формой триметазидина, обеспечивая дополнительный антиангинальный и антиишемический эффекты в течение суток с контролем ишемии ранних утренних часов.

Фармакокинетические параметры модифицированной формы высвобождения триметазидина - предуктала МВ

Модифицированная форма высвобождения триметазидина лекарственной формы предуктала МВ позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию активного вещества в течение 11 ч на уровне 75% от максимальной, что позволяет применять препарат 2 раза в день для поддержания более стабильной концентрации триметазидина в течение суток по сравнению с формой обычного высвобождения активного вещества. Гидрофильный матрикс лекарственной формы предуктала МВ при контакте с жидкостью желудочно-кишечного тракта после набухания превращается в гель, формирующий своеобразный барьер, который контролирует высвобождение триметазидина и обеспечивает равномерность и продолжительность действия препарата. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи. Стабильная концентрация активного вещества достигается через 2-3 дня после начала регулярного приема препарата.

Объем распределения препарата составляет 4,8 л/кг, что предполагает хорошую диффузию триметазидина в ткани. Связывание с белками сыворотки крови - низкое, что обеспечивает безопасность комбинированной терапии с другими классами фармакологических средств. Лекарственное взаимодействие триметазидина не описано.

Триметазидин выводится в основном почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 7 ч, увеличивается до 12 ч у пациентов старше 65 лет. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с клиренсом креатинина.

Печеночный клиренс снижается с возрастом. Препарат не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также пациентам с выраженными нарушениями функции печени.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Тератогенное действие в экспериментальных исследованиях не установлено.

Триметазидин не влияет на способность к вождению автомобиля и выполнению работ, требующих высокой скорости психомоторных реакций.

Показания к применению триметазидина

Предуктал МВ является наиболее изученным препаратом с доказанным антиангинальным и антиишемическим действием.

В настоящее время это единственный миокардиальный цитопротектор, рекомендованный экспертами кардиологических обществ России, Европы, Америки для лечения стенокардии. Согласно Российским рекомендациям препарат может быть назначен на любом этапе терапии стабильной стенокардии для усиления антиангинальной эффективности бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов всем больным стабильной стенокардией напряжения.

При невозможности назначения антиангинальных классов препаратов гемодинамического действия (бета-блокаторов, антагонистов кальция и нитратов) триметазидин может иметь место в лечении стенокардии в сочетании с ивабрадином, а в случаях невозможности назначения антиангинальных препаратов других классов - препаратом монотерапии.

Наиболее обоснованные ситуации применения предуктала МВ в лечение больных стабильной стенокардией:

•  недостаточная эффективность традиционных антиангинальных препаратов;

•  плохая переносимость традиционных антиангинальных препаратов или наличие противопоказаний к их применению;

•  сахарный диабет;

•  хроническая сердечная недостаточность.

Сахарный диабет - важный фактор риска инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных с ИБС и без нее. При сахарном диабете метаболизм в мышцах и сердце смещается в сторону утилизации жирных кислот, ограничивается утилизация глюкозы, что приводит к снижению эффективности сокращения мышечной ткани и устойчивости к ишемии. Ограничение окисления жирных кислот и стимуляция утилизации глюкозы при применении триметазидина восстанавливает равновесие между гликолизом и окислением глюкозы, увеличивает образование АТФ в условиях ограниченного потребления кислорода у больных сахарным диабетом.

Побочные действия тиметазидина и противопоказания

Редко - тошнота, рвота, возможны аллергические реакции.

Препарат противопоказан при беременности из-за отсутствия клинических данных о безопасности его применения.

Неизвестно, выделяется ли триметазидин с грудным молоком, поэтому препарат не рекомендуется в период лактации.

СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР IF-КАНАЛОВ СИНО-ТРИАЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ (ИВАБРАДИН)

Ивабрадин (кораксан) - избирательный и специфический ингибитор If-каналов сино-атриального соединения с антиишемическим и антиангинальным эффектом, обусловленным снижением частоты сердечных сокращений.

Повышение частоты сердечных сокращений в значительной степени увеличивает потребность миокарда в кислороде и усилении миокардиального кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца. Крупные эпидемиологические исследования подтверждают роль высокой ЧСС покоя как строгого предиктора общей и сердечно-сосудистой смертности в группах здоровых людей, у пациентов с артериальной гипертонией, болных с метаболическим синдромом, пожилых и пациентов с ишемической болезнью сердца. Применение бета-адреноблокаторов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, выявило бесспорное преимущество снижения ЧСС в уменьшении смертности у этой группы.

