ГЛАВА 16 СТАТИНЫ И ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ГЛАВА 16 СТАТИНЫ И ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Гиполипидемические средства влияют на содержание ХС и ТГ в плазме крови.

Статины угнетают действие фермента ГМГ-КоА редуктазы в печени и способствуют снижению общего ХС, ХС ЛПНП и ХС в плазме крови. По выраженности воздействия на ХС ЛПНП это наиболее эффективные гиполипидемические средства. Кроме того, достаточно высокие дозы препаратов этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень ХС ЛПВП. Существуют различия в фармакокинетике отдельных статинов и клинических показаниях к ним. Статины достаточно безопасны. Наиболее значимые осложнения - повышение уровня трансаминаз, миопатия и рабдомиолиз. Их частота возрастает при увеличении доз препаратов и ряде лекарственных взаимодействий.

Фибраты снижают уровень ТГ в плазме крови, увеличивают содержание ХС ЛПВП и в меньшей степени, чем статины, влияют на ХС ЛПНП. Применяют в основном для снижения уровня ТГ и повышения содержания ХС ЛПВП. При сочетании со статинами возрастает риск повреждения мышц.

Никотиновая кислота по влиянию на липиды крови похожа на фибраты и в настоящее время в основном используется как гипотриглицеридемическое средство. Имеет большое количество побочных эффектов. В сочетании со статинами увеличивает частоты повреждения мышц.

Ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб дополняет действие статинов, способствуя снижению общего ХС и ХС ЛПНП.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты обладают гипотриглицеридемическим действием. Более низкие дозы одного из препаратов омега-3 триглицериды [ЕПК/ДГК=1,2/1 - 90% ] использу-

ются также для вторичной профилактики исходов после инфаркта миокарда.

Ключевые слова: Гиполипидемические средства, статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции холестерина, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

КЛАССИФИКАЦИЯ

По механизму действия выделяют 6 групп гиполипидемических средств.

1. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГКоА) редуктазы (статины): аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин.

2. Производные фиброевой кислоты (фибраты): гемфиброзил, фенофибрат, ципрофибрат.

3. Препараты никотиновой кислоты.

4. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы): холестирамин, колестипол (в Российской Федерации не зарегистрированы).

5. Ингибиторы абсорбции холестерина: эзетимиб.

6. Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОДИНАМИКА

Гиполипидемические средства влияют на содержание ХС и ТГ, входящих в состав липопротеидов плазмы крови. Отдельные препараты этой группы оказывают воздействия, которые могут быть связа-

ны не только с их гиполипидемической активностью (плейотропные эффекты).

Статины. Статины получают различными способами (табл. 16.1). Ловастатин и правастатин выделены из культуры грибов, симвастатин является полусинтетическим препаратом, а аторвастатин, розувастатин и флувастатин - полностью синтетические лекарственные средства.

Статины селективно и конкурентно угнетают действие фермента ГМГ-КоА редуктазы в печени, что препятствует осуществлению одного из этапов биосинтеза холестерина - превращению ГМГ-КоА в мевалонат. Снижение синтеза холестерина в гепатоцитах приводит к увеличению числа рецепторов к липопротеидам низкой плотности на их поверхности. В результате ЛПНП, содержащие большое количество ХС, связываются и выводятся из кровотока. Кроме того, при применении статинов возможно некоторое снижение образования ЛПНП за счет угнетения синтеза в печени их предшественника - липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). В конечном итоге статины способствуют снижении общего ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП в плазме крови. Одновременно препараты этой группы способны уменьшить уровень ТГ и несколько повысить уровень ХС

ЛПВП.

Влияние статинов на содержание липидов в сыворотке крови зависит от дозы. По выраженности снижения ХС ЛПНП это наиболее эффективные гиполипидемические средства. Изменение уровня ТГ и ХС ЛПВП становится клинически значимым при использовании высоких доз статинов; в этой части их эффект несколько меньше, чем у фибратов.

Статинам свойственны плейотропные эффекты. Среди них - положительное воздействие на функцию эндотелия, снижение уровня С-реактивного белка (маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке), подавление агрегации тромбоцитов и другие.

Фибраты. Производные фиброевой кислоты оживляют процессы, происходящие с подклассом ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, типа α (PPARa). В результате повышается интенсивность липолиза, что приводит к снижению содержания ТГ в плазме крови и увеличению размера частиц мелких плотных ЛПНП. При этом крупные частицы ЛПНП обладают большим сродством к рецепторам ХС и быстрее подвергаются катаболизму. Одновременно отмечается увеличение синтеза апопротеинов A-I, A-II и ХС ЛПВП. При применении фибратов уровень ТГ в крови снижается на 30-50%,

уровень ХС ЛПНП - на 10-15%, содержание ХС ЛПВП повышается

на 10-20%.

У фибратов описаны потенциально благоприятные плейотропные эффекты: подавление агрегации тромбоцитов, улучшение функции эндотелия, снижение содержания фибриногена в крови и другие. Фенофибрат способствует уменьшению концентрации мочевой кислоты в крови, стимулируя ее выведение с мочой.

Препараты никотиновой кислоты. Никотиновая кислота в суточной дозе >1 г уменьшает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. В результате в крови снижается содержание общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ. При применении никотиновой кислоты уровень ТГ снижается на 20-40%, уровень ХС ЛПНП - на 10-20%, содержание ХС ЛПВП повышается 15-30%. Кроме того, никотиновая кислота вызывает дилатацию периферических сосудов из-за высвобождения простагландинов.

Ингибиторы абсорбции холестерина. Единственным представителем этой группы препаратов в настоящее время является эзетимиб. Эзетимиб угнетает всасывание ХС на границе ворсинок в тонком кишечнике, что приводит к уменьшению поступления ХС в печень. В результате в печени снижается содержание ХС, что вызывает увеличение его экстракции из крови. Этот механизм дополняет эффект ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. При применении эзетимиба в качестве монотерапии уровень общего ХС снижается примерно на 12%, уровень ХС ЛПНП - на 18%.

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Содержат эссенциальные омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: эйкозапентаеновую (ЕПК) и докозагексаеновую (ДГК). К возможным механизмам действия относят угнетение эстерификации и стимуляцию β-окисления жирных кислот в печени. Кроме того, ЕПК и ДГК являются плохим субстратом для ферментов, осуществляющих синтез ТГ. В результате снижается синтез ТГ в печени и их содержание в крови. Возможно также незначительное повышение уровня ХС ЛПВП. Кроме того, распределяясь в организме, ЕПК и ДГК оказывают ряд других потенциально благоприятных воздействий: угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют вазодилатации, увеличивают фибринолитическую активность крови и эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий в ответ на различные агенты, снижают вазоспастический ответ на воздействие катехоламинов и, возможно, ангиотензина, препятствуют возникновению аритмий.

Таблица 16.1

Фармакологические свойства статинов

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Статины. Аторвастатин, правастатин, розувастатин и флувастатин поступают в организм в активной форме и уже при первом прохождении через печень могут конкурировать с ферментом ГМГ-КоА редуктазой. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, поскольку исходно имеют закрытое лактоновое кольцо и до начала специфического воздействия должны подвергнуться гидролизу в тканях.

Прием натощак уменьшает абсорбцию ловастатина примерно на 30%, на абсорбцию других статинов прием пищи заметно не влияет. Все препараты этой группы (за исключением правастатина) интенсивно связываются с белками плазмы крови. Большая часть статинов, поступивших в кровоток, экстрагируется при первом прохождении через печень, где препятствуют превращению ГМГ-КоА в мевалонат и подвергаются метаболизму. В метаболизме большинства препаратов этой группы (кроме правастатина) участвуют ферменты, входящие в систему цитохрома Р450. У аторвастатина и розувастатина имеются фармакологически активные метаболиты. При этом метаболизму подвергается лишь незначительное количество розувастатина (до 90% препарата выводится в неизмененном виде). Статины выводятся в основном с желчью; доля лекарственного вещества, выводимого через почки, обычно невелика и наиболее существенна у правастатина. Ловастатин, правастатин, симвастатин и флувастатин имеют короткий (1-3 ч), в то время как у аторвастатина и розувастатина намного больше (14 и 19 ч соответственно).

Фибраты. Абсорбция фенофибрата в капсулах увеличивается при приеме одновременно с пищей, особенно жирной. Препарат быстро подвергается гидролизу эстеразами, в результате чего образуется активный метаболит - фенофибриковая кислота. Последняя подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой. Ферментная система цитохрома Р450 в метаболизме фенофибрата и фенофибриковой кислоты не участвует. T1/2 составляет от 10 до 35 ч. Выведение фенофибрата осуществляется преимущественно почками (60%), с фекалиями удаляется 25% препарата.

Гемфиброзил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет около 1,5 ч. До 70% препарата выводится в неизмененном виде почками, 6% удаляется с фекалиями.

Препараты никотиновой кислоты. Существуют непролонгированные (кристаллические) лекарственные формы никотиновой кислоты и таблетки с замедленным высвобождением. Биодоступность препаратов никотиновой кислоты с замедленным высвобождением увеличивается при их приеме одновременно с нежирным мясом или легкими закусками. Никотиновая кислота быстро метаболизируется при первом прохождении через печень, T1/2 составляет около 45 мин. Гипотриглицеридемическое действие начинается через несколько часов, снижение уровня ХС отмечается через несколько суток. Выводится почками.

Ингибиторы абсорбции холестерина. Прием пищи не влияет на абсорбцию эзетимиба. Более 90% препарата связывается с белками плазмы крови. Быстро метаболизируется в тонком кишечнике и печени. T1/2 составляет 22 ч. Выводится с фекалиями (69%, в основном в неизмененном виде) и почками (9%, преимущественно в виде метаболитов).

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. После всасывания омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты поступают в печень, где включаются в состав различных липопротеидов. Кроме того, они включаются в состав клеточных мембран, после чего могут выступать в качестве предшественников различных эйкозаноидов. Большинство омега-3 полиненасыщенные жирных кислот окисляется с целью обеспечения энергетических потребностей клетки.

ПОКАЗАНИЯ И ДОЗЫ

Гиполипидемические средства используются в сочетании с диетой и другими мероприятиями по устранению факторов риска прогрессирования атеросклероза. При необходимости дозу препаратов этой группы увеличивают с интервалами как минимум 4-6 недель.

Статины. Основная цель применения статинов - снижение уровня ХС ЛПНП. Если содержание общего ХС в крови увеличено за счет триглицеридов, а уровень ХС ЛПНП не повышен, статины не показаны.

Показания. Первичная гиперхолестеринемия; семейная гиперхолестеринемия; комбинированные гиперлипидемии.

В зависимости от изученности в той или иной клинической ситуации отдельные препараты этой группы могут иметь дополнитель-

ные показания. Аторвастатин: профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных с высоким риском прогрессирования атеросклероза. Правастатин: первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных с гиперхолестеринемией; вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию; уменьшение выраженности гиперлипидемии после трансплантации у больных, получающих иммунодепрессанты. Симвастатин: профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза или сахарным диабетом. Флувастатин: замедление прогрессирования коронарного атеросклероза при первичной гиперхолестеринемии в сочетании с коронарной болезнью сердца; предупреждение коронарных осложнений после чрескожных коронарных вмешательств.

Дозы. Выраженность воздействия статинов на уровень ХС ЛПНП больше при приеме на ночь. В отличие от других препаратов этой группы аторвастатин, розувастатин и их метаболиты достаточно долго циркулируют в крови, поэтому при приеме утром эффективность лечения не снижается. Ловастатин рекомендуется принимать во время еды, другие статины можно принимать независимо от приема пищи. Как правило, статины назначают в невысокой дозе, которую постепенно увеличивают до достижения желаемого снижения ХС ЛПНП. Обычные начальные и максимальные дозы статинов приведены в табл. 16.1.

Фибраты. Фибраты применяются для уменьшения риска панкреатита у больных с очень высоким содержанием ТГ в плазме крови; могут использоваться при умеренном повышении уровня ТГ и необходимости увеличения ХС ЛПВП.

Показания. Изолированная гипертриглицеринемия (фенотип IV) в сочетании с низким уровнем ХС ЛПВП, комбинированные гиперлипидемии (фенотипы IIb, III, V). Гемфиброзил применяется также для профилактики осложнений коронарной болезни сердца у больных с неповышенным уровнем ХС ЛПНП и низким уровнем ХС ЛПВП.

Дозы. Капсулы, содержащие 200 мг микронизированного фенофибрата, принимаются 1 раз/сут утром вместе с едой. Гемфиброзил: обычная доза 600 мг за 30 мин до завтрака и ужина. Ципрофибрат: 100-200 мг 1 раз/сут.

Препараты никотиновой кислоты. Хотя никотиновая кислота оказывает многообразное действие на обмен липидов, в настоящее

время она применяется в основном как гипотриглицеридемическое средство. Кроме того, никотиновая кислота заметно повышает уровень ХС ЛПВП.

Показания. Комбинированная гиперлипидемия (фенотип IIb); гипертриглицеридемия в сочетании с низким содержанием ХС

ЛПВП.

Дозы. Кристаллические и пролонгированные лекарственные формы никотиновой кислоты неэквивалентны и дозируются поразному. Начальная доза не пролонгированной (кристаллической) никотиновой кислоты составляют 100-200 мг 3 раза/сут после приема пищи, при удовлетворительной переносимости дозу постепенно увеличивают вплоть до 1-2 г 3 раза/сут. Препараты с замедленным высвобождением принимаются 1 раз/сут перед сном, после легких закусок с низким содержанием жира; начальная доза составляет 500 мг, суточную дозу постепенно увеличивают до 1-2 г. При переходе с одной лекарственной формы никотиновой кислоты на другую необходимо заново начать титрование доз.

Ингибиторы абсорбции холестерина. Эзетимиб применяется для снижения уровня ХС ЛПНП в плазме крови в качестве монотерапии или в сочетании со статинами. Показания. Первичная гиперхолестеринемия (в сочетании со статинами или в качестве монотерапии), гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в сочетании со статинами), гомозиготная ситостеролемия.

Дозы. Эзетимиб принимают в дозе 10 мг 1 раз/сут вне связи с приемом пищи.

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот используются для лечения выраженной гипертриглицеридемии.

Показания. Гипертриглицеридемия (фенотип IV), комбинированные гиперлипидемии с повышенным уровнем ТГ (фенотипы IIb, III) в сочетании со статинами. Препарат омега-3 триглицериды [ЕПК/ ДГК=1,2/1-90%] применяется также для вторичной профилактики неблагоприятных исходов после инфаркта миокарда (в составе комбинированной терапии).

Дозы. Препарат омега-3 триглицериды [ЕПК/ДГК=1,2/1 - 90%] принимают во время еды. При гипертриглицеридемии первоначально по 2 капсулы в сутки, при необходимости 4 капсулы в сутки за 1 или 2 приема; после инфаркта миокарда 1 капсула в сутки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Статины. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; активные воспалительные и тяжелые хронические заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в крови; тяжелые миопатии с изменением уровня креатинфосфокиназы в 5 раз выше верхней границы нормы; беременность (в том числе планируемая); кормление грудью.

Побочные эффекты. В большинстве случаев статины хорошо переносятся.

Частота повышения уровня трансаминаз в крови зависит от дозы и составляет 0,5-2%. Согласно накопленным фактам, даже в случаях, когда эти изменения убедительно выражены, печеночная недостаточность отмечается крайне редко (по совокупным данным - 1 случай на 1 000 000 человеко-лет применения статинов). Уровни трансаминаз обычно снижаются при уменьшении дозы статина, а иногда и при продолжении использования препарата в той же дозе. При выявлении данного осложнения необходимо убедиться в отсутствии лабораторной ошибки, повторив анализ, а затем регулярно и достаточно часто определять уровень трансаминаз в крови до их нормализации. Если уровень трансаминаз изменился более 3 раз выше верхней границы нормы и это подтверждается при повторном определении, статин надо отменить. По имеющимся данным возобновление приема статина (того же самого в меньшей дозе или другого препарата из этой группы) после нормализации показателей необязательно приводит к повторному повышению трансаминаз.

Наиболее опасные осложнения при применении статинов - миопатия и рабдомиолиз. Они отмечаются очень редко: примерно в 11 и 3 случаях на 100 000 человеко-лет соответственно. Миопатия проявляется слабостью и/или болью в мышцах в сочетании с повышенным уровнем креатинфосфокиназы в сыворотке крови более 10 раз от верхней границы нормы. Продолжение использования статина в этой ситуации может привести к распаду мышечной ткани (рабдомиолизу) с миоглобинурией и повреждением почечных канальцев. Наиболее часто миопатия возникает при применении высоких доз статинов, а также одновременном приеме препаратов, способных увеличивать концентрацию статинов в крови,- фибратов (особенно гемфиброзила), никотиновой кислоты в суточной дозе >1 г, иммунодепрессантов, эритромицина и других макролидных антибиотиков,

а также противогрибковых средств из группы азолов. Все больные, принимающие статины, должны немедленно сообщать о появлении мышечной слабости или бурой мочи. Если симптомы миопатии столь тяжелы, что больной не может их переносить, или отмечается изменение уровня креатинфосфокиназы более чем в 5-10 раз от верхней границы нормы, которое подтверждается при повторном определении, так же как и в случаях рабдомиолиза, прием статина следует прекратить.

Для своевременного выявления указанных осложнений уровень трансаминаз и креатинфосфокиназы в крови рекомендуют определять исходно, через 3 мес после начала лечения и каждого увеличения дозы, затем 1 раз в 6 мес или чаще, если появятся признаки поражения печени или мышц. Больные с высоким риском токсичности в отношении печени или мышц нуждаются в строгом врачебном наблюдении с контролем уровня ферментов в крови не реже 1 раза в мес.

Среди других побочных эффектов статинов: головная боль, парестезии, боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, понос, запор; редко аллергические реакции и гепатит. Как правило, они проходящи и не требуют отмены препарата.

Многие хронические заболевания печени не являются противопоказаниями к использованию статинов, однако при их наличии требуется осторожность.

Фибраты. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; активные воспалительные и тяжелые хронические заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в крови; желчнокаменная болезнь; тяжелая почечная недостаточность; беременность; кормление грудью.

Побочные эффекты. Возможно повышение трансаминаз. Не исключено появление синдрома, сходного с миозитом, а также рабдомиолиза, особенно у больных с нарушенной функцией почек. Риск этих осложнений увеличивается при сочетании со статинами. В указанных случаях рекомендуется контролировать уровень трансаминаз и креатинфосфокиназы не реже 1 раза в мес. При подозрении на повреждение мышц или при существенном повышении активности креатинфосфокиназы фибраты следует отменить.

Среди других побочных эффектов фибратов: боль в животе, запор, понос, метеоризм, обострение желчно-каменной болезни (увеличение литогенности желчи), сыпь, зуд, бессонница; редко облысение,

импотенция. Как правило, они проходящи и не требуют отмены препарата. При лечении больных с очень высоким содержанием ТГ в крови может повыситься уровень ХС ЛПНП.

Препараты никотиновой кислоты. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; активные воспалительные и тяжелые хронические заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в крови; артериальное кровотечение; язвенная болезнь в стадии обострения; подагра; беременность; кормление грудью. Нежелательно применение при подагре, сахарном диабете.

Побочные эффекты. Чувство жара, приливов, резкое покраснение лица и верхней половины туловища, кожный зуд. Для уменьшения этих реакций примерно за 30 мин до назначения препарата советуют принять 300-500 мг ацетилсалициловой кислоты, а также избегать одновременного использования алкоголя и горячих напитков. Возможны также боль в животе, тошнота и рвота. Вазодилатирующие эффекты и желудочно-кишечные расстройства при использовании никотиновой кислоты обычно исчезают в ближайшие 2 недели. Они возникают реже при применении лекарственной формы с замедленным высвобождением, начале лечения с низких доз, медленном увеличении дозы, а также приеме препарата одновременно с едой.

Возможно повышение уровня печеночных ферментов, в редких случаях описано возникновение печеночной недостаточности. В связи с этим необходим регулярный контроль трансаминаз и ГГТ в крови, особенно при сочетании никотиновой кислоты со статинами или фибратами. Не рекомендуется без перерыва переходить с кристаллической формы никотиновой кислоты на форму с замедленным высвобождением и наоборот. Лекарственные формы с замедленным высвобождением в высоких дозах могут быть более гепатотоксичными, чем кристаллическая никотиновая кислота.

Среди других побочных эффектов никотиновой кислоты: образование пептической язвы, повышение уровня глюкозы и мочевой кислоты в крови с возможным обострением сахарного диабета и подагры. При использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением возможно снижение числа тромбоцитов в крови, увеличение протромбинового времени.

Ингибиторы абсорбции холестерина. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; активные воспалительные и тяжелые хронические заболевания печени или необъяснимое стойкое повыше-

ние уровня трансаминаз в крови; беременность; кормление грудью; возраст моложе 10 лет. Не рекомендуется сочетать с фибратами.

Побочные эффекты. Желудочно-кишечные расстройства, головная боль, усталость, миалгия. Редко отмечаются аллергические реакции и гепатит; очень редко - панкреатит, образование камней в желчном пузыре, холецистит, тромбоцитопения, миопатия и рабдомиолиз. Возможно повышение уровня трансаминаз в крови.

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот.

Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; беременность; кормление грудью. Не рекомендуется сочетание с фибратами. Опыт применения при вторичной гипертриглицеридемии ограничен; опыт применения у больных моложе 18 и старше 70 лет, а также при печеночной недостаточности отсутствует.

Побочные эффекты. Желудочно-кишечные расстройства (отрыжка с запахом или привкусом рыбы, тошнота, рвота, метеоризм, понос, запор), нарушение вкуса, головокружение, аллергические реакции. Редко отмечаются повышение трансаминаз, головная боль, гипергликемия, сыпь; очень редко - артериальная гипотензия, сухость в носоглотке, уртикарные высыпания, лейкоцитоз. При приеме высокой дозы возможно увеличение времени кровотечения.

У больных с гиперчувствительностью или аллергией к рыбе препараты следует использовать с осторожностью. При лечении больных с очень высоким содержанием ТГ в крови может повыситься уровень

ХС ЛПНП.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Статины. Препараты, угнетающие активность изофермента цитохрома Р450 3А4 (дилтиазем, верапамил, циклоспорин, эритромицин и другие макролидные антибиотики, ингибиторы протеаз, применяемые для лечения СПИДА, противогрибковые средства из группы азолов), способствуют снижению клиренса ловастатина, симвастатина и в меньшей степени аторвастатина. Аналогичный эффект отмечается при потреблении большого количества грейпфрутового сока (более 1 л в сутки), который может также увеличить биодоступность статинов за счет угнетения изофермента цитохрома Р450 3А4 в эпителии кишечника. Гемфиброзил и циклоспорин замедляют выведение статинов с желчью.

Флувастатин, который метаболизируется с участием изофермента цитохрома Р450 2С9, способствует повышению содержания в крови диклофенака, варфарина и фенитоина. Клиренс флувастатина замедляется при использовании циметидина, ранитидина; увеличивается под влиянием рифампицина.

Фибраты. При сочетании со статинами увеличивается риск миопатии и рабдомиолиза. Фибраты способны потенцировать эффект антикоагулянтов непрямого действия (требуется контроль МНО и при необходимости снижение дозы антикоагулянтов), могут улучшить толерантность к глюкозе и за счет этого усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств.

Фенофибрат и его активный метаболит угнетают изофермент цитохрома P450 2С9. Холестерамин и колестипол уменьшают абсорбцию фенофибрата (последний следует принимать как минимум за 1 ч до или черз 4-6 ч после секвестрантов жирных кислот). Сочетание с циклоспорином, другими нефротоксичными препаратами или ингибиторами МАО может привести к ухудшению функции почек.

Препараты никотиновой кислоты. При сочетании со статинами повышен риск миопатии и рабдомиолиза. В сочетании с алкоголем отмечается увеличение частоты побочных эффектов (чувство жара, зуд). Возможно потенцирование действия гипотензивных лекарственных средств. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты может способствовать снижению клиренса никотиновой кислоты.

Ингибиторы абсорбции холестерина. При сочетании с сервестрантами желчных кислот биодоступность эзетимиба сильно уменьшается. Поэтому его следует принимать как минимум за 2 ч до или через 4 ч после препаратов этой группы. Концентрация эзетимиба в крови возрастает при сочетании с циклоспорином, гемфиброзилом, фенофибратом. Нет достаточного опыта сочетания с фибратами. При добавлении эзетимиба к антикоагулянтам непрямого действия рекомендуется повторное определение МНО.

Препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. При одновременном использовании антикоагулянтов возможно увеличение времени кровотечения.

YAmedik.org