ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

HLA-молекулы, кодируемые генами MHC, подразделяют на гликопротеины MHC класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C; эти гликопротеины представлены на поверхности всех соматических клеток, исключением являются клетки ворсинчатого трофобласта и эритроциты) и MHC класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR; экспрессированы преимущественно на мембране АПК - ДК, активированных макрофагов и В-лимфоцитов, а также на T-хелпе- рах; неиммунокомпетентные соматические клетки в нормальных условиях не экспрессируют молекулы MHC-II. Аг-распознающие молекулы T-лимфоцитов (по крайней мере TCRαβ) способны «увидеть» и связать Аг только в комплексе с молекулами MHC-I или MHC-II, в том числе и на поверхности клеток своего организма. Таким образом, природная функция белков MHC - представление пептидных Аг T-лимфоцитам.

Гены комплекса MHC

Комплекс MHC весьма значителен по размеру, включает около 2000 аллельных вариантов генов. Расположение в геноме локусов комплекса MHC человека схематически показано на рис. 7.1.

Рис. 7.1. Расположение генов MHC в хромосоме 6 человека.

 MHC-I. Гены групп HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют молекулы MHC класса I.

 MHC-II. Гены групп HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR кодируют молекулы MHC класса II.

 MHC-III. Термин «MHC-III» обозначает область между MHC-I и MHC-II, здесь картированы гены, кодирующие некоторые компоненты системы комплемента (C4a и C4b, С2, фактора В), цитокинов - (TNF-α и лимфотоксина), 21-гидроксилазы (фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов) и др.

 Неклассические гены не принадлежат ни к одному из классов MHC. Описано 6 таких генов в области расположения генов MHC-I (Е, F, G, Н, J, X), и 6 - в области MHC-II (DM, DO, CLIP, TAP, LMP, LNA).

Трансмембранные гликопротеины MHC

 Молекула MHC-I (см. рис. 5.1A) состоит из двух полипептидных цепей - α- и β2-мик- роглобулина.

•  α-Цепь состоит примерно из 325 АК-остатков, имеет молекулярную массу около 45 кД (килоДальтон) и содержит 3 внеклеточных домена (α1, α2, α3), трансмембранный участок и цитоплазматический участок из 55 АК-остатков. Домены α1 и α2 формируют углубление в виде желоба или «корзины», составляющего 0,25x0,1x0,11 нм для связывания пептидов Аг длиной 9-11 АК, предназначенного для распознавания T-лимфоцитами.

•  С внеклеточными α-доменами нековалентно ассоциирована лёгкая полипептидная цепь с молекулярной массой 11,5 кД, называемая β2-микроглобулином (кодируется геном, расположенным вне комплекса MHC, в 15-й хромосоме).

 Молекулы MHC-II (см. рис. 5.1Б) - гетеродимеры из двух трансмембранных гликопротеинов: α-цепи (молекулярная масса 34 кД) и β- цепи (молекулярная масса 29 кД). Внеклеточная часть каждой цепи имеет два домена. Пептидсвязывающую щель формируют совместно α1- и β1-домены. В отличие от аналогичного углубления в составе гликопротеинов MHC-I, щель MHC-II открыта с обеих сторон, что позволяет связывать более длинные пептиды (15-30 АК).

Генетический полиморфизм

Гены комплекса MHC (в отличие от генов TCR и иммуноглобулинов) не подвергаются рекомбинации. Механизм их приспособления к неограниченному множеству потенциальных Аг заключается в их генетическом полиморфизме (кодоминантность, множественность аллелей, естественный отбор).

 Кодоминантность. Гены MHC кодоминантны, т.е. одновременно экспрессируются гены материнской и отцовской хромосом. Генов MHC-I по 3 (А, В, С) в каждой из гомологичных хромосом, генов MHC-II - также по 3 (DP, DQ, DR); следовательно, если у матери и отца нет одинаковых аллелей, то каждый человек имеет как минимум 12 различных основных аллелей каждого гена MHC классов I и II, вместе взятых.

 Множественность аллелей. Полиморфизм классических генов MHC (классов I и II) означает наличие в популяции множества аллелей - вариантов одноимённого гена у разных особей. Для отдельных локусов MHC известно более сотни аллельных вариантов. Каждый аллельный вариант молекулы MHC преимущественно связывает пептиды с определёнными «якорными» АК-остатками.

 Эволюционный отбор. Каждая особь потенциально способна развить защитный иммунный ответ только на те пептиды, которые способны связать гликопротеины MHC этой особи. Конкретные варианты MHC закрепляются в эволюции естественным отбором, и каждая отдельная особь оказывается приспособленной к региональным видам и штаммам инфекционных микроорганизмов, на защиту от которых шёл отбор MHC у предков.

 Неклассические гены MHC, видимо, не полиморфны или не столь полиморфны, как гены MHC классов I и II.

Комплексы «пептидный Аг-MHC-I» или «пептидный Аг-MHC-II)»

Формирование комплексов пептидных Аг с молекулами MHC раз-

ных классов происходит в различных клеточных компартментах.

 MHC-I «обслуживают» зону цитозоля, сообщающегося через ядерные поры с содержимым ядра. Здесь происходит фолдинг (принятие правильной конформации) синтезированных белковых молекул. При возникновении ошибок (в том числе и при синтезе вирусных белков) белковые продукты расщепляются в мультипротеазных комплексах (протеасомы). Образующиеся при этом пептиды связываются с молекулами MHC-I. В результате молекулы MHC-I представляют T-лимфоцитам внутриклеточно образующиеся пептидные Аг. Поэтому CD8+ T-лимфоциты, которые распознают комплексы Аг с MHC-I, участвуют в первую очередь в защите от вирусных, а также внутриклеточных бактериальных инфекций.

 MHC-II. Зона «обслуживания» MHC-II связана с внеклеточной средой, а также с клеточными органоидами (аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум, лизосомы, эндосомы и фагосомы). Пептиды, образующиеся в данной зоне, имеют внеклеточное происхождение - это продукты протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или фагоцитоза. Вновь синтезированные молекулы α- и β-цепей MHC-II с помощью инвариантной полипептидной цепи Ii и кальнексина экспонируются внутрь везикул (эндосом или фаголизосом) и только здесь, связавшись с пептидным Аг, принимают необходимую конформацию для дальнейшей экспрессии на мембране клетки. Таким образом, молекулы MHC-II осуществляют представление Аг при развитии иммунных реакций на внеклеточные инфекции. Главную роль в этих реакциях играют CD4+ T-лимфоциты, распознающие Аг в комплексе с MHC-II.

Суперантигены

В ходе эволюции инфекционные микроорганизмы «научились» синтезировать так называемые суперантигены, которые способны присоединяться к молекулам MHC-II без процессинга в АПК и связываться с V-областью β-цепи TCR. Такое связывание вызывает поликлональную активацию 2-20% периферических CD4+ T-лимфо- цитов, что ведёт, с одной стороны, к общей интоксикации организма, с другой - к быстрой гибели активированных T-лимфоцитов путём апоптоза и, следовательно, к иммунодефициту. Например, клиническая картина пищевых отравлений обусловлена главным образом действием энтеротоксинов стафилококков на T-лимфоциты.

Иммунодефицит при ВИЧ-инфекции также в значительной мере объясняется лимфотоксическим действием суперантигенов ВИЧ.

Антигенпредставляющие молекулы CD1

За пределами MHC имеются гены, кодирующие Аг-представляющие молекулы (например, гены кластера CD1: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e). Продукты этих генов - гетеродимеры (состоят из α-цепи и β2-микроглобулина), они способны связывать и представлять T-лимфоцитам небелковые Аг (например, миколевую кислоту и липоарабиноманнан оболочки микобактерий). Эти молекулы-гетеродимеры конститутивно экспрессированы на ДК и B-лимфоцитах, а также на тимоцитах и энтероцитах. Аг в комплексе с CD1 распознают Tγδ лимфоциты и цитотоксические Tαβ, TCR которых кодируется сегментом Va24. Их фенотип: либо CD4-/CD8-, либо CD8+.

YAmedik.org