Электрофизиологические свойства кардиомиоцитов

Частота сердечных сокращений определяет:

•  потребление кислорода миокардом и ишемический порог миокарда;

•  время диастолического наполнения коронарных артерий и время коронарного кровотока;

•  повышенное симпатическое влияние катехоламинов, увеличивающие порог фибрилляции желудочков, что может приводить к повышению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности;

•  проатерогенное действие.

Высокая частота сердечных сокращений как фактор низкого уровня физического развития или плохого общего состояния здоровья сопровождается более высоким уровнем коронарной, сердечно-сосудистой смертности и внезапной смерти ассоциируется с повышением смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, подтвержденным инфарктом миокарда, у пожилых пациентов.

В механизме сокращения кардиомиоцитов или генерировании импульсов специализированными пейсмекерными клетками синусового узла определяющим является изменение потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - преходящая деполяризация мембран клеток потенциала действия.

В условиях покоя кардиомиоциты находятся в состоянии поляризации, имея постоянную разность электрического потенциала между внутренней и внешней поверхностью клеточной мембраны - трансмембранный потенциал покоя. Трансмембранный потенциал покоя, составляющий примерно -90 мВ, поддерживается, как и потенциал действия, ионными цитоплазматическими токами ионного Na-K насоса через мембраны клеток и межклеточные соединения.

Деполяризация клетки возникает при поступлении положительно заряженных ионов внутрь клетки, продолжается до уравновешивания электрохимического градиента и определяет потенциал действия, перемещающийся по проводящим путям и на уровне миокардиальных клеток стимулирующий мышечное сокращение.

В электрофизиологическом состоянии кардиомиоцитов выделяют фазы быстрой деполяризации, быстрой реполяризации, плато, медленной реполяризации, относящиеся к потенциалу действия, и фазу потенциала покоя (рис. 17.1). В специализированных клетках сердца, обладающих пейсмекерными свойствами, фаза медленной

реполяризации переходит в фазу спонтанной диастолической (пейсмекерной) деполяризации, которая доводит мембранный потенциал до порогового напряжения, в результате чего запускается потенциал действия (рис. 17.2). Спонтанная диастолическая деполяризация возникает за счет действия ионного Na-K-насоса, где поток положительно заряженных ионов внутрь клетки определяет диастолическое изменение деполяризации.

Механизм действия кораксана

Ивабарадин (кораксан) - представитель нового класса препаратов, избирательно и специфически ингибирующий If-каналы синоатриального соединения, антиишемический и антиангинальный результат которого обусловлен эффектом снижения частоты сердечных сокращений.

При поддержании мембранного потенциала на уровне -35 мВ, т. е. при закрытых If-каналах, связывания кораксана с клетками синусового узла не происходит. Способность ингибировать f-каналы совершается при более отрицательном значении трансмембранного потенциала, когда канал находится в открытом состоянии. В таком случае кораксан способен достичь связывающего участка, расположенного внутри поры f-канала, подавить If-ток и обеспечить эффективное снижение частоты сердечных сокращений.

Рис. 17.1. Электрофизиология кардиомиоцитов. 0 - фаза быстрой деполяризации, 1 - фаза быстрой реполяризации, 2 - фаза плато, 3 - фаза медленной реполяризации, 4 - фаза потенциала покоя

Рис. 17.2. Потенциал действия клеток синусового узла

Специфическое свойство связывания кораксана с открытыми f-каналами определило концепцию «зависимой терапевтической полезности»:

•  уровень связывания кораксана зависит от уровня открытия f-каналов и частоты сердечных сокращений;

•  эффективность кораксана возрастает при большей частоте сердечных сокращений.

Кораксан уменьшает амплитуду If-токов в зависимости от концентрации.

Действуя на уровне синусового узла, избирательно подавляя ионные If-токи открытых If-каналов, кораксан снижает скорость спонтанной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала, увеличивая интервал времени между потенциалами действия и снижая частоту сердечных сокращений в зависимости от степени ее выраженности и пропорционально концентрации активного вещества.

В концентрации кораксана, в 100 раз превышающей терапевтическую (10 мк/моль), отмечалось легкое снижение активности кальциевых каналов L-типа, не приводящее к значительному подавлению тока ионов кальция. Эти данные позволяют предположить отсутствие негативного инотропного эффекта кораксана на сокра-

тительную функцию миокарда, однако для применения кораксана у больных с систолической дисфункцией миокарда необходимы дополнительные клинические подтверждения.

