ГЛАВА 15 АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ГЛАВА 15 АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Антитромботические препараты используются для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов и эмболий. Они препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на факторы свертывания в плазме крови (антикоагулянты), противодействия активации и агрегации тромбоцитов (антиагреганты) или разрушения фибрина, составляющего основу тромба (фибринолитики).

Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют факторы свертывания крови. Эти препараты вводятся парентерально; начинают действовать быстро и используются для профилактики и раннего (острого) лечения тромбозов и эмболий. Антикоагулянты непрямого действия противодействуют синтезу в печени факторов свертывания крови. Их эффект появляется и исчезает достаточно медленно. Препараты этой группы предназначены для перорального применения и им нет альтернативы, если необходимо достаточно длительное противодействие процессам свертывания крови. Фибринолитики вводятся парентерально, переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина.

Несмотря на общность основного механизма действия, отдельные антитромботические препараты имеют многочисленные особенности фармакодинамики, фармакокинетики, профиля побочных эффектов и различаются по изученности в тех или иных клинических ситуациях. С этим связано несовпадение показаний, дозировок и особенностей использования отдельных лекарственных средств.

Наиболее частый побочный эффект при применении антитромботических препаратов - кровотечения.

Ключевые слова: антикоагулянты, антиагреганты, фибринолитики, фармакодинамика, фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ И ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМ КРОВИ

В процессах тромбообразования участвует система свертывания крови, тромбоциты и развитие эндогенного фибринолиза.

Факторы свертывания крови (ФСК) - белки, участвующие в осуществлении последовательности биохимических реакций, приводящих к образованию фибрина, составляющего основу тромба. Этот процесс (каскад коагуляции) в упрощенном виде представлен на рис. 15.1. Ключевую роль в нем отводят двум ФСК: активированному ФСК Х (Ха) и активированному ФСК II (IIa), или тромбину. Тромбин - многофункциональная молекула, которая участвует в превращении фибриногена в фибрин, по механизму обратной связи регулирует интенсивность тромбообразования, влияет на выраженность процессов фибринолиза и вызывает активацию тромбоцитов. Практически важно, что процесс свертывания крови носит «лавинообразный» характер. Так, одна молекула ФСК Ха способствует образованию нескольких десятков молекул тромбина. Поэтому нейтрализация ФСК на более ранних этапах каскада коагуляции может эффективнее противодействовать образованию фибрина.

В организме существуют возможности противодействия процессу свертывания крови. Среди них - выделение клетками эндотелия простациклина и оксида азота, наличие в плазме крови антитромбина III, ингибитора пути тканевого фактора, а также система протеинов С, S и тромбомодулина. Образующийся фибрин может разрушаться сериновой протеазой плазмином - ключевым ферментом эндогенной системы фибринолиза (рис. 15.2.). Плазмин образуется

Рис. 15.1. Этапы процесса свертывания крови

из циркулирующего в крови плазминогена под влиянием активаторов плазминогена, которые выделяются клетками эндотелия. Этим процессам противодействуют ингибиторы активатора плазминогена и а,2-антиплазмин.

Рис. 15.2. Система фибринолиза

Активации, адгезия и агрегация тромбоцитов начинается при взаимодействии ряда веществ (индукторов агрегации) с рецепторами на поверхности клетки (рис. 15.3). В итоге на наружной стороне

Рис. 15.3. Агрегация тромбоцитов

мембраны тромбоцита становятся доступны гликопротеины IIb/IIIa, взаимодействующие с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами, что приводит к соединению тромбоцитов между собой и образованию стойких агрегатов.

Классификация

В клинической практике используют 4 группы лекарственных средств, влияющих на процессы свертывания крови, агрегацию тромбоцитов или фибринолиз.

1. Антикоагулянты прямого действия: нефракционированный гепарин, препараты низкомолекулярного гепарина (далтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия), фондапаринукс натрия и ингибиторы тромбина прямого действия (в Российской Федерации не зарегистрированы).

2. Антикоагулянты непрямого действия. В зависимости от химической структуры выделяют производные монокумарина (варфарин, аценокумарол), производные индандиона (фениндион) и производные дикумарина (этил бискумацетат).

3. Антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, производные тиенопиридина (клопидогрел, тиклопидин), дипиридамол, блокаторы

гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид).

4. Фибринолитики. По механизму действия выделяют непрямой активатор плазминогена стрептокиназу, рекомбинантный тканевой (прямой) активатор плазминогена алтеплазу и ее производные, полученные с помощью генной инженерии (тенектеплаза), а также рекомбинантный предшественник прямого активатора плазминогена урокиназного типа (проурокиназа). В зависимости от избирательности в отношении фибрина фибринолитики разделяют на не фибрин-специфичные (стрептокиназа) и относительно фибринспецифичные препараты (алтеплаза, тенектеплаза, проурокиназа рекомбинантная).

Механизм действия и фармакодинамика

Антикоагулянты препятствуют тромбообразованию за счет воздействия на ФСК в плазме крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа активно функционирующих молекул тромбина и подавлению образования фибрина.

1. Антикоагулянты прямого действия. Антикоагулянты прямого действия нейтрализуют ФСК в плазме крови. В настоящее время на практике используются только лекарственные средства для парентерального введения (табл. 15.1).

Нефракционированный гепарин экстрагируют из слизистой оболочки кишечника свиней. Он представляется собой смесь сульфатированных полисахаридов (гликозамингликанов) разной молекулярной массы (от 3000 до 30000 Дальтон, в среднем около 15000 Дальтон). Около трети полисахаридов, входящих в состав нефракционированного гепарина, могут связываться с антитромбином III. В результате многократно увеличивается способность антитромбина III образовывать соединение с рядом активированных ФСК (IIa, Ша, Ха, XIa и XIIa). Для инактивации ФСК Ха достаточно связи с антитромбином III участка молекулы гепарина, содержащего последовательность из 5 моносахаридов (пентасахарид). Для инактивации тромбина требуется образование связи молекулы гепарина как с антитромбином III, так и с тромбином при участии еще как минимум 13 моносахаридов. Соответственно молекулы, содержащие менее 18 моносахаридов, не

способны катализировать инактивацию тромбина. Почти все полисахариды в составе нефракционированного гепарина содержат как минимум 18 моносахаридов, и соотношение активности против фактора Ха к активности против фактора Па у нефракционированного гепарина составляет 1:1.

Нефракционированный гепарин оказывает также ряд других эффектов:

•  стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора;

•  инактивирует фактор фон Виллебранда;

•  угнетает формирование остеобластов и стимулирует остеокласты, что лежит в основе развития остеопороза;

•  связывается с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4, что лежит в основе развития иммунной тромбоцитопении;

•  стимулирует высвобождение липопротеинлипазы и может оказывать гипотриглицеридемическое действие;

•  может увеличить проницаемость сосудистой стенки.

Препараты низкомолекулярного (фракционированного) гепарина получают в результате химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина (табл. 15.2). Их молекулярная масса колеблется от 1000 до 10000 Дальтон и составляет в среднем 4000-6000 Дальтон. По механизму действия препараты низкомолекулярного гепарина не отличаются от нефракционированного гепарина, но в большей степени влияют на ФСК Ха, чем на ФСК IIa (тромбин). Кроме того, по сравнению с нефракционированным гепарином препараты низкомолекулярного гепарина в большей степени стимулирует высвобождение ингибитора пути тканевого фактора, лучше инактивирует фактор фон Виллебранда, меньше связываются тромбоцитами, тромбоцитарным фактором 4 и остеобластами, меньше активируют остеокласты. Помимо различий в способах получения, препараты низкомолекулярного гепарина заметно различаются по составу и биологической активности. Поэтому их рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства.

Фондапаринукс натрия - синтетический сульфатированный пентасахарид, аналог участка молекулы гепарина, с помощью которой он взаимодействует с антитромбином III. В результате из каскада свертывания крови селективно удаляется ФСК Xa. Фондапаринукс практически не взаимодействует с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4.

Таблица 15.1

Фармакологические свойства препаратов гепарина и фондапаринукса натрия

Таблица 15.2

Фармакологические свойства препаратов низкомолекулярного гепарина

* На основании активности против ФСК Ха.

2. Антикоагулянты непрямого действия. Антикоагулянты непрямого действия угнетают ферменты, преобразующие витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда ФСК, образующихся в печени (протромбин, VII, IX и X). В результате синтезируются частично декарбоксилированные протеины со сниженной коагуляционной активностью. Одновременно нарушается синтез протеинов С и S, обладающих антикоагулянтными свойствами. Среди лекарственных средств, воздействующих на процессы свертывания крови и доступных на практике, это пока единственные препараты для приема внутрь. Поэтому антикоагулянты непрямого действия называют ингибиторами синтеза факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, а также антикоагулянтами для приема внутрь.

Быстрота наступления эффекта зависит не только от влияния антикоагулянтов непрямого действия, но и от времени сохранения в плазме крови образовавшихся ранее полноценных ФСК (табл. 15.3). T1/2 ФСК VII, IX и X составляет 6-24 ч, протромбина 60-72 ч. Антитромботический эффект препаратов этой группы связывают в первую очередь с уменьшением содержания в крови протромбина. С учетом Ti/2 данного ФСК полный эффект антикоагулянтов непрямого действия ожидается не ранее, чем через 4 суток от начала подбора дозы. Ti/2 протеина С составляет около 8 ч. Поэтому выраженное снижение его содержания в крови может возникнуть до проявления достаточного антитромботического эффекта антикоагулянтов непрямого действия. В результате в начале лечения у некоторых больных возможно возникновение тромботических осложнений.

3. Антиагреганты. Антиагреганты за счет различных механизмов уменьшают функциональную активность тромбоцитов (табл. 15.3 и

15.4).

Ацетилсалициловая кислота селективно и необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу, катализирующий первый этап биосинтеза простаноидов из арахидоновой кислоты (табл. 4). В невысоких дозах препарат влияет преимущественно на изоформу циклооксигеназы ЦОГ-1. В результате в циркулирующих в крови тромбоцитах прекращается образование тромбоксана А2, обладающего проагрегантным и сосудосуживающим действием, а в клетках эндотелия и слизистой оболочки желудка уменьшается образование простациклина, угнетающего агрегацию тромбоцитов, секрецию кислоты в желудке и обладающего сосудорасширяющим действием. Влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты на синтез простациклина

не столь выражено и короче из-за меньшей чувствительности к действию препарата циклооксигеназы, содержащейся вне тромбоцитов, а также способности клеток, обладающих ядром, синтезировать новые молекулы фермента взамен прекративших функциональную активность. Кроме того, простациклин может образовываться с помощью изоформы циклооксигеназы ЦОГ-2, для угнетения которой требуются более высокие дозы препарата и более короткие интервалы между его приемами. Образование тромбоксана А2 прекращается на весь период жизни тромбоцита (7-10 суток). Поскольку ежедневно обновляется около 10% пула тромбоцитов, через 5-6 суток после приема ацетилсалициловой кислоты нормально функционируют примерно 50% тромбоцитов. Обычно этого достаточно для восстановления полноценного функционирования тромбоцитарного звена гемостаза. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют, что действию ацетилсалициловой кислоты на ЦОГ-1 в тромбоцитах может быть присущ эффект насыщения, наступающий при использовании малых доз.

Производные тиенопиридина являются пролекарствами. Метаболиты, образующиеся с участием ферментов семейства цитохрома Р450 при их прохождении через печень, необратимо модифицируют рецепторы 2PY12 на мембране тромбоцитов. В результате блокируется связь АДФ с его рецептором на мембране тромбоцита, что приводит к угнетению агрегации тромбоцитов.

Дипиридамол угнетает фермент фосфодиэстеразу в тромбоцитах, что приводит к накоплению в тромбоцитах цАМФ, обладающего антиагрегантным действием. Кроме того, он способен блокировать захват аденозина эритроцитами и клетками эндотелия, а также стимулировать синтез оксида азота и простациклина в эндотелии сосудистой стенки.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с фибриногеном, фактором фон Виллебранда и другими адгезивными молекулами. Используют только препараты для внутривенного введения: химерное антитело мыши и человека абциксимаб, который образует неспецифичное и достаточно стойкое соединение с гликопротеином IIb/IIIa, а также малые молекулы тирофибан и эптифибатид, которые селективно блокируют гликопротеином IIb/IIIa по конкурентному механизму (табл. 15.4).

Таблица 15.3

Фармакологические свойства антиагрегантов для приема внутрь

* Для лекарственных форм, не покрытых кишечно-растворимой оболочкой. ** При использовании нагрузочной (ударной) дозы наступает быстрее.

Таблица 15.4

Фармакологические свойства блокаторов гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов

* В дополнение к антитромбоцитарному действию подавляет активацию нейтрофилов, адгезию моноцитов к поврежденной сосудистой стенке, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток и др. Часть из этих эффектов выявлена только в эксперименте, их клиническое значение неясно.

4. Фибринолитики. Фибринолитики (активаторы плазминогена) переводят содержащийся в крови неактивный белок плазминоген в активный фермент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение недавно образовавшегося тромба (тромболизис) [табл. 15.5]. Препараты этой группы не предупреждают дальнейшего тромбообразования, могут способствовать увеличению образования тромбина и усилению агрегации тромбоцитов.

Стрептокиназа - непрямой активатор плазминогена, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Первоначально молекула стрептокиназы образует соединение с молекулой плазминогена, которая приобретает способность активировать другие молекулы плазминогена, как связанные с тромбом, так и циркулирующие в крови. В результате в плазме крови снижаются уровни фибриногена, плазминогена, ФСК V, VIII и возникает гипокоагуляция, сохраняющаяся некоторое время после прекращения введения препарата. Через несколько суток после однократного введения стрептокиназы в крови могут появиться антитела, способные сохраняться много лет.

Тканевой активатор плазминогена - сериновая протеаза, идентичная человеческому активатору плазминогена, синтезируемому эндотелием сосудов. В настоящее время используется преимущественно одноцепочечная рекомбинантная молекула тканевого активатора плазминогена (алтеплаза). Алтеплаза обладает повышенным сродством к фибрину. На его поверхности она становится значительно более активной и избирательно воздействует на находящий рядом

Таблица 15.5

Фармакологические свойства фибринолитических препаратов

связанный с фибрином плазминоген, превращая его в плазмин. Системное влияние этого фибринолитика намного менее выражено. Кроме того, по сравнению со стрептокиназой алтеплаза способна разрушать фибрин с более выраженными перекрестными связями, входящий в состав дольше существующих тромбов. Действию алтеплазы препятствуют ингибиторы активатора плазминогена. В отличие от стрептокиназы препарат не иммуногенен.

Тенектеплаза - производное алтеплазы, созданное с помощью генной инженерии за счет замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению фибринспецифичности и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа.

Проурокиназа рекомбинантная - созданная с помощью генной инженерии модифицированная молекула нативной проурокиназы человека. Специфически взаимодействует со связанным с фибрином плазминогеном. В области тромба не угнетается ингибиторами, циркулирующими в плазме крови. Под воздействием плазмина одноцепочечная молекула проурокиназы превращается в более активную двухцепочечную молекулу урокиназы.

Фармакокинетика

Нефракционированный гепарин. После внутривенного болюсного введения действие начинается немедленно. При осуществлении внутривенной инфузии препарата без предварительного введения болюса эффект появляется позже; время зависит от скорости инфузии. При подкожном введении нефракционированный гепарин начинает действовать через 20-60 мин.

При внутривенном введении TS зависит от дозы и составляет в среднем 60 мин (30-150 мин). При подкожном введении биодоступность колеблется от 10 до 40%. TS зависит от дозы и составляет в среднем 90 мин (60-120 мин). При использовании терапевтических доз клиренс нефракционированного осуществляется гепарина преимущественно за счет быстро насыщаемого механизма, зависимого от дозы (соединение с рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов с последующей деполимеризацией). Однако после внутривенного введения высоких доз до половины препарата выводится в неизмененном виде почками. Соответственно увеличение интенсивности и длительности антикоагуляции происходит непропорционально

повышению дозы. TS зависит также от функции печени и наличия некоторых заболеваний (тромбоэмболия легочной артерии, инфекция). Из-за выраженного отрицательного заряда нефракционированный гепарин неспецифически связывается с белками плазмы крови, эндотелиальнами клетками и макрофагами, что является причиной изменчивого и непредсказуемого антикоагулянтного действия и случаев резистентности к препарату. Кроме того, антитромботическая активность различных партий нефракционированного гепарина может быть непостоянной. Все это определяет необходимость индивидуального подбора дозы препарата с учетом его влияния на процесс свертывания крови. Для контроля антикоагулянтного действия нефракционированного гепарина на практике рекомендуется использовать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), а при введении высоких доз препарата во время инвазивных манипуляций в просвете сосудов, операций с искусственным кровообращением, гемодиализе - активированное время свертывания крови. В отдельных случаях может потребоваться определение активности против ФСК Ха в плазме крови.

Препараты низкомолекулярного гепарина. После внутривенного введения действие начинается немедленно, максимальное угнетение ФСК Ха и 11а в плазме крови достигается примерно за 5 мин. В зависимости от дозы и препарата повышенная активность против ФСК Ха может сохраняться 5-8 ч.

При подкожном введении биодоступность составляет более 90%. Угнетение ФСК Ха достигается максимума через 3-4 ч и сохраняется 12-24 ч (зависит от дозы и препарата). Соответственно, при применении препаратов низкомолекулярного гепарина для поддержания устойчивого уровня антикоагуляции нет необходимости проводить постоянную внутривенную инфузию, поскольку достигнуть желаемого эффекта можно при подкожном введении 1-2 раза в сутки. Особенности различных препаратов низкомолекулярного гепарина приведены в табл. 15.2.

Препараты низкомолекулярного гепарина в значительно меньшей степени, чем нефракционированный гепарин, неспецифически связываются с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и макрофагами. Их клиренс осуществляется преимущественно почками и не зависит от дозы. Из-за лучшей биодоступности, более длительного T1/2 и клиренса, не зависящего от дозы, ответ на введение

препаратов низкомолекулярного гепарина более предсказуем, чем на введение нефракционированного гепарина. Поэтому считается, что в клинической практике у большинства больных контроля антикоагулянтного действия препаратов низкомолекулярного гепарина не требуется. Вместе с тем при почечной недостаточности выведение препаратов этой группы уменьшается, и они могут накапливаться в плазме крови (особенно выраженные изменения происходят при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин). При беременности фармакокинетика низкомолекулярных гепаринов меняется из-за изменения объема распределения и увеличения клубочковой фильтрации. Мало данных о влиянии препаратов этой группы при выраженном ожирении (масса тела >150 кг, индекс массы тела >50 кг/м2). Соответственно коррекция дозы с учетом достигнутого уровня активности против ФСК Ха в плазме крови может потребоваться при выраженной почечной недостаточности (из-за возможной кумуляции нужны повторные определения), при беременности (советуют оценивать каждый месяц) и выраженном ожирении (рекомендуют осуществить хотя бы однократно). Контроль осуществляют на пике действия препарата, примерно через 4 ч после подкожной инъекции. Целевые значения активности против ФСК Ха зависят от показаний, по которым используется низкомолекулярный гепарин, и кратности его введения.

Фондапаринукс натрия. При подкожном введении биодоступность составляет 100%. После подкожного введения 2,5 мг максимальная стабильная концентрация и активность против ФСК Ха в плазме крови достигается через 2-3 ч. TS составляет 17-21 ч, препарат в неизмененном виде выводится почками. Выведение фондапаринукса замедляется при клиренсе креатинина <80 мл/мин; у больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин его элиминация удлиняется особенно сильно (примерно наполовину). Аналогичная закономерность отмечается у больных старше 75 лет и с массой тела менее 50 кг.

Антикоагулянты непрямого действия быстро и почти полностью всасываются при приеме внутрь и более чем на 90% связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином). Препараты кумулируются при повторном приеме, метаболизируются в печени, неактивные метаболиты выводятся почками. Антикоагулянты непрямого действия заметно различаются по фармакологическим свойствам (табл. 15.6).

Индивидуальный ответ на прием антикоагулянтов непрямого действия непредсказуем. Их воздействие уменьшается при повышенном поступлении витамина К с пищей, лекарственных взаимодействиях, генетических особенностях, снижении катаболизма факторов свертывания крови и витамина К (гипотиреоз). Влияние препаратов этой группы усиливается при недостаточном поступлении витамина К с пищей (парентеральное питание) или его пониженной абсорбция в кишечнике, лекарственных взаимодействиях, генетических особенностях, нарушении синтеза ФСК (заболевания печени), повышенном катаболизме ФСК и витамина К (лихорадка, гипертиреоз). Поэтому при применении антикоагулянтов непрямого действия их эффект необходимо контролировать. С этой целью используется Международное Нормализованное Отношение (МНО), которое определяют по формуле:

МНО = (ПВ больного/среднее нормальное ПВ)МИЧ,

где: ПВ - протромбиновое время, МИЧ - международный индекс чувствительности тромбопластина, с помощью которого определяется протромбиновое время.

Соответственно, для расчета МНО необходимо иметь тромбопластин с известным МИЧ (указывается производителем).

Варфарин обеспечивает наиболее стабильное антикоагулянтное действие и является препаратом выбора. В меньшей степени это относится к аценокумаролу. Фениндион отличается высокой токсичностью, антикоагулянтный эффект этил бискумацетита неустойчив, поэтому эти препараты по возможности использовать не следует.

Ацетилсалициловая кислота быстро (за 5-16 мин) и полностью всасывается из желудка и верхних отделов кишечника. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его выраженность. Абсорбция ускоряется при меньшем размере частиц препарата.

Пик концентрации в плазме крови наступает через 30-40 мин. Большая часть препарата всасывается в тонком кишечнике и быстро подвергается гидролизу эстеразами в слизистой оболочке кишечника, плазме крови, эритроцитах и печени. Однако поскольку ацетилирование изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 в тромбоцитах происходит при прохождении через портальный участок кровотока,

Таблица 15.6

Фармакологические свойства антикоагулянтов непрямого действия

* Может существенно варьировать у различных больных и у одного и того же больного; ** Согласно влиянию на МНО, отражает в основном уменьшение содержания в крови функционирующего ФСК VII (T1/2 около 6 ч); *** Согласно влиянию на МНО; **** Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченным до лечения.

антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты мало зависит от системной биодоступности.

При использовании низких доз ацетилсалициловой кислоты антитромбоцитарное действие нарастает медленно, для максимального эффекта необходимы повторные приемы препарата. При приеме достаточно высоких доз (как минимум 150-160 мг) выраженный эффект отмечается в первые 1-2 ч. Кишечно-растворимая оболочка задерживает высвобождение действующего вещества до поступления таблетки в тонкую кишку, где ацетилсалициловая кислота гидролизуется в щелочной среде. В результате замедляется абсорбция, снижается биодоступность и максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч.

Производные тиенопиридина. После приема пищи биодоступность тиклопидина увеличивается примерно на 20%, при применении после антацида снижается на 20%. На абсорбцию клопидогрела прием пищи и антацидов не влияет. Необходимость предварительно-

го метаболизма производных тиенопиридина приводит к задержке появления их антитромбоцитарного действия. При использовании клопидогрела в дозе 75 мг 1 раз/сут или тиклопидина в дозе 250 мг 2 раза/сут угнетение индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов становится заметным на 2 сутки. Для достижения максимального эффекта у больных, получающих клопидогрел, требуется от 3 до 7 суток. При применении тиклопидина клинически значимое угнетение агрегации ожидается на 4-е сутки, максимальное - на 8-11-е сутки. Начало действия и максимальный эффект препаратов можно ускорить, используя нагрузочную (ударную) дозу. При длительном использовании производных тиенопиридина их клиренс замедляется. Так, после применения тиклопидина в дозе 250 мг 2 р/сут через 2-3 недели его T1/2 удлиняется, а содержание в крови увеличивается (происходит кумуляция). После отмены клопидогрела агрегация тромбоцитов постепенно нормализуется в пределах 7 суток, после отмены тиклопидина - 7-14 суток.

Дипиридамол. После приема пищи биодоступность дипиридамола уменьшается. Абсорбция обычных лекарственных форм препарата может быть непостоянной. Существуют лекарственные формы с замедленным высвобождением и улучшенной биодоступностью. Дипиридамол выводится преимущественно с желчью после образования в печени конъюгатов с глюкурониковой кислотой и подвергается энтерогепатической циркуляции. Максимальная концентрация препарата в крови отмечается примерно через 75 мин.T1/2 составляет около 10 ч.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Примерно две трети абциксимаба, введенного внутривенно, в ближайшие несколько минут связывается с гликопротеинами IIb/IIIa тромбоцитов. T1/2 составляет около 30 мин. Для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима внутривенная инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в ближайшие 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняется достаточно долго - до 70% тромбоцитарных рецепторов остаются неактивными через 12 ч после внутривенного введения и небольшое количество абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется как минимум 15 суток.

Антиагрегантное действие тирофибана и эптифибатида зависит от дозы и, соответственно, их концентрации в плазме крови. Оно быстро исчезает после прекращения внутривенной инфузии препаратов.

Фибринолитики. Основные свойства препаратов этой группы представлены в табл. 13.5. Т1/2 тенектеплазы заметно больше, чем у алтеплазы, что позволяет вводить препарат внутривенно болюсом.

Показания и дозы

Антитромботические препараты используются для профилактики и лечения артериальных и венозных тромбозов и эмболий.

1. Антикоагулянты. Из-за быстроты наступления эффекта парентеральному введению антикоагулянтов прямого действия нет альтернативы, если необходимо срочное антитромботическое действие. Эффект антикоагулянтов для приема внутрь нарастает постепенно, поэтому они не годятся для применения в острых ситуациях. Вместе с тем препаратам этой группы нет альтернативы, когда требуется длительное (многолетнее) использование антикоагулянтов. Антикоагулянты прямого действия следует вводить внутривенно или подкожно в переднюю брюшную стенку; внутримышечные инъекции недопустимы.

Нефракционированный гепарин. Показания. Раннее лечение обострений коронарной болезни сердца; профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии; подготовка к кардиоверсии или неотложная кардиоверсия у больных с затянувшимся пароксизмом мерцательной аритмии; протезы клапанов сердца; манипуляции в просвете сосудов (включая чрескожные вмешательства); острая тромботическая окклюзия периферических артерий; операции с применением искусственного кровообращения; гемодиализ; диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Используется также для предотвращения тромбообразования в просвете внутрисосудистых катетеров.

Дозы. Устойчивое антитромботическое действие поддерживают с помощью постоянной внутривенной инфузии или подкожных инъекций в дозах, достаточных для преодоления низкой биодоступности. Для быстрого создания необходимой концентрации препарата в крови используют внутривенное болюсное введение. Учет массы тела при выборе начальной дозы позволяет уменьшить риск чрезмерного уровня антикоагуляции в начале лечения. Подбор лечебных доз нефракционированного гепарина осуществляется индивидуально; при этом

необходимо контролировать АЧТВ, оценивая степень увеличения показателя по отношению к нормальному (контрольному) значению для конкретной лаборатории. В начале введения нефракционированного гепарина и после любого изменения его дозы АЧТВ необходимо определять каждые 6 ч. Переходить на более редкие определения АЧТВ (1 раз в сутки) можно только, когда в двух последовательных анализах будут достигнуты терапевтические значения показателя.

При раннем лечении венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии размер внутривенного болюса должен составлять 80 ЕД/кг (альтернативно - 5000 ЕД), скорость начальной инфузии - 18 ЕД/кг/ч (минимально 1250 ЕД/ч); целевое значение АЧТВ - в 1,5-2,5 раза выше контрольного.

При остром коронарном синдроме с подъемами сегмента ST на ЭКГ в сочетании с фибринолитиком нефракционированный гепарин вводят болюсом 60 ЕД/кг (не более 4000 ЕД) и начинают постоянную инфузию 12 ЕД/кг/ч (не более 1000 ЕД/ч), В последующем необходимо поддерживать АЧТВ в 1,5-2 раза выше контрольного, определяя его через 3, 6, 12 и 24 ч после начала введения нефракционированного гепарина.

При остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST на ЭКГ размер болюса составляет 60-80 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД) при начальной скорости внутривенной инфузии 12-18 ЕД/кг/ч (максимально 1250 ЕД/ч). В последующем необходимо стремиться к увеличению АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше контрольного. Аналогичные дозы подходят для лечения любого острого артериального тромбоза.

Для облегчения подбора дозы нефракционированного гепарина во время внутривенной инфузии используют протоколы (номограммы), регламентирующие характер изменения дозы препарата в зависимости от достигнутых значений АЧТВ. Одна из номограмм, разработанных для лечения тромбоэмболии легочной артерии, приведена в табл. 15.7.

При чрескожных коронарных вмешательствах вводятся большие внутривенные болюсы нефракционированного гепарина (70-100 ЕД/кг при отсутствии блокаторов гликопротенов IIb/IIIa тромбоцитов и 50-70 ЕД/кг при их введении). Методом контроля является активированное временем свертывание крови, которое должно составлять 250-350 с при отсутствии блокаторов гликопротенов IIb/IIIa тромбоцитов (250-300 с при использовании анализатора

Таблица 15.7

Номограмма подбора дозы нефракционированного гепарина с использованием относительных изменений АЧТВ

* В первые 24 ч повторять каждые 6 ч. В дальнейшем, если АЧТВ не выходит за терапевтические границы, можно перейти на определение 1 раз/сут (каждое утро).

HemoTec, 300-350 с при использовании анализатора Hemochron) и 200-250 с при их введении. Если процедура затягивается, может потребоваться введение дополнительного болюса.

Подкожное введение высоких доз нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ обычно применяют вместо внутривенной инфузии препарата в случаях, когда требуется поддержание терапевтического уровня антикоагуляции в течение долгого времени. Начальная доза составляет 250 ЕД/кг или 17500 ЕД; для ускорения эффекта одновременно можно ввести препарат в вену в дозе 5000 ЕД. В дальнейшем нефракционированный гепарин вводят каждые 12 ч, инъекция подбирается таким образом, чтобы через 6 ч после нее сохранялись терапевтические значения АЧТВ (в 1,5-2,5 раза выше контрольного). Когда эта цель достигнута, АЧТВ можно определять реже - от 2 раз в неделю до 1 раза в 2 недели. Из-за особенностей фармакокинетики добиться поддержания достаточного уровня антикоагуляции с помощью подкожных введений нефракционированного гепарина очень трудно. Поэтому лучше использовать непрямые антикоагулянты или лечебную дозу низкомолекулярных гепаринов.

Подкожное введение низких доз нефракционированного гепарина (5000 ЕД 3 раза/сут) используют для профилактики венозного тромбоза. Контроль АЧТВ не требуется.

Для профилактики тромбообразования в просвете катетеров, помещенных в просвет крупных сосудов, производят их периодическое промывание небольшими порциями раствора, содержащего нефракционированный гепарин в дозе 100 ЕД/мл, или постоянно вводят раствор, содержащий препарат в дозе 0,5-1 ЕД/мл. Контроль АЧТВ не требуется.

Препараты низкомолекулярных гепаринов. Показания. Могут использоваться по тем же показаниям, что и нефракционированный гепарин. Особенности применения каждого из этих не взаимозаменяемых препаратов зависят от их изученности в той или иной клинической ситуации и изложены в рекомендациях производителя.

Дозы. Препараты дозируют в международных единицах (МЕ) активности против ФСК Ха. Выбор лечебной дозы осуществляется с учетом массы тела больного.

При венозном тромбозе и не массивной тромбоэмболии легочной артерии используются:

•  далтепарин в дозе 200 МЕ/кг (максимально 18000 МЕ) подкожно каждые 24 ч (при повышенном риске кровотечения 100 МЕ/кг каждые 12 ч);

•  надропарин в дозе 86 МЕ/кг подкожно каждые 12 ч или 171 МЕ/ кг (максимально 17100 МЕ) каждые 24 ч;

•  эноксапарин в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг; максимально 180 мг) подкожно каждые 24 ч или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 ч.

При остром коронарном синдроме без подъемов сегмента ST на ЭКГ используются:

•  далтепарин в дозе 120 МЕ/кг (максимально 10000 МЕ) подкожно каждые 12 ч;

•  надропарин, первое введение внутривенно болюсом 86 МЕ/кг, сразу вслед за этим подкожно 86 МЕ/кг каждые 12 ч;

•  эноксапарин 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 ч (первой подкожной инъекции может предшествовать внутривенное болюсное введение 3000 МЕ [30 мг] препарата).

Если чрескожное коронарное вмешательство выполняется в ранние сроки обострения коронарной болезни сердца на фоне продолжающегося подкожного введения эноксапарина, переходить на нефракционированный гепарин во время процедуры нежелательно.

При этом если после конечного введения эноксапарина прошло менее 8 ч, вмешательство можно осуществлять без дополнительного введения гепарина, если 8-12 ч - непосредственно перед процедурой внутривенно ввести эноксапарин в дозе 0,3 мг/кг. Проверенных схем выполнения чрескожных коронарных вмешательств на фоне использования далтепарина или надропарина не разработано. В этих случаях разумно начинать процедуру не ранее чем через 12 ч после подкожной инъекции препарата, и во время нее использовать нефракционированный гепарин.

Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии у нехирургических больных подкожно вводят далтепарин 5000 МЕ или эноксапарин 4000 МЕ (40 мг) каждые 24 ч.

Фондапаринукс натрия. Показания. В настоящее время препарат одобрен к применению для профилактики венозных тромбозов и эмболий в ортопедической хирургии и после абдоминальных хирургических вмешательств. Результаты крупных контролируемых исследований свидетельствуют о возможности его использования при обострениях коронарной болезни сердца, в профилактике венозного тромбоза у нехирургических больных, лечении венозного тромбоза и не массивной тромбоэмболии легочной артерии.

Дозы. водится подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз/сут. При лечении венозного тромбоза и не массивной тромбоэмболии легочной артерии используются более высокие дозы.

Антикоагулянты непрямого действия. Показания. Длительная профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии; профилактика тромбоэмболии при мерцательной аритмии у больных высокого риска; протезы клапанов сердца; вторичная профилактика обострений коронарной болезни сердца; тромб в полости левого желудочка после недавно перенесенного инфаркта миокарда; профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме и других тромбофилических состояниях.

Дозы. Препараты принимают внутрь. Рекомендуют поддерживать следующие значения МНО.

МНО 2,5 (2-3): длительная профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии, мерцательная аритмия у больных с факторами риска тромбоэмболических осложнений, кардиоверсия при затянувшихся пароксизмах мерцательной аритмии, ревматический митральный порок сердца в сочетании с артериальными тромбоэмболиями, потенциально эмбологенный тромб в

полости левого желудочка, некоторые виды протезов клапанов сердца, вторичная профилактика инфаркта миокарда (с одновременным использованием ацетилсалициловой кислоты), антифосфолипидный синдром без дополнительных факторов риска тромбоэмболических осложнений.

МНО 3 (2,5-3,5): наиболее высокий риск тромбоэмболических осложнений (большинство механических искусственных клапанов сердца, тромбоэмболии на фоне адекватного лечения антикоагулянтами непрямого действия, антифосфолипидный синдром с дополнительными факторами риска тромбоэмболичеких осложнений), вторичная профилактика инфаркта миокарда (без одновременного использования ацетилсалициловой кислоты). Для больных с механическим искусственным митральным или аортальным клапаном сердца есть данные о целесообразности поддержания МНО >3.

Контроль МНО при подборе дозы рекомендуется осуществлять ежедневно, начиная со 2-й или 3-й доз. Когда будут достигнуты терапевтические значения МНО, частоту определений можно уменьшить до 2-3 раз/нед; при сохраняющемся стабильном уровне МНО через 1-2 недели - перейти на определения 1 раза/мес. Более частая оценка МНО требуется при появлении кровоточивости, болезнях печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, начале применения лекарственных средств, взаимодействующих с антикоагулянтами непрямого действия, крупных изменениях в диете и характере употребления алкоголя, недостаточной приверженности к лечению. При изменении дозы антикоагулянтами непрямого действия цикл определений МНО повторяют.

Схемы подбора доз и их коррекции в различных клинических ситуациях в основном разработаны для варфарина. Его доза в первые двое суток обычно составляет 5-10 мг, в последующем ее подбирают в соответствии с достигнутым МНО. Начальная доза антикоагулянтов непрямого действия должна быть более низкой у больных с исходно увеличенным МНО, нарушенной функцией печени, хронической сердечной недостаточностью, находящихся на парентеральном питании, имеющих небольшую массу тела. Аналогичный подход рекомендуется у пожилых, при повышенном риске кровотечений, а также при использовании препаратов, усиливающих действие антикоагулянтов непрямого действия. Для предупреждения тромботических осложнений у больных с дефицитом протеина С или другими тромбофилическими состояниямих в начале подбора дозы антикоа-

гулянтов непрямого действия рекомендуют вводить лечебные дозы гепарина.

Применение нагрузочной дозы варфарина 10 мг в первые двое суток по сравнению с дозой 5 мг позволяет быстрее достичь терапевтических значений МНО. Предложены различные протоколы (номограммы) подбора дозы варфарина (табл. 15.8 и 15.9).

Таблица 15.8

Подбор дозы варфарина; начало с суточной дозы 5 мг

При обнаружении субтерапевтического уровня МНО у больных, длительно получающих антикоагулянты непрямого действия, обычно можно ограничиться увеличением общей дозы за неделю на 10-20% и более частым определением МНО. Иногда бывает достаточно один раз принять препарат в более высокой дозе.

Подход к ведению больных с чрезмерно высокими значениями МНО и/или кровотечениями представлен в табл. 15.10.

Таблица 15.9

Подбор дозы варфарина; начало с суточной дозы 10 мг

Примечание. Доза варфарина в первые двое суток 10 мг.

Перед серьезными операциями антикоагулянты непрямого действия приходится отменять. Подходы к ведению больных в этой ситуации зависят от риска тромбоэмболических осложнений при уменьшении выраженности антикоагуляции и вероятности кровотечения во время вмешательства (табл. 15.11).

При переходе с парентерального введения антикоагулянтов на прием препаратов внутрь подбор дозы последних начинают одновременно или почти одновременно с началом введения антикоагулянтов прямого действия. Антикоагулянты прямого действия отменяют,

Таблица 15.10

Ведение больных с чрезмерно высокими значениями МНО и/или геморрагическими осложнениями

при использовании варфарина

Примечание. При возобновлении применения варфарина после введения высоких доз витамина Kj необходимо использовать гепарин до прекращения действия витамина Kj и восстановления чувствительности к варфарину (этот период может продолжаться до 1 недели, иногда и дольше).

Таблица 15.11

Применение варфарина перед инвазивными процедурами

когда будут достигнуты стойкие терапевтические значения МНО (при двух последовательных определениях с интервалом минимум в сутки), но не ранее чем через 5 суток.

2. Антиагреганты. Имеются заметные различия в показаниях к применению отдельных препаратов, относящихся к этой группе. Антиагреганты используются в дозах, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых клинических испытаниях. В настоящее время в широкой клинической практике не рекомендуется осуществлять индивидуальный контроль выраженности антитромбоцитарного действия препаратов этой группы и подбирать лекарственные средства или их дозы, ориентируясь на результат оценки агрегации тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота. Показания. Первичная и вторичная профилактика тромботических осложнений атеросклероза;обострения коронарной болезни сердца; острый ишемический инсульт сосудистого происхождения или преходящее нарушение мозгового кровообращения; чрескожные коронарные вмешательства; шунтирование коронарных артерий; предупреждение тромботических осложнений мерцательной аритмии у больных с невысоким риском тромбоэмболических осложнений или при противопоказаниях к антикоагулянтам непрямого действия.

Дозы. Диапазон доз ацетилсалициловой кислоты, применяемых для предотвращения и лечения тромботических осложнений, составляет 75-325 мг 1 раз/сут. Повышение дозы препарата не приводит к росту эффективности лечения, но сопровождается увеличением риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому рекомендуется предпочесть минимальную дозу ацетилсалициловой кислоты, польза которой доказана при данном клиническом состоянии.

Для быстрого начала действия у больных, в последние дни регулярно не получавших ацетилсалициловую кислоту, первую дозу препарата 160-325 мг следует разжевать и проглотить или принять растворенной в воде. При этом необходимо использовать лекарственную форму, не покрытую кишечно-растворимой оболочкой (если доступны только лекарственные формы, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, первую таблетку следует жевать обязательно). Если нельзя принять ацетилсалициловую кислоту внутрь (рвота, невозможность глотать), ее допустимо вводить внутривенно или в свечах. Минимальная доза ацетилсалициловой кислоты с доказан-

ной эффективностью в первый месяц инфаркта миокарда или ишемического инсульта составляет 160 мг 1 раз/сут. Для длительного применения рекомендуется принимать не более 100 мг препарата в сутки; минимальная эффективная доза при вторичной профилактике ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения составляет 50 мг/сут, у больных с клиническими проявлениями атеросклероза другой локализации - 75 мг 1 раз/сут. При мерцательной аритмии минимальная рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты - 80 мг 1 раз/сут. Для уменьшения неблагоприятного воздействия на слизистую оболочку желудка ацетилсалициловую кислоту надо принимать одновременно с пищей или запивать стаканом воды или молока.

Клопидогрел. Показания. В качестве монотерапии: длительная профилактика ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей, после недавно перенесенного инфаркта миокарда (от нескольких дней до 35 суток) или ишемического инсульта (от 1 недели до 6 мес). В сочетании с ацетилсалициловой кислотой: обострения коронарной болезни сердца; стентирование коронарных артерий (длительное применение).

Дозы. Препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи. Для быстрого начала действия у больных, ранее не получавших клопидогрел, первая нагрузочная (ударная) доза препарата для приема внутрь должна составлять 300-600 мг. Нагрузочная доза 300 мг используется при медикаментозном лечении обострений коронарной болезни сердца и коронарном стентировании в случаях, когда процедура будет выполняться как минимум через 6 ч (однако при этом лучше назначить препарат за сутки до инвазивного вмешательства). Нагрузочную дозу 600 мг предлагают использовать в случаях, когда коронарное стентирование будет осуществляться как минимум через 2 ч. В последующем клопидогрел принимают внутрь в дозе 75 мг 1 раз/сут.

Тиклопидин. Показания. В качестве монотерапии: профилактика сосудистых осложнений при облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей (перемежающаяся хромота), после ишемического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения, после эпизода нестабильной стенокардии. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой: стентирование коронарных артерий (в течение месяца).

Дозы. Препарат рекомендуется принимать во время еды. Для быстрого начала действия у больных, ранее не получавших тиклопидин, первая нагрузочная (ударная) доза препарата для приема внутрь должна составлять 500 мг. В последующем препарат принимают внутрь по 250 мг 2 раза/сут.

Дипиридамол. Показания. В качестве монотерапии или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой: вторичная профилактика ишемического некардиоэмболического инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения (доказательства эффективности получены при использовании лекарственной формы с замедленным высвобождением). В сочетании с антикоагулянтами непрямого действия: профилактика тромбоэмболических осложнений при механических искусственных клапанах сердца и ревматическом митральном пороке сердца.

Дозы. Принимают внутрь до еды: непролонгированную лекарственную форму по 75-100 мг 3-4 раза/сут, пролонгированную - по 200 мг 2 раза/сут.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Показания. В сочетании с ацетилсалициловой кислотой, гепарином и, возможно, клопидогрелом: предупреждение тромботических осложнений при чрескожных вмешательствах на коронарных артериях (абциксимаб, эптифибатид); раннее лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ (тирофибан, эптифибатид).

Дозы. Абциксимаб. Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсом 0,25 мг/кг, затем инфузия 10 мкг/мин. Начать за 10-60 мин до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 12 ч. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: введение можно начать в пределах 24 ч до чрескожного вмешательства на коронарных артериях и продолжать 12 ч после него.

Тирофибан. Острый коронарный синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин в течение 48-96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 12-24 ч). У больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин дозу уменьшить наполовину.

Эптифибатид. Чрескожные вмешательства на коронарных артериях: внутривенно болюсом 180 мкг/кг, затем инфузия 2 мкг/кг/мин, через 10 мин второй болюс 180 мкг/кг. Начать до процедуры, продолжать во время нее и в последующие 18-24 ч. Острый коронарный

синдром без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ: внутривенно болюсом 180 мг/кг, затем инфузия 0,2 мкг/кг/мин в течение 72-96 ч (после чрескожного вмешательства на коронарных артериях продолжать в течение 18-24 ч).

3. Фибринолитики. Показания. Острый инфаркт миокарда со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ; массивная тромбоэмболия легочной артерии (стрептокиназа, алтеплаза); первые 3 ч острого ишемического инсульта у тщательно отобранных больных (алтеплаза); острые тромбозы и эмболии периферических артерий.

Дозы. Стрептокиназа. Острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ: внутривенная инфузия 1 500 000 МЕ в течение 30-60 мин. Используется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение гепарина необязательно. Массивная тромбоэмболия легочной артерии: внутривенная инфузия 350 000- 500 000 МЕ за 5-10 мин, затем 100 000 МЕ/ч в течение 24-72 ч; возможна внутривенная инфузия 1 500 000 МЕ в течение 2 ч. Одновременное введение нефракционированного гепарина не рекомендуется.

Алтеплаза. Острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ: 15 мг внутривенно болюсом, затем инфузия 0,75 мг/кг (максимально 50 мг) в течение 30 мин, далее инфузия 0,5 мг/кг (максимально 35 мг) в течение 60 мин. У больных с массой тела <65 кг доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Используют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином. Массивная тромбоэмболия легочной артерии: внутривенно 10 мг в течение 1-2 мин, затем инфузия 90 мг в течение 2 ч. У больных с массой тела <65 кг доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Одновременное введение нефракционированного гепарина необязательно. Первые 3 ч ишемического инсульта: внутривенно 0,9 мг/кг (максимально 90 мг), первые 10% дозы болюсом, остальное инфузионно за 60 мин.

Тенектеплаза. Острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ: внутривенно за 5-10 с 30 мг при массе тела <60 кг, 35 мг

- при массе тела 60-<70 кг, 40 мг - при массе тела 70-<80 кг, 45 мг

- при массе тела 80-<90 кг, 50 мг - при массе тела 90 кг. Используют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

Проурокиназа рекомбинантная. Острый инфаркт миокарда с подъемами сегмента ST на ЭКГ: внутривенно болюсом 2 млн МЕ, затем 4 млн МЕ в течение 60 мин. Используют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и нефракционированным гепарином.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Гепарин. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; содержание тромбоцитов в крови менее 100000 в мм3; иммунная тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; острые язвы желудка и кишечника с угрозой кровотечения; неконтролируемое продолжающееся серьезное кровотечение; недавнее внутричерепное кровотечение; неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; варикозное расширение вен пищевода; тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах или нервной системе; острый бактериальный эндокардит.

Побочные эффекты. Основным осложнением при использовании гепарина являются кровотечения. Для их своевременного выявления необходимо регулярно контролировать гемоглобин и гематокрит и активно искать признаки кровотечения. При любом значительном ухудшении состояния больного, получающего гепарин, необходимо определить содержание гемоглобина, гематокрит и АЧТВ (если используются лечебные дозы нефракционированного гепарина). При возникновении кровотечения во многих случаях достаточно отменить препарат. Антидотом гепарина является протамина сульфат, 1 мг которого полностью нейтрализует 100 ЕД нефракционированного гепарина, но не более 60% активности низкомолекулярных гепаринов. При выборе дозы протамина сульфата надо учитывать количество препарата, продолжающего оказывать антикоагулянтное действие. Для этого надо знать дозу введенного гепарина, способ его введения и время после прекращения использования препарата. Например, для нейтрализации низкомолекулярного гепарина, введенного подкожно в предшествующие 8 ч, используется 1 мг протамина сульфата на каждые 100 МЕ, в более поздние сроки - 0,5 мг на 100 МЕ. Из-за риска возникновения тяжелых побочных эффектов (брадикардия, артериальная гипотония вплоть до шока, анафилактические реакции) протамина сульфат следует использовать только в случаях, когда требуется немедленное прекращение действия гепарина, вводить только внутривенно медленно, предварительно убедившись в отсутствии гиповолемии, и иметь наготове средства оказания неотложной помощи. Длительное сохранение эффекта при подкожном введении гепарина, продолжающего поступать из

подкожной клетчатки, делает оправданной инфузию расчетной дозы протамина сульфата в течение нескольких часов или повторное использование половинной дозы при сохраняющемся кровотечении.

Уменьшение количества тромбоцитов при введении гепарина возникает достаточно часто, в большинстве случаев не требует отмены препарата и проходит самопроизвольно. В редких случаях возможно возникновение иммунной тромбоцитопении. Это крайне тяжелое осложнение следует заподозрить при значительном снижении содержания тромбоцитов (более 50% от исходного или ниже <100000 в мм3), возникновении необъяснимых тромбозов и эмболий, появлении некрозов кожи в месте введения препарата. Характерным является обнаружение антител к комплексу гепарина и тромбоцитарного фактора 4. При первом контакте с гепарином это осложнение обычно появляется на 4-14-е сутки, однако у больных, получавших препарат в ближайшие несколько месяцев, оно может возникнуть уже в ближайшие часы после начала введения препарата. Поэтому в начале лечения необходимо частое определение количества тромбоцитов в крови (хотя бы через день до 14-х суток или более ранней отмены гепарина). Если больной получал гепарин в предшествующие 3,5 мес, надо повторно определить содержание тромбоцитов в крови в пределах 24 ч после начала использования препарата. Кроме того, при возникновении острых воспалительных, сердечно-сосудистых, неврологических или иных необычных симптомов в пределах 30 мин после введения болюса нефракционированного гепарина надо срочно определить содержание тромбоцитов в крови и сравнить полученный результат с исходным значением. При подозрении на иммунную тромбоцитопению любое использование гепарина должно быть немедленно прекращено. Для лечения применяют ингибиторы тромбина прямого действия (аргатробан, лепирудин), а после восстановления нормального числа тромбоцитов переходят на антикоагулянты непрямого действия.

Среди других побочных эффектов: реакции в местах инъекций (уплотнение, раздражение, боль, гематома, редко некроз кожи), остеопороз (при длительном применении высоких доз, более характерно для нефракционированного гепарина), головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, рвота, запор, различные проявления аллергии. При применении нефракционированного гепарина описаны случаи частой или длительной эрекции, периферической нейропатии, облысения. У некоторых больных отмечается повышение уровня

аминотрансфераз в крови, которое обычно бессимптомно и не требует отмены препарата (при продолжении лечения показатели могут нормализоваться). При спинальной или эпидуральной анестезии повышен риск развития гематомы.

При длительном введении гепарина есть риск возникновения гиперкалиемии за счет угнетения синтеза альдостерона. Потому у больных с предрасполагающими факторами (сахарный диабет, почечная недостаточность, ацидоз, исходно повышенное содержание калия в крови, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, калийсберегающих диуретиков) желательно контролировать содержание калия в крови, особенно когда длительность лечения превышает 7 суток.

За 24 ч до крупной операции с риском массивной кровопотери желательно заменить низкомолекулярный гепарин нефракционированным.

Фондапаринукс натрия. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин); масса тела <50 кг; активное тяжелое кровотечение; бактериальный эндокардит.

Побочные эффекты. Кровотечения; гематомы, сыпь или зуд в местах подкожных инъекций; обратимое бессимптомное увеличение аминотрансфераз в крови; тромбоцитопения. Среди других побочных эффектов: головная боль, озноб, гипертермия, тошнота, запор, бессонница, аллергические реакции. При спинальной или эпидуральной анестезии повышен риск развития гематомы.

Предостережения. Нарушение функции почек (необходима повторная оценка, чтобы не пропустить появление противопоказаний), пожилой возраст, повышенный риск кровотечений, иммунная тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе, беременность, кормление грудью.

Антикоагулянты непрямого действия. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; беременность; активные язвы желудка и кишечника; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; бактериальный эндокардит; продолжающееся тяжелое кровотечение; высокий риск кровотечения; тромбоцитопении; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; неспецифический язвенный колит; болезнь Крона; отсутствие возможности лабораторного контроля; алкоголизм; социальная дезадаптация.

Побочные эффекты. Основным осложнением при использовании антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Их риск возрастает с увеличением МНО и становится особенно высоким при значениях МНО >3. К предрасполагающим факторам относят также возраст >65 лет, инсульт или кровотечения в анамнезе, структурное повреждение с повышенным риском кровотечения (включая опухоль), заболевания печени, почечную недостаточность, тромбоцитопению, сахарный диабет, низкую приверженность к лечению и плохой контроль лечения.

Среди других побочных эффектов: аллергические реакции, сыпь, головная боль, астения, лихорадка, облысение, анорексия, тошнота, рвота, понос, нарушение вкуса, образование язв во рту, некроз кожи, желтуха, дисфункция печени, гепатит, панкреатит, нарушение функции почек, парестезии, остеопороз, приапизм, лейкопения, лейкоцитоз, лейкемоидные реакции, холестериновые микроэмболии.

Предостережения. Соблюдать особую осторожность при заболеваниях печени, почек, недавнем хирургическом вмешательстве, кормлении грудью (не использовать фениндион). Возраст - не противопоказание к использованию антикоагулянтов непрямого действия, но у пожилых больных повышен риск кровотечения (особенно внутричерепного). Поэтому у них надо чаще контролировать МНО и стремиться поддерживать минимально эффективные значения показателя. Важно регулярно повторно оценивать необходимость дальнейшего использования непрямых антикоагулянтов (соотношение риска и пользы при продолжении лечения).

Ацетилсалициловая кислота. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность к салицилатам; геморрагический диатез; эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта в фазе обострения; продолжающееся тяжелое кровотечение; тяжелая печеночная недостаточность.

Побочные эффекты. Любое применение ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличению частоты осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, тошнота, реже изъязвление, кровотечение). Риск желудочно-кишечного кровотечения удваивается при использовании препарата в дозе 75-100 мг/сут и растет по мере ее увеличения. Неблагоприятное воздействие на слизистую оболочку желудка становится меньше при использовании лекарственных форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, однако их способность реже вызывать серьезные желудочно-кишечные

кровотечения, не доказана. Применение средств, препятствующих язвообразованию, у всех больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, не рекомендуется. После заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, возникшей на фоне приема ацетилсалициловой кислоты и осложнившейся кровотечением, возможно возобновление приема низких доз препарата (<100 мг/сут) в сочетании с лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз/сут или эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза/сут. При этом обязательным условием является исходное отсутствие или успешное уничтожение Helicobacter pylori. В целом тяжелые желудочно-кишечные кровотечения встречаются достаточно редко (1-2 случая на каждую 1000 леченых больных в год).

Возможны кровотечения другой локализации и аллергические реакции. Иногда возникают бронхоспазм, респираторный алкалоз, нарушается функция печени. Нарушение функции почек описано преимущественно у пожилых больных с гипоальбуминемией, при хронической почечной недостаточности, гломерулонефрите, гломерулосклерозе. Однако оно редко возникает при использовании доз не выше 325 мг/сут и, как правило, не имеет клинического значения. У детей и подростков в возрасте до 16 лет описан синдром Рейе.

Предостережения. Бронхиальная астма (у некоторых больных возможно обострение), неконтролируемая артериальная гипертензия, беременность; избегать при кормлении грудью, у детей в возрасте до 16 лет (риск возникновения синдрома Рейе); нежелательно совместное применение с другими нестероидными противовоспалительными средствами и глюкокортикоидами.

Производные тиенопиридина. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; активное кровотечение, повышенный риск кровотечения (включая геморрагический инсульт и активные язвенные поражения желудочно-кишечного тракта); тяжелая печеночная недостаточность; нейтропения, тромбоцитопения; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в анамнезе; беременность (тиклопидин); кормление грудью (клопидогрел).

Побочные эффекты. Возникают чаще при применении тиклопидина. В первые 3 мес после начала использования тиклопидина возможно развитие нейтропении, тромбоцитопении, агранулоцитоза и апластической анемии. При применении клопидогрела эти осложнения встречаются намного реже. Отмена препаратов обычно приводит к нормализации показателей. Очень редким, но крайне тяжелым осложнением является тромботическая тромбоцитопеническая

пурпура. Это осложнение обычно развивается в первые 3 мес после начала приема тиклопидина и в первые 2 недели после начала приема клопидогрела (описаны единичные случаи). Характеризуется тромбоцитопенией, гемолитической анемией и повышенным уровнем фрагментоцитов в периферической крови. Клинически проявляется неврологическими симптомами (головная боль, нарушение сознания, парез, афазия) и появлением геморрагического диатеза (пурпура, носовые и желудочно-кишечные кровотечения). Необходима немедленная отмена производных тиенопиридина; эффективен плазмаферез. Чтобы не пропустить возникновение указанных осложнений, следует выполнять развернутый анализ крови каждые 2 недели на протяжении первых 3 мес использования тиклопидина. Контролировать содержание форменных элементов в крови разумно также в начале применения клопидогрела. Необходимо с повышенным вниманием относиться к появлению лихорадки, ангины, язвочек во рту, пурпуры, синяков или кровотечений.

Среди других побочных эффектов: аллергические реакции, кожная сыпь и зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, повышение уровня печеночных ферментов. Не исключено образование язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, утяжеление течения язвенной болезни, геморрагические осложнения, головная боль, головокружение, парестезии.

Предостережения. Больные с повышенным риском кровотечения, печеночная или почечная недостаточность, беременность; прекратить прием до планового хирургического вмешательства, если антитромбоцитарный эффект нежелателен (за 5-7 суток при использовании клопидогрела, за 7-10 суток при применении тиклопидина).

Дипиридамол. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; обострение коронарной болезни сердца; распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий; субаортальный стеноз; декомпенсированная сердечная недостаточность; выраженная артериальная гипотензия; тяжелая артериальная гипертензия; тяжелая аритмия; повышенный риск кровотечения; хроническая обструктивная болезнь легких; хроническая почечная или печеночная недостаточность.

Побочные эффекты. Тошнота; головокружение; головная боль; миалгия, артериальная гипотензия; прилив крови к лицу; сердцебиение. Редко утяжеление симптомов коронарной болезни сердца, мигрени, а также тромбоцитопения.

Предостережения. Аортальный стеноз, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, миастения, кормление грудью. Не рекомендуется детям до 12 лет.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; кровотечение в предшествующий месяц; крупные хирургическое вмешательство или травма в предшествующие 6 недель; цереброваскулярное событие в предшествующие 30 суток (тирофибан, эптифибатид) или 2 года (абциксимаб); геморрагический инсульт в анамнезе; использование антикоагулянтов непрямого действия с МНО больше 1,2; содержание тромбоцитов в крови <100000 в мм3; патологические процессы в полости черепа (новообразование, артериовенозная мальформация, аневризма); тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелая почечная недостаточность (абциксимаб, эптифибатид); кормление грудью.

Побочные эффекты. Наиболее часто при введении блокаторов гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов встречаются кровотечения. Их риск можно уменьшить, если не использовать избыточных доз гепарина и выполнять инвазивные процедуры достаточно быстро. Во время введения необходимо контролировать уровень гемоглобина, гематокрит, а также активно искать признаки кровотечения. Для срочного устранения антитромбоцитарного действия обычно достаточно отмены тирофибана и эптифибатида; при использовании абциксимаба может потребоваться переливание свежих тромбоцитов.

Тромбоцитопения может появиться в первые часы после начала введения препаратов этой группы и обычно исчезает после их отмены. Для своевременного выявления этого осложнения надо определять содержание тромбоцитов в крови до начала лечения, через 2-6 и 12-24 ч, затем ежедневно.

Среди других побочных эффектов: артериальная гипотензия, тошнота, рвота, боль в животе, головная боль, головокружение, боль в спине.

Предостережения. Нарушенная функция печени и/или почек, повышенный риск кровотечения, анемия, пункция сосудов, не поддающихся прижатию, в предшествующие 24 ч, беременность. Прекратить введение препаратов следует при необходимости проведения тромболитической терапии, внутриаортальной баллонной контрапульсации или хирургического вмешательства на сердце, при возникновении серьезного кровотечения из сосудов, не поддающихся прижатию, а также выраженной тромбоцитопении.

Фибринолитики. Противопоказания. Аллергия или гиперчувствительность; геморрагический диатез; продолжающееся или недавно перенесенное кровотечение (кроме месячных); недавняя травма или хирургическое вмешательство; подозрение на расслаивающую аневризму аорты; геморрагический инсульт в анамнезе; ишемический инсульт в ближайшие несколько месяцев; острые язвы желудочно-кишечного тракта с угрозой кровотечения; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >120 мм рт.ст.); активное деструктивное заболевание легких; тяжелое заболевание печени; беременность. Стрептокиназу не рекомендуют использовать повторно, если после первого введения прошло более 5 суток.

Побочные эффекты. Основным осложнением при введении фибринолитиков являются кровотечения. Частота внутричерепных кровотечений заметно больше в пожилом возрасте, при повышенном систолическим и/или диастолическом АД, у больных с низкой массой тела, инсультом в анамнезе, у женщин, чернокожих, а также при использовании тканевого активатора плазминогена и его производных. Для режимов введения фибринолитиков, применяемых для лечения острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ, риск внутричерепного кровотечения наиболее низкий при использовании стрептокиназы без гепарина. Серьезное кровотечение требует прекращения инфузии фибринолитика; в ряде случаев может быть оправдано введение свежезамороженной плазмы крови, ФСК и антифибринолитических средств.

Возможны также аллергические реакции (обычно при введении стрептокиназы), тошнота, рвота, боль в спине. При лечении острого инфаркта миокарда могут возникнуть реперфузионные аритмии. При введении стрептокиназы не исключено возникновение артериальной гипотонии, что связывают с образованием брадикинина. Для ее устранения обычно достаточно поднять ноги больного, снизить скорость инфузии либо временно остановить введение препарата. В отдельных случаях может потребоваться внутривенное введение жидкости и/или инфузия прессорных аминов.

Предостережения. Риск кровотечений увеличивается при пункции сосудов, не поддающихся прижатию, инвазивных вмешательствах, наружном сдавлении грудной клетки во время сердечно-легочной реанимации, недавнем или продолжающемся использовании антикоагулянтов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

При одновременном использовании нескольких антитромботических препаратов увеличивается частота геморрагических осложнений. Однако это не является основанием отказаться от их применения в случаях, когда ожидаемая польза заметно превосходит риск.

Нефракционированный гепарин. Антикоагулянтный эффект уменьшается при внутривенной инфузии нитроглицерина (после прекращения лечения нитроглицерином иногда следует уменьшить дозу препарата). Риск геморрагических осложнений возрастает при сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами. При сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов ангиотензина II, калийсберегающими диуретиками увеличивается риск гиперкалиемии.

Препараты низкомолекулярных гепаринов. См. выше.

Фондапаринукс натрия. См. выше.

Антикоагулянты непрямого действия. За счет различных механизмов взаимодействуют с большим количеством лекарственных средств и пищевыми продуктами с повышенным содержащими витамина К (табл. 15.12).

Хроническое и чрезмерное употребление алкоголя способно как усилить, так и уменьшить действие антикоагулянтов непрямого действия.

Ацетилсалициловая кислота. Ослабление антитромбоцитарного эффекта при одновременном использовании ибупрофена или напроксена, увеличение ульцерогенного действия при сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами, глюкокортикоидами и алкоголем. Нестероидные противовоспалительные средства не обладают достаточным антитромбоцитарным действием, поэтому при их назначении не следует прекращать использование низких доз ацетилсалициловой кислоты. Ацетилсалициловая кислота уменьшает эффект спиронолактона и урикозурических средств и способствует ослаблению некоторых эффектов ингибиторов АПФ.

Производные тиенопиридина. При одновременном использовании других препаратов, метаболизирующихся с участием изоферментов цитохрома Р450 3А4 или 3А5, возможно снижение концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Всасывание тиклопидина уменьшается при одновременном применении антацидов, его содержание в крови увеличивается при сочетании с циметидином.

Таблица 15.12

Взаимодействия варфарина с лекарственными средствами и пищевыми продуктами

Усиление действия варфарина

Ослабление действия варфарина

Несомненно

Алкоголь (при сопутствующем заболевании печени), амиодарон, анаболические стероиды, циметидин, котромоксазол, эритромицин, флюконазол, изониазид (в дозе 600 мг/сут), метронидазол, миконазол, омепразол, фенилбутазон, пироксикам, пропафенон, пропранолол, сульфинпиразон (двухфазное действие, на более поздних этапах противоположный эффект)

Барбитураты, карбамазепин,хлордиазепоксид, холестерамин, гризеофульвин, рифампицин, сукральфат, витамин К, авокадо (в больших количествах), кофе, яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай, покрытые листьями зеленые овощи (люцерна, спаржа, брокколи, капуста, салат, шпинат, зеленая репа), некоторые пищевые добавки

Вероятно

Ацетаминофен, хлоралгидрат, ципрофлоксацин, интраконазол, хинидин, фенитоин (двухфазное действие, на более поздних этапах противоположный эффект), тамоксифен, тетрациклин, вакцина от гриппа

Диклоксациллин

Не исключено

Ацетилсалициловая кислота, дизопирамид, ифосфамид, кетопрофен, ловастатин, метозалон, мирицизин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, пропоксифен, сулиндак

Азатиоприн, циклоспорин

Дипиридамол. Усиливает действие вазодилататоров, антигипертензивных средств, антиаритмических препаратов. Следует избегать совместного назначения с антацидами. Производные метилксантина могут ослабить сосудорасширяющее действие.

Блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов. См. выше.

Фибринолитики. См. выше.

YAmedik.org