СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Комплемент - система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран, выполняющая 3 важных функции: опсонизацию микроорганизмов для дальнейшего их фагоцитоза, инициацию сосудистых реакций воспаления и перфорацию мембран бактериальных и других клеток. Компоненты комплемента (табл. 3-2, 3-3) обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты классического пути обозначают латинской буквой С и арабскими цифрами (C1, C2 ... C9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (С1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты - буквой «i» (например, iC3b).

• Активация комплемента (рис. 3-2). В норме, когда внутренняя среда организма «стерильна» и патологического распада собственных тканей не происходит, уровень активности си-

Таблица 3-2. Компоненты системы комплемента

Компонент комплемента

  

Биологическая активность компонента комплемента

  

Классический путь

  

C1q

  

Взаимодействует с Fc-фрагментами антител иммунных комплексов, что приводит к активации C1r

  

C1r

  

В активированной форме является протеазой, гидролизующей и активирующей C1s

  

C1s

  

В активированной форме обладает активностью протеазы, гидролизующей компоненты C4 и C2

  

C4

  

Расщепляется с образованием С4а и C4b. C4b адсорбируется на мембранах и принимает участие в конвертировании C3

  

C2

  

Взаимодействует с C4b и конвертируется C1s в С2а (протеазный компонент C3/C5 конвертазы)

  

С3

  

Расщепляется C4b2a конвертазой на анафилатоксин C3a и опсонин C3b. Служит компонентом C5 конвертазы. Участвует в альтернативном пути активации системы комплемента

  

Альтернативный путь

  

В

  

Аналог C2 классического пути активации

  

D

  

Сывороточная протеаза, активирующая фактор В путём его расщепления

  

Мембраноатакующий комплекс

  

C5

  

Расщепляется комплексом C3/C5; C5a является анафилатоксином, C5b связывает C6

  

C6

  

C5b6 образует комплекс с C7

  

C7

  

Комплекс C5b67 встраивается в клеточную мембрану и связывает C8

  

C8

  

Взаимодействует с комплексом C5b67; образует стабильный мембранный комплекс и связывает C9

  

C9

  

C9 полимеризуется комплексом C5b678, что приводит к формированию поры и лизису клетки

  

Рецепторы к компонентам комплемента (CR)

  

C1R (СD35)

  

Рецептор к C3b/C4b. Блокирует образование С3-конвертазы, стимулирует фагоцитоз микроорганизмов, опсонизированных C3b и C4b

  

  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  

C2R (СD21)

  

Связывает C3d и iC3b. Активирует В-клетки. Опосредует сорбцию комплементсодержащих иммунных комплексов; а также служит рецептором для вируса Эпштейна-Барр

  

C3R

(CD11b+CD18)

  

Связывает iC3b. Белок семейства интегринов. Обусловливает адгезию и экстравазацию. Стимулирует фагоцитоз иммунных комплексов

  

C4R

(CD11b+CD18)

  

Связывает iC3b. Белок семейства интегринов. Обусловливает адгезию и экстравазацию. Стимулирует фагоцитоз иммунных комплексов

  

C5aR

  

Связывает C5a. Активирует макрофаги, «запускает» дегрануляцию тучных клеток

  

  
  
  
  

Таблица 3-3. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления

Компонент комплемента

  

Биологическая активность белка

  

С2Ь

  

Является прокинином. Расщепляется плазмином с образованием C2 кинина, вазоактивного пептида с кининоподобной активностью. Вызывает расширение сосудов и увеличение проницаемости капилляров

  

СЗа, С4а, С5а

  

Анафилатоксины (C5a - наиболее сильный), участвуют в индукции высвобождения гистамина, серотонина и других вазоактивных медиаторов из тучных клеток, увеличивают проницаемость капилляров

  

C3b, iC3b, C4b

  

Основная функция - иммунная адгезия и опсонизация. Связывают иммунные комплексы с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезёнки и печени)

  

С5а

  

Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и усиление их активности

  

C5b6789 (мем-

браноатакующий

комплекс)

  

Повреждение мембраны, формирование трансмембранных пор, высвобождение содержимого клетки. Клетки млекопитающих и грамотрицательные бактерии разрушаются в результате осмолизиса. Грамположительные бактерии устойчивы и не лизируются

  

Ba

  

Хемотаксис нейтрофилов

  

Bb

  

Активация макрофагов, подавление их миграции, а также усиление прилипания и распластывания на поверхности

  

  
  
  
  
  
  
  
  

Рис. 3-2. Активация системы комплемента и образование мембраноатакующего комплекса. Пояснения в тексте, а также в табл. 3-2, 3-3. Активированные компоненты, согласно международному соглашению, надчёркнуты

стемы комплемента невысок. При появлении во внутренней среде микробных продуктов происходит активация системы комплемента. Она может происходить по трём путям: альтернативному, классическому и лектиновому. ◊ Альтернативный путь активации. Его инициируют непосредственно поверхностные молекулы клеток микроорганизмов [факторы альтернативного пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), В и D (ферменты системы комплемента)].

♦ Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови больше всего C3 - его концентрация в норме составляет 1,2 мг/мл. При этом всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления C3 с образованием C3a и C3b. Компонент C3b - опсонин, т.е. он способен ковалентно связываться как с поверхностными молекулами микроорганизмов, так и с рецепторами на фагоцитах. Кроме того, «осев» на поверхности клеток, C3b связывает фактор В. Тот, в свою очередь, становится субстратом для сывороточной сериновой протеазы - фактора D, который расщепляет его на фрагменты Ва и Bb. C3b и Bb образуют на поверхности микроорганизма активный комплекс, стабилизируемый пропердином (фактор Р).

♦ Комплекс C3b/Bb служит C3-конвертазой и значительно повышает уровень расщепления C3 по сравнению со спонтанным. Кроме того, после связывания с C3 он расщепляет C5 до фрагментов C5a и C5b. Малые фрагменты C5a (наиболее сильный) и C3a - анафилатоксины комплемента, т.е. медиаторы воспалительной реакции. Они создают условия для миграции фагоцитов в очаг воспаления, вызывают дегрануляцию тучных клеток, сокращение гладких мышц. C5a также вызывает повышение экспрессии на фагоцитах CR1 и CR3.

♦ С C5b начинается формирование «мембраноатакующего комплекса», вызывающего перфорацию мембраны клеток микроорганизмов и их лизис. Сначала образуется комплекс C5b/C6/C7, встраивающийся в мембрану клетки. Одна из субъединиц компонента C8 - C8b - присоединяется к комплексу и катализирует полимери-

зацию 10-16 молекул C9. Этот полимер и формирует неспадающуюся пору в мембране диаметром около 10 нм. В результате клетки становятся неспособными поддерживать осмотический баланс и лизируются. ◊ Классический и лектиновый пути сходны друг с другом и отличаются от альтернативного способом активации C3. Главной C3-конвертазой классического и лектинового пути служит комплекс C4b/C2a, в котором протеазной активностью обладает C2a, а C4b ковалентно связывается с поверхностью клеток микроорганизмов. Примечательно, что белок C2 гомологичен фактору В, даже их гены расположены рядом в локусе MHC-III.

♦ При активации по лектиновому пути один из белков острой фазы - МСЛ - взаимодействует с маннозой на поверхности клеток микроорганизмов, а МСЛассоциированная сериновая протеаза катализирует активационное расщепление C4 и C2.

♦ Сериновой протеазой классического пути служит C1s, одна из субъединиц комплекса C1qr2s2. Она активируется, когда, по крайней мере, 2 субъединицы C1q связываются с комплексом антиген-антитело. Таким образом, классический путь активации комплемента связывает врождённый и адаптивный иммунитет.

Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов рецепторов для компонентов комплемента (CR - Complement Receptor) на различных клетках организма. ◊ CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эритроцитах. Он связывает C3b и C4b и при наличии других стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов антиген- антитело через FcyR или при воздействии ИФНу - продукта активированных T-лимфоцитов) оказывает пермиссивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через C4b и C3b связывает растворимые иммунные комплексы и доставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При нарушении этого механизма иммунные комплексы выпадают в осадок - прежде всего в базальных мембранах сосудов клубочков почек (CR1 есть и на подоцитах клубочков почек), приводя к развитию гломерулонефрита.

◊ CR2 B-лимфоцитов связывает продукты деградации C3 - C3d и iC3b. Это в 10-100 тыс. раз увеличивает восприимчивость B-лимфоцита к своему антигену. К сожалению, эту же мембранную молекулу - CR2 - использует в качестве своего рецептора вирус Эпштейна-Барр - возбудитель инфекционного мононуклеоза.

◊ CR3 и CR4 также связывают iC3b, который, как и активная форма C3b, служит опсонином. Однако связывания iC3b с CR3 само по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.

◊ C5aR состоит из 7 доменов, пенетрирующих мембрану клетки. Такая структура характерна для рецепторов, связанных с G-белками (белки, способные связывать гуаниновые нуклеотиды - GTP).

• Защита собственных клеток. Собственные клетки организма защищены от деструктивных воздействий активного комплемента благодаря так называемым регуляторным белкам системы комплемента.

◊ С1-ингибитор (С1inh) разрушает связь C1q с C1r2s2, тем самым ограничивая время, в течение которого C1s катализирует активационное расщепление C4 и C2. Кроме того, С1inh ограничивает спонтанную активацию C1 в плазме крови. При генетическом дефекте С1inh возникает наследственный ангионевротический отёк (АО). Его патогенез состоит в хронически повышенной спонтанной активации системы комплемента и избыточном накоплении анафилактинов (C3a и С5а), вызывающих отёки. Заболевание лечат заместительной терапией препаратом dinh.

◊ C4-связывающий белок - C4BP (C4-Binding Protein) связывает C4b, предотвращая взаимодействие C4b и С2a.

◊ DAF (Decay-Accelerating Factor - фактор, ускоряющий деградацию, CD55) ингибирует конвертазы классического и альтернативного путей активации комплемента, блокируя формирование мембраноатакующего комплекса.

◊ Фактор H (растворимый) вытесняет фактор В из комплекса с C3b.

◊ Фактор I (сывороточная протеаза) расщепляет C3b на C3dg и iC3b, а C4b - на C4c и C4d.

◊ Мембранный белок MCP связывает C3b и делает его доступным для фактора I.

CD59 и DAF (CD55). Активность белков комплекса атаки на мембрану сдерживается мембранными белками CD59 и DAF. Они защищают собственные клетки организма от лизиса комплементом. При наследственном дефекте их связи с клеточной мембраной развивается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически возникают приступы внутрисосудистого лизиса собственных эритроцитов активированным комплементом и происходит экскреция гемоглобина почками.

Далее: ФАГОЦИТОЗ

YAmedik.org