ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛОВ С TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

ПРОВЕДЕНИЕ СИГНАЛОВ С TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Цитоплазматические участки молекул TLR (так же как рецептора для ИЛ-1) содержат характерные последовательности остатков аминокислот, названные TIR-доменом (Toll/Interleukin-1 Receptor). При взаимодействии рецептора с лигандом (рис. 3-1) этот домен

Рис. 3-1. Пути передачи сигналов с Toll-подобных рецепторов (TLR). После стимуляции все TLR, за исключением TLR3, вовлекают в действие MyD88, IRAK и TRAF6, индуцирующие активацию пути посредством Ubc13/TAK1. TAK1-комплекс активирует IKK-комплекс, состоящий из IKKα, IKKβ и IKKγ, катализирующий фосфорилирование белка IkB. Фосфорилированный IkB деградирует по протеосомозависимому пути, позволяя NF-kB транслоцироваться в ядро. TAK1 также фосфорилирует киназы MAP, в частности JNK, и, таким образом, индуцирует активацию фактора транскрипции AP-1 (активирующий протеин-1). Состав AP-1 варьирует и зависит от типа активирующего сигнала. Основные его формы - гомодимеры c-Jun или гетеродимеры c-Jun и c-Fos. В клеточном ядре NF-kB активирует транскрипцию провоспалительных цитокинов. В свою очередь, AP-1 инициирует транскрипцию генов, ответственных за пролиферацию, дифференцировку и регуляцию апоптоза. TIRAP связывается с TLR4, TLR1/2 или TLR2/6, также активируя MyD88-зависимый путь передачи сигнала. В MyD88-независимом пути задействован TRIF, который связывается с TLR3 и TLR4 и взаимодействует с TBK1 и IKKi, которые опосредуют фосфорилирование IRF3. Фосфорилированный IRF3 димеризуется, транслоцируется в ядро и индуцирует экспрессию генов интерферонов типа I

связывает особый адапторный белок - MyD88 (Myeloid Differentiation factor 88), взаимодействующий с серин/треониновыми киназами IRAK1 и 4 (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases - киназы рецептора ИЛ-1). Цепочка последующих взаимодействий приводит к активации IKK киназы, состоящей из IKKα, IKKβ и IKKγ субъединиц. В результате фактор транскрипции NF-кВ (Nuclear Factor of к-chain B-lymphocytes) освобождается от ингибирующего его белка IkB и транслоцируется в клеточное ядро.

NF-кВ запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), хемокинов (ИЛ-8) и костимуляторных молекул В7.1 (CD80) и В7.2 (CD86), необходимых для презентации антигена T-лимфоцитам, и обеспечивает миграцию этих клеток из очага проникновения патогена в региональные лимфатические узлы, создавая необходимые условия для начала адаптивного иммунного ответа.

Одновременно NF-кВ инициирует транскрипцию гена своего белка-ингибитора IkB, что обеспечивает спонтанное затухание сигнала с TLR.

Сравнительная характеристика врождённых и адаптивных механизмов резистентности приведена в табл. 3-1.

Таблица 3-1. Сравнение биологических свойств рецепторов врождённого и адаптивного иммунитета

Свойства

  

Врождённые рецепторы для патогенов

  

Антигенспецифические рецепторы Ви Т-лимфоцитов

  

Уникальность

  

Неклональные (одинаковы у всех клеток определённого гистотипа; одинаковы и растворимые рецепторы)

  

Клональные (у каждого лимфоцита и его клона свой неповторимый рецептор - клонотипные рецепторы)

  

Геномная последовательность

  

Кодируются неперестроенными генами «зародышевого генома»

  

Кодируются генами, претерпевающими соматическую перестройку ДНК в лимфопоэзе

  

Диапазон распознавания

  

Распознают широкие типовые множества патогенов

  

Распознают огромное разнообразие (>1018) антигенных эпитопов

  

Специфичность

  

Распознают именно «чужое, микробное» (паттерны - образы патогенности), попавшее в организм

  

Распознают конкретные антигены

  

   
   
   
   
   

Распознаваемые детерминанты

  

Повторяющиеся структуры углеводов, липидов, двухцепочечной РНК, а также неметилированный CpG мотив бактериальной ДНК

  

Разнообразные, преимущественно пептиды

  

Скорость развития иммунного ответа

  

После связывания патогена безотлагательно развиваются процессы, направленные на его деструкцию (быстрый ответ)

  

После распознавания патогена в течение 7 сут и более происходит пролиферация клонов лимфоцитов и синтез антител. Деструктивная фаза иммунного ответа отсрочена

  

Наступающие биологические последствия

  

Гуморально опосредованные последствия

  

Развитие локальных сосудистых реакций, управляемых медиаторами дегранулирующих тучных клеток (гистамином, ФнОа) и ферментными каскадами кининовой системы и системы коагуляции; в результате происходит экссудация в ткани белков сыворотки крови, в том числе опсонинов

  

В-лимфоциты продуцируют специфические антитела, нейтрализующие патогены посредством опсонизации или образования иммунных комплексов

  

Клеточно-

опосредованные

последствия

  

Фагоцитоз патогена и его «переваривание»: хемотаксис в очаг воспаления нейтрофилов из крови, затем моноцитов и других лейкоцитов;

индукция биосинтеза в нейтрофилах антибактериальных пептидов (дефензинов и др.); биосинтез воспалительных цитокинов, обеспечивающих развитие адаптивного иммунного ответа

  

Цитотоксические Т-лимфоциты специфически уничтожают инфицированные или изменённые клетки

  

События при повторном контакте с патогеном

  

При повторном попадании патогена в организм ответ врождённых иммунных механизмов может быть таким же или ниже, чем предыдущий (в результате «износа» и израсходования эффекторных систем)

  

При повторном попадании того же патогена в организм иммунный ответ развивается быстрее и существенно сильнее (феномен иммунологической памяти). В ряде случаев возможен пожизненный иммунитет

  

   
   
   
   
   

Существуют субпопуляции лимфоцитов со свойствами, «промежуточными» между таковыми неклонотипных механизмов врождённого иммунитета и клонотипных лимфоцитов с большим разнообразием рецепторов для антигенов. Они не пролиферируют после связывания антигена (т.е. экспансии клонов не происходит), но в них сразу индуцируется продукция эффекторных молекул. Ответ не слишком специфичен и наступает быстрее, чем «истинно лимфоцитарный», иммунологической памяти не формируется. К таким лимфоцитам можно отнести:

• внутриэпителиальные лимфоциты типа γδT-клеток с перестроенными генами TCR ограниченного разнообразия (связывают лиганды типа белков теплового шока, нетипичные нуклеотиды, фосфолипиды, MHC-IB);

• B1-лимфоциты брюшной и плевральной полостей имеют перестроенные гены BCR ограниченного разнообразия, обладающие широкой перекрёстной реактивностью с бактериальными антигенами. К категории лимфоцитов с «промежуточными» свойствами относят также NK-лимфоциты, или естественные киллеры.

YAmedik.org