Влияние кораксана на кальциевые каналы Т-типа в формировании потенциала действия синусового узла выявлено не было.

Влияние кораксана на I-калиевый ток фазы реполяризации потенциала действия отмечалось только при превышении терапевтической концентрации более чем в 30 раз.

Антиишемический и гемодинамические эффекты кораксана

Антиишемический и антиангинальный эффекты кораксана (5 мг, 7,5 мг или 10 мг 2 раза в день) по контролю приступов стенокардии, уменьшению ишемии миокарда у пациентов со стабильной стенокардией сравним с антиангинальными и антиишемическими эффектами атенолола и амлодипина (100 мг и 10 мг в сутки, соответственно). Частота сердечных сокращений и величина двойного произведения (ЧСС х АД) в покое и при максимальной физической нагрузке как показатель потребления кислорода миокардом были значительно ниже в группе пациентов, получавшей кораксан, по сравнению с группой, получавшей амлодипин.

Частота неблагоприятных побочных эффектов была сравнимой, кораксан показал высокую переносимость.

Антиангинальный эффект кораксана сохраняется при длительном регулярном применении без развития фармакологической толерантности. Не выявлено развития синдрома отмены после прекращения приема препарата.

Преимущества препарата особенно проявляются при необходимости контроля частоты сердечных сокращений пациентов, имеющих противопоказания к назначению блокаторов бета-адренорецепторов.

Гемодинамический эффект кораксана определяется увеличением интервала времени между двумя потенциалами действия синусового узла, обеспечивая снижение частоты сердечных сокращений без системных гемодинамических эффектов, дозозависимо уменьшая потребление кислорода миокардом, обеспечивая улучшение регионарной сократимости миокарда в зоне сниженного коронарного кровотока. На фоне терапии кораксаном не происходит изменения среднего артериального давления, снижения сократительной

способности миокарда, сохраняется изохорный тип скорости расслабления миокарда левого желудочка (что важно для сохранения объема левого желудочка при сердечной недостаточности). В случае дисфункции левого желудочка при неадекватной тканевой перфузии в условиях необходимости применения препаратов положительного инотропного действия, эти препараты могут усилить выраженность тахикардии и гипотонии (добутамин) или, стимулируя бета-1 адренорецепторы, увеличить высвобождение норэпинефрина (допамина), что вызовет усиление миокардиальной ишемии. В такой ситуации применение ивабрадина сыграет важную роль в ограничении частоты сердечных сокращений без снижения положительного инотропного эффекта, обеспечивая улучшение миокардиального кровотока при стабилизации гемодинамики пациентов с сердечной недостаточностью или в условии кардиогенного шока. Преимущества ивабрадина выявляются и при лечении пациентов с постуральным ортостатическим синдромом, синусовой узловой re-entry тахикардией, чрезмерной синусовой тахикардией, когда не возможно назначение блокаторов бета-адренорецепторов или блокаторов медленных кальциевых каналов - препаратов с отрицательным инотропным и/или гипотензивным эффектом, которые могут усилить симптоматику заболевания.

Влияние кораксана на интервал QT. Удлинение интервала QT для препаратов с отрицательным хронотропным эффектом связано с более высоким риском смертности как у пациентов с заболеваниями сердца, так и в общей популяции. Удлинение интервала QT является предрасполагающим фактором возникновения потенциально фатальной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) за счет изменения процесса реполяризации желудочков. Данные изучения влияния ивабрадина на показатель коррегированного (соотнесенного с ЧСС) интервала QT (QTc) подтвердили отсутствия изменений интервала QTc на фоне терапии ивабрадином.

У пациентов со стабильной стенокардией и нормальными электрофизиологическими параметрами применение ивабрадина не выявило значимого замедления проведения импульсов по предсердиям или желудочкам сердца. Эти результаты демонстрируют способность ивабрадина сохранять рефрактерный период предсердий, время атриовентрикулярного проведения, длительность периода реполяризации.

Не рекомендуется сочетанное применение кораксана с препаратами, удлиняющими интервал QT: хинидином, дизопирамидом, бепредилом, соталолом, ибутилидом, амиодароном, пимазидом, зипразидом, сертиндолом, мефлохином, галофантрином, пентамидином, цисапридом, эритромицином.

Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, что требует повышения кардиоконтроля.

Фармакокинетические свойства кораксана

Препарат быстро всасывается после перорального приема. Пиковая концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч независимо от дозы препарата. Изменение кинетики препарата после приема пищи не имеет клинического значения. Биодоступность препарата после перорального приема приближается к 40% независимо от дозы препарата.

Средний объем распределения препарата у пациентов составляет 1,4 л/кг. Связь с белками плазмы около 70%.

Средняя концентрация в плазме при достижении равновесного состояния составляет 10 мг/мл. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 24 ч.

Препарат подвергается активному метаболизму, идентифицировано 22 метаболита.

Основной метаболизм происходит в печени с участием цитохрома CYP3A4, сочетанное назначение мощных ингибиторов CYP3A4 приводит к повышению максимальной концентрации и времени полувыведения препарата, с увеличением выраженности снижения частоты сердечных сокращений. Применение индукторов печеночного метаболизма способно уменьшить площадь под фармакокинетической кривой препарата, не оказывая влияние на электрокардиографические параметры.

Время полувыведения кораксана в условиях регулярного приема составляет около 2 ч. Выводится в виде метаболитов в равной степени печенью и почками. Менее 10% перорально принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Побочные эффекты

Нарушение зрительного восприятия

Наиболее частыми побочными эффектами при применении кораксана являются зрительные изменения восприятия (фотопсии), умеренно выраженные, спонтанно исчезающие в ходе терапии.

Фотопсии как проходящие изменения яркости в ограниченной зоне зрительного поля они инициировались резким изменением интенсивности освещения, при рассматривании блестящих предметов в ярком свете, возникали у 14,5% пациентов. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня.

Механизм возникновения фотопсий - ингибирование f-каналов в клетках сетчатки.

Частое побочное явление представляет собой расплывчатость зрения. Побочные эффекты со стороны зрения могут явиться ограничением применения препарата пациентами, управляющими различными видами транспортных средств или работающии на конвейерных производственных линиях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - брадикардия, AV блокада I степени, желудочковая экстрасистолия; редкие - сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны желучно-кишечного тракта: редкие - тошнота, запор, диарея.

Общие нарушения: частые - головная боль, головокружения, редкие - одышка, мышечные судороги.

Лабораторные изменения: редкие - гиперурикемия, эозинофилия, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Показания и противопоказания

Преимущества кораксана при сопутствующих состояниях

•  Стабильная стенокардия + БА/ХОБЛ

•  Стабильная стенокардия + сексуальная дисфункция

•  Стабильная стенокардия + периферический атеросклероз

•  Стабильная стенокардия + симптомы слабости

•  Стабильная стенокардия + депрессия

•  Стабильная стенокардия + нарушения сна

•  Стабильная стенокардия + отсутствие эффекта БАБ

•  Стабильная стенокардия + умеренные нарушения A-V проведения

•  Стабильная стенокардия + СД со значительными колебаниями гликемии

•  Стабильная стенокардия + нормальное АД Предупреждения к назначению кораксана

•  Синусовая аритмия A-V-блокада II степени

•  Комбинирование с другими препаратами, снижающими ЧСС

•  Артериальная гипотония

•  Острый период инсульта •ХСН II стадии по NYHA

•  Умеренная печеночная недостаточность

•  Тяжелая почечная недостаточность

•  Пигментная дегенерация сетчатки

•  Не рекомендуется применять у детей и подростков до 14 лет (поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась)

Противопоказания

•  Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата

•  ЧСС в покое менее 60 ударов в минуту (до начала лечения)

•  СССУ

•  С-А блокада

•  A-V-блокада III степени

•  Наличие искусственного водителя ритма

•  Острый инфаркт миокарда

•  Кардиогенный шок

•  Нестабильная стенокардия

•  Выраженная артериальная гипотония (АД ниже 90/50 мм рт.ст.)

•  ХСН III-IV стадии по NYHA

•  Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пьюга)

•  Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома Р 4503А4 (противогрибковые средства группы азолов - кетаконазол, интраконазол; макролиды - кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз - нелфинавир, ритонавир; нефозадон)

•  Беременность, кормление грудным молоком.

Кораксан зарегистрирован Европейским агентством по регистрации лекарственных средств в июле 2005 г. и Фармакологическим комитетом России в ноябре 2005 г. как симптоматическое лечение стабильной стенокардии у больных с синусовым ритмом, имеющих противопоказание или непереносимость к бета-адреноблокаторам.

YAmedik